非甾体类消炎药(NSAID)引起的胃十二指肠损害
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Kelly et al. 1997
Peng Xiaozhong:
低剂量Aspirin与GI出血
%
20
安慰剂
Aspirin 300mg qd,
15
*
n=806
10
*
5
*
*
* *
0
溃疡出血 任何出血 所有GI症状
* P<0.01
Aspirin 600mg bid, n=815
Slattery et al. 1995
Cumulative healing rate(%)
100
95
100
0
** P=0.004 *** P=0.001
71
***
63
54
Weeks of treatment
79
NSAID stopped (n=47) NSAID continued (n=37)
Lancaster Smith et al. 1991; 32:252
胃粘膜糜烂 8%
十二指肠 16%
贲门 4%
幽门 16%
胃溃疡 76%
St. Marianna University School of Medicine
胃角 16%
胃体 48%
发病情况
内镜下溃疡
● 胃溃疡
15%
● 十二指肠溃疡 3~5%
有症状溃疡年发病率
2~4%
溃疡并发症年发病率 0.5~2%
NSAID与溃疡出血
NSAID相关性胃肠道粘膜损伤
电话方式调查NSAIDs OTC使用者
– 535例NSAIDs OTC使用者 – 1068例随机对照
结果: 与1068例随机对照者相比
– GI症状发生率
2.1倍
– GI用药率
2.7倍
– 85%有症状NSAIDs使用者未看过医生
Straus, et al. Gastroenterol 2000;118: A218
死亡（并发症相关） 7.62
Sung et al. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: G58-68 Larkal et al. J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158-62 Graham et al. Ann Intern Med 1993; 119: 257-62 Hawkey. Gastroenterol 2000; 119: 521-35
中山一院NSAIDs使用者内镜下胃肠粘膜损伤情况
例数 内镜下粘膜正常 胃十二指肠损伤
胃 糜烂 溃疡
十二指肠球部 糜烂 溃疡
复合性损伤 复合性溃疡 胃糜烂+球部糜烂 胃糜烂+球部溃疡 胃出血点+球部糜烂
83 37 （44.6%） 46 （55.4%） 27 （32.6%） 23 4 11 （13.2%） 5 6 8 （9.6%） 3 2 2 1
NSAID
微血管损害 ICAM-1
NO 前列腺素合成
中性粒细胞粘附 微血管缺血 自由基增加
粘液、表面磷脂
上皮修复
HCO3-分泌 胃粘膜血流量
粘膜损害
NSAID损害的局部作用
胃内pH<2.5
非离子化NSAID
离子化NSAID
细胞能量代谢及离子转运抑制
细胞膜通透性
H+反弥散
粘膜损害
NSAID溃疡的特点
NSAID溃疡的危险因素
用量— 剂量相关 疗程— 用药头1个月内
间歇用药也可以引起严重并发症 药物选择— 非选择性COX抑制剂
>倾向性COX-2抑制剂 >特异性COX-2抑制剂
NSAID溃疡的治疗
可停用NSAID H2RA、PPI常规治疗
继续使用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H2RA常量分2次服，疗程延长
罗非昔布
传统NSAIDs
1
2
上述均为上消化道出血病人
在出血前30天内服用塞来昔布、
罗非昔布或传统NSAID的风险性
3
4
Aliment Pharmaco Ther 2004,19(7):817－25
环氧合酶(COX)同功酶
正常胃肠道
花生四烯酸
COX-1 组织型
(-) (-)
NSAIDs
前列腺素
炎症部位 (+)
内镜下发现球部溃疡伴活动性出血、胃窦糜烂，给予内镜下钛夹止 血
男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无 任何消化道不适。内镜下发现DU
女，34岁，类风湿性关节炎，服用麦洛昔康2月， 自觉偶有饥饿痛。内镜下发现DU
