BRCA检测在乳腺癌防治中的临床价值PPT参考幻灯片

三阴性乳腺癌BRCA的突变率
三阴性乳腺癌BRCA的突变率总体来讲是9.1%，其中主要是BRCA1的突变，而50岁 前发病的BRCA1突变率均>10%（BRCA2的情况本文未提供）； 有家族史的BRCA1突变人群发病年龄，小于30岁占33.3%，小于40岁占34.4%。
2020/4/2
Adonin:1a0ls.1o0f9O3n/caonlnoognyc2/6m:d5u215305–9528, 2015
Heo EJ et al， J Menopausal Med 2013
BRCA1/2基因突变比例在不同卵巢癌类型中各异
• 据报道，胚系细胞BRCA突变在非粘液性女性卵巢癌患者中的比例为14.1%（141/1001） • 在各种病理类型中，BRCA突变在浆液性卵巢癌中比例更高16.6%2020/Βιβλιοθήκη /2预后评估预防指导
2020/4/2
复发风险 预后指标
筛查指导 预防性手术 预防性用药
17
预防指导
2020/4/2
18
BRCA突变与癌症发生的关系
2020/4/2
19
BRCA突变与多种恶性肿瘤的发病风险有关
BRCA突变情况对不同类型肿瘤发病的影响（n=1072）
肿瘤类型 女性乳腺癌
卵巢癌
胰腺癌 皮肤癌/黑色素瘤 前列腺癌
BRCA检测在乳腺癌防治中的临床价值
1
CONTENTS
1 BRCA流行病学数据
BRCA检测意义
2
3 BRCA数据及技术解读
总结及展望
4
2
01 PART ONE BRCA流行病学数据
3
BRCA1基因
Chr17 Miki et al, Science, 1994
BRCA1: 17q21
BRCA1
• 24个外显子（22个编码区） • 蛋白产物：1863个氨基酸构成 • 第11号外显子负责近60%编码区。
12
Kathryn Alsop et al .J Clin Oncol 2012
胰腺癌中的BRCA突变
• 胰腺癌被报道为第三常见的与BRCA基因相关的恶性肿瘤 • 7%的胰腺癌患者存在BRCA1/2胚系突变 • 根据已有文献报道，胰腺癌中的BRCA突变发生率
—散发性胰腺癌：5.5-21.6% —遗传性胰腺癌：4.9%-26%
1177例 MD Anderson 癌症中心
1997-2013 基因咨询人群 回顾性分析
BRCA1突 变587例
993例
BRCA2突 变406例 除外184例重复癌
乳腺癌 345例
卵巢癌 178例
其他64 例
乳腺癌 246例
卵巢癌 87例
其他73 例
10.9 30.3
• • • 58.8 • • • • •
BRCA1/2突变携带者乳腺癌及卵巢癌的累及发病率
537名携带BRCA1或BRCA2 的健康人群
BRCA1——至80岁，乳腺癌 的累及发病风险率为67%， 卵巢癌为45%
BRCA2——至80岁，乳腺癌 的累及发病风险率为66%， 卵巢癌为12%
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23 Lynn C.Hartmann，et al. N Engl J Med,2016
1.至少一个近亲患乳腺癌，发病年龄不超过50岁；或 2.至少两位近亲患乳腺癌，任意发病年龄；或 3.至少一位近亲患上皮卵巢癌；或 4. 至少两位近亲患胰腺癌，和/或前列腺癌（Gleason分数大于7，任意年 龄），或 5. 一位男性近亲患乳腺癌
其他民族 61%
华人
6% 17%
16%
患者来源新加坡，大部分是华裔
12.5% 87.5%
BRCA突变 非突变
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8
Edward S.Y.Wong et al .PLOS ONE 2015
中国人群（5931）例乳腺癌患者BRCA1/2突变携带率
BRCA1/2突变携带率(%)
35.00
30.00 25.00
P
<0.001 <0.001
<0.001
<0.001 <0.001
0.024 0.004 0.002
20
Jacqueline Mersche et al.Cancer 2014
乳腺癌中的BRCA突变
女性乳腺癌患者中BRCA突变的流行病学
BRCA1突变