男，58岁，类风湿性关节炎，服用尼美舒利、萘丁苯酮 及罗非昔布2周，无任何消化道不适。 内镜下发现复合性溃疡
溃疡出血危险性---不同剂型Aspirin
Aspirin 剂型 胃溃疡出血 十二指肠溃疡出血 (<325mg/d)
RR 95%CI RR 95%CI
普通 ASA 肠溶 ASA 缓冲 ASA
2.6 1.5-4.2 2.4 1.2-4.6 3.2 1.5-7.0 2.6 1.0-7.0 3.6 1.3-9.8 2.6 0.7-9.9
非甾体类抗炎药相关性 胃十二指肠损害的预防与治疗
NSAID在临床广泛应用
肌肉-骨骼疼痛 风湿性疾病 感冒、头痛 心、脑血管病（预防） 大肠癌（预防）
NSAID相关的胃肠道损害
上消化道 食管炎 粘膜下出血点 糜烂 溃疡(胃>十二指肠) 出血(胃>十二指肠) 穿孔
小肠 溃疡 狭窄 隔膜 肠病
大肠 溃疡 狭窄 憩室出血或穿孔 胶原性结肠炎? IBD复发
细胞因子 生长因子 内毒素
COX-2 诱导型
糖皮质激素 (-)
选择性 COX-2抑制剂
COX-2特异性抑制剂的机理
花生四烯酸
COX-1
(基础性)
COX-2
(诱导性)
COX-2特异 性抑制剂
前列腺素
胃肠道 肾
血小板
传统NSAID
前列腺素 发炎部位 •巨噬细胞 •滑膜细胞 •内皮细胞
NSAID损害的系统作用
79名 塞来昔布/布洛芬 短程
布洛芬/塞来昔布
溃疡发生率： 塞来昔布 布洛芬
2.6％ 17.9％(P＝0.0056）
Clin Gastroenterol Hepatol.2004 Apr;2(4): 290-5
研究二
塞来昔布：对老年人胃粘膜的影响
研究对象及分组：
加拿大政府组织的研究
年龄≥66岁，开始服用
症状性NSAID溃疡发生的高危因素 — 什么情况需要采取预防措施
有消化性溃疡病史 高龄患者（>65y） NSAID与阿斯匹林同用 NSAID与皮质类固醇或抗凝剂同用(?) 有严重伴随病
NSAID溃疡的预防
对有高危因素患者必须采取预防措施 尽可能选择副反应少NSAID、有效最小剂量 PPI、H2RA，胃黏膜保护剂？ 有溃疡病史者常规根除Hp
检测Hp，阳性者应根除Hp 治愈后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持 治疗
Treatment of NSAID-associated gastric ulcer: effect of stopping or continuing NSAID
All patients on ranitidine 150mg bid
低剂量阿斯匹灵的安全性
Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53
• 903例心血管服用低剂量阿斯匹灵的连续病人 (75~325mg/d)
• 平均随访45M • 41例(4.5%)因UGI出血住院, 1.2例次/100例/年
• 危险因素
住院患者 (%)
0.35 0.30 0.25
0.20 0.15 0.10 0.05
0
0
比率（95% CI）
传统NSAIDs 4.0（2.3-6.9）
双氯芬酸+米索前列醇 3.0（1.7-5.6 ）
罗非昔布
1.9（1.3-2.8）
西乐葆
1.0（0.7-1.6） 安慰剂组
1.0
60
120 180 240 295 天
65
247 413 530 587 645 885 861 788 654 2,788
圣玛丽安娜医院就诊的RA和/或OA患者 (1991 - 1999)
患者数
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
– 有PU或UGI出血史 (RR 3.1) – 阿斯匹灵剂量超过100mg/d (RR 1.8)
• 安全因素
– 同时服用抑酸药(RR 0.22) – 同时服用硝酸盐类药物(RR 0.73)
Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53
在服用处方NSAIDs药时物间的（天老）年人中，因上消化道出血入 院的风险估计值（调整后）
Mamdani M, et al. BMJ 2002; 325: 624-9
研究三 有胃肠病史者服用COX-2抑制剂 及传统NSAIDs的上消化道出血风险性
对照组 （无胃肠病史）
n＝2,906
塞来昔布
消化道病史组 n＝780
COX-2抑制剂
非选择性COX抑制剂— Aspirin及传统NSAID 倾向性COX-2抑制剂— 美洛昔康、尼美舒利、
萘丁美酮 特异性COX-2抑制剂— celecoxib、rofecoxib
研究一
• 人数 • 分组 • 疗程 • 结果
塞来昔布与传统NSAID对比 对健康志愿者胃粘膜的损伤
交叉RCT的内窥镜结果
非选择性NSAIDs：5,391例 双氯芬酸＋米索前列醇：5,087例 罗非昔布：14,583例 塞来昔布：18,908例 对照组:随机选择没有服用NSAIDs者100,000例
Mamdani M, et al. BMJ 2002; 325: 624-9
研究二 塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似
自主症状与内镜下粘膜损伤的关系
症状 消化不良 黑便 其他 无症状 总计
例数 24 3 5 51 83
粘膜正常 11 0 3 23 37
胃十二指肠损伤 13 (54%) 3 2 28 (55%) 46
NSAID引起的胃十二指肠损害
疾病 PU（GU>DU）
相对危险度（OR） 3~4
出血
3.09
穿孔
5.93
消炎痛(180) 优布洛芬(173)
舒林酸(43) 奈普生(247) 双氯酚酸(461) 非诺洛酚钙(41) >1 NSAID(170)
其他(109)
溃疡形成 临床明显损害
0
10
20
30
40
50
60
70
Geis, et al. J Rheumatol 18 (suppl 28):11-14, 1991
胃黏膜保护剂 在预防与治疗NSAID相关溃疡的作用
替普瑞酮（施维舒）
日本圣玛丽安娜大学医院的RA和OA病人
实际
年
91 92 93 94 95 96 97 98 99 患者
数
所有病人 909 1,428 1,994 2,225 2,315 3,161 2,943 2,439 2,319 10,290
GU>DU 多发性 较大 无痛性 不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状
女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。 内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡
男，69岁，类风湿性关节炎。服 用麦洛昔康近3月，自觉用布洛芬，其间2次出现黑便。
溃疡出血组
45%
无并发症溃疡组
NSAIDs
15%
无
* 中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年 龄匹配的无并发症溃疡患者比较（p<0.05）
陈旻湖，等. 新医学 1998
长期服用NSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率
病人数（n）
阿司匹林(57) 酮洛酚(59) 酮洛酸(25)
氟比洛芬(35) 炎痛喜康(226)
使用NSAIDs病例 38.5％（ 25/65）
所有病例 急诊内镜检查病例 溃疡病例
3820 例 143 例 65 例
St. Marianna University School of Medicine
2001.9-2002.2
需要急诊内镜检查的NSAIDs起因性溃疡 – 内镜诊断和溃疡部位–
十二指肠溃疡 16%
NSAIDs可能诱发严重、甚至致命的胃肠损伤， 其中包括穿孔、狭窄、出血
美国FDA估计每年有2%~4%长期服用NSAIDs 的病人出现严重胃肠损伤，其中约10%会因而 死亡
美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年 达16,500
美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16,500
ARAMIS 资 料 库 最 新 统 计 显 示 ： 因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡 的病人数目超过子宫颈肿瘤、 哮喘和恶性黑色素瘤致死的病 人。
45000
40000
35000
30000
死
25000
亡
人
20000
数
15000
10000
5000
子宫颈 肿瘤
哮喘
恶 性黑 NSAIDs胃 白血病
素瘤
肠道损伤
0 糖尿病 AIDS
Singh G and Ramey D. Jrheum, 1998, 25 (suppl), 8-16
急诊内镜检查 NSAIDs 溃疡的比例
Peng Xiaozhong:
低剂量Aspirin与GI出血
%
20
安慰剂
Aspirin 300mg qd,
15
*
n=806
10
*
5
*
*
* *
0
溃疡出血 任何出血 所有GI症状
* P<0.01
Aspirin 600mg bid, n=815
Slattery et al. 1995
Cumulative healing rate(%)
100
95
100
0
** P=0.004 *** P=0.001
71
***
63
54
Weeks of treatment
79
NSAID stopped (n=47) NSAID continued (n=37)
Lancaster Smith et al. 1991; 32:252
胃粘膜糜烂 8%
十二指肠 16%
贲门 4%
幽门 16%
胃溃疡 76%
St. Marianna University School of Medicine
胃角 16%
胃体 48%
发病情况
内镜下溃疡
● 胃溃疡
15%
● 十二指肠溃疡 3~5%
有症状溃疡年发病率
2~4%
溃疡并发症年发病率 0.5~2%
NSAID与溃疡出血
NSAID相关性胃肠道粘膜损伤
电话方式调查NSAIDs OTC使用者
– 535例NSAIDs OTC使用者 – 1068例随机对照
结果: 与1068例随机对照者相比
– GI症状发生率
2.1倍
– GI用药率
2.7倍
– 85%有症状NSAIDs使用者未看过医生
Straus, et al. Gastroenterol 2000;118: A218
死亡（并发症相关） 7.62
Sung et al. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: G58-68 Larkal et al. J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158-62 Graham et al. Ann Intern Med 1993; 119: 257-62 Hawkey. Gastroenterol 2000; 119: 521-35
中山一院NSAIDs使用者内镜下胃肠粘膜损伤情况
例数 内镜下粘膜正常 胃十二指肠损伤
胃 糜烂 溃疡
十二指肠球部 糜烂 溃疡
复合性损伤 复合性溃疡 胃糜烂+球部糜烂 胃糜烂+球部溃疡 胃出血点+球部糜烂
83 37 （44.6%） 46 （55.4%） 27 （32.6%） 23 4 11 （13.2%） 5 6 8 （9.6%） 3 2 2 1
NSAID
微血管损害 ICAM-1
NO 前列腺素合成
中性粒细胞粘附 微血管缺血 自由基增加
粘液、表面磷脂
上皮修复
HCO3-分泌 胃粘膜血流量
粘膜损害
NSAID损害的局部作用
胃内pH<2.5
非离子化NSAID
离子化NSAID
细胞能量代谢及离子转运抑制
细胞膜通透性
H+反弥散
粘膜损害
NSAID溃疡的特点
NSAID溃疡的危险因素
用量— 剂量相关 疗程— 用药头1个月内
间歇用药也可以引起严重并发症 药物选择— 非选择性COX抑制剂
>倾向性COX-2抑制剂 >特异性COX-2抑制剂
NSAID溃疡的治疗
可停用NSAID H2RA、PPI常规治疗
继续使用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H2RA常量分2次服，疗程延长
罗非昔布
传统NSAIDs
1
2
上述均为上消化道出血病人
在出血前30天内服用塞来昔布、
罗非昔布或传统NSAID的风险性
3
4
Aliment Pharmaco Ther 2004,19(7):817－25
环氧合酶(COX)同功酶
正常胃肠道
花生四烯酸
COX-1 组织型
(-) (-)
NSAIDs
前列腺素
炎症部位 (+)
内镜下发现球部溃疡伴活动性出血、胃窦糜烂，给予内镜下钛夹止 血
男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无 任何消化道不适。内镜下发现DU
女，34岁，类风湿性关节炎，服用麦洛昔康2月， 自觉偶有饥饿痛。内镜下发现DU
男，58岁，类风湿性关节炎，服用尼美舒利、萘丁苯酮 及罗非昔布2周，无任何消化道不适。 内镜下发现复合性溃疡
溃疡出血危险性---不同剂型Aspirin
Aspirin 剂型 胃溃疡出血 十二指肠溃疡出血 (<325mg/d)
RR 95%CI RR 95%CI
普通 ASA 肠溶 ASA 缓冲 ASA
2.6 1.5-4.2 2.4 1.2-4.6 3.2 1.5-7.0 2.6 1.0-7.0 3.6 1.3-9.8 2.6 0.7-9.9
非甾体类抗炎药相关性 胃十二指肠损害的预防与治疗
NSAID在临床广泛应用
肌肉-骨骼疼痛 风湿性疾病 感冒、头痛 心、脑血管病（预防） 大肠癌（预防）
NSAID相关的胃肠道损害
上消化道 食管炎 粘膜下出血点 糜烂 溃疡(胃>十二指肠) 出血(胃>十二指肠) 穿孔
小肠 溃疡 狭窄 隔膜 肠病
大肠 溃疡 狭窄 憩室出血或穿孔 胶原性结肠炎? IBD复发
细胞因子 生长因子 内毒素
COX-2 诱导型
糖皮质激素 (-)
选择性 COX-2抑制剂
COX-2特异性抑制剂的机理
花生四烯酸
COX-1
(基础性)
COX-2
(诱导性)
COX-2特异 性抑制剂
前列腺素
胃肠道 肾
血小板
传统NSAID
前列腺素 发炎部位 •巨噬细胞 •滑膜细胞 •内皮细胞
NSAID损害的系统作用
79名 塞来昔布/布洛芬 短程
布洛芬/塞来昔布
溃疡发生率： 塞来昔布 布洛芬
2.6％ 17.9％(P＝0.0056）
Clin Gastroenterol Hepatol.2004 Apr;2(4): 290-5
研究二
塞来昔布：对老年人胃粘膜的影响
研究对象及分组：
加拿大政府组织的研究
年龄≥66岁，开始服用
症状性NSAID溃疡发生的高危因素 — 什么情况需要采取预防措施
有消化性溃疡病史 高龄患者（>65y） NSAID与阿斯匹林同用 NSAID与皮质类固醇或抗凝剂同用(?) 有严重伴随病
NSAID溃疡的预防
对有高危因素患者必须采取预防措施 尽可能选择副反应少NSAID、有效最小剂量 PPI、H2RA，胃黏膜保护剂？ 有溃疡病史者常规根除Hp
检测Hp，阳性者应根除Hp 治愈后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持 治疗
Treatment of NSAID-associated gastric ulcer: effect of stopping or continuing NSAID
All patients on ranitidine 150mg bid
低剂量阿斯匹灵的安全性
Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53
• 903例心血管服用低剂量阿斯匹灵的连续病人 (75~325mg/d)
• 平均随访45M • 41例(4.5%)因UGI出血住院, 1.2例次/100例/年
• 危险因素
住院患者 (%)
0.35 0.30 0.25
0.20 0.15 0.10 0.05
0
0
比率（95% CI）
传统NSAIDs 4.0（2.3-6.9）
双氯芬酸+米索前列醇 3.0（1.7-5.6 ）
罗非昔布
1.9（1.3-2.8）
西乐葆
1.0（0.7-1.6） 安慰剂组
1.0
60
120 180 240 295 天
65
247 413 530 587 645 885 861 788 654 2,788
圣玛丽安娜医院就诊的RA和/或OA患者 (1991 - 1999)
患者数
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
– 有PU或UGI出血史 (RR 3.1) – 阿斯匹灵剂量超过100mg/d (RR 1.8)
• 安全因素
– 同时服用抑酸药(RR 0.22) – 同时服用硝酸盐类药物(RR 0.73)
Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53
在服用处方NSAIDs药时物间的（天老）年人中，因上消化道出血入 院的风险估计值（调整后）
Mamdani M, et al. BMJ 2002; 325: 624-9
研究三 有胃肠病史者服用COX-2抑制剂 及传统NSAIDs的上消化道出血风险性
对照组 （无胃肠病史）
n＝2,906
塞来昔布
消化道病史组 n＝780
COX-2抑制剂
非选择性COX抑制剂— Aspirin及传统NSAID 倾向性COX-2抑制剂— 美洛昔康、尼美舒利、
萘丁美酮 特异性COX-2抑制剂— celecoxib、rofecoxib
研究一
• 人数 • 分组 • 疗程 • 结果
塞来昔布与传统NSAID对比 对健康志愿者胃粘膜的损伤
交叉RCT的内窥镜结果
非选择性NSAIDs：5,391例 双氯芬酸＋米索前列醇：5,087例 罗非昔布：14,583例 塞来昔布：18,908例 对照组:随机选择没有服用NSAIDs者100,000例
Mamdani M, et al. BMJ 2002; 325: 624-9
研究二 塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似
自主症状与内镜下粘膜损伤的关系
症状 消化不良 黑便 其他 无症状 总计
例数 24 3 5 51 83
粘膜正常 11 0 3 23 37
胃十二指肠损伤 13 (54%) 3 2 28 (55%) 46
NSAID引起的胃十二指肠损害
疾病 PU（GU>DU）
相对危险度（OR） 3~4
出血
3.09
穿孔
5.93
消炎痛(180) 优布洛芬(173)
舒林酸(43) 奈普生(247) 双氯酚酸(461) 非诺洛酚钙(41) >1 NSAID(170)
其他(109)
溃疡形成 临床明显损害
0
10
20
30
40
50
60
70
Geis, et al. J Rheumatol 18 (suppl 28):11-14, 1991
胃黏膜保护剂 在预防与治疗NSAID相关溃疡的作用
替普瑞酮（施维舒）
日本圣玛丽安娜大学医院的RA和OA病人
实际
年
91 92 93 94 95 96 97 98 99 患者
数
所有病人 909 1,428 1,994 2,225 2,315 3,161 2,943 2,439 2,319 10,290
GU>DU 多发性 较大 无痛性 不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状
女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。 内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡
男，69岁，类风湿性关节炎。服 用麦洛昔康近3月，自觉用布洛芬，其间2次出现黑便。
溃疡出血组
45%
无并发症溃疡组
NSAIDs
15%
无
* 中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年 龄匹配的无并发症溃疡患者比较（p<0.05）
陈旻湖，等. 新医学 1998
长期服用NSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率
病人数（n）
阿司匹林(57) 酮洛酚(59) 酮洛酸(25)
氟比洛芬(35) 炎痛喜康(226)
使用NSAIDs病例 38.5％（ 25/65）
所有病例 急诊内镜检查病例 溃疡病例
3820 例 143 例 65 例
St. Marianna University School of Medicine
2001.9-2002.2
需要急诊内镜检查的NSAIDs起因性溃疡 – 内镜诊断和溃疡部位–
十二指肠溃疡 16%
NSAIDs可能诱发严重、甚至致命的胃肠损伤， 其中包括穿孔、狭窄、出血
美国FDA估计每年有2%~4%长期服用NSAIDs 的病人出现严重胃肠损伤，其中约10%会因而 死亡
美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年 达16,500
美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16,500
ARAMIS 资 料 库 最 新 统 计 显 示 ： 因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡 的病人数目超过子宫颈肿瘤、 哮喘和恶性黑色素瘤致死的病 人。
45000
40000
35000
30000
死
25000
亡
人
20000
数
15000
10000
5000
子宫颈 肿瘤
哮喘
恶 性黑 NSAIDs胃 白血病
素瘤
肠道损伤
0 糖尿病 AIDS
Singh G and Ramey D. Jrheum, 1998, 25 (suppl), 8-16
急诊内镜检查 NSAIDs 溃疡的比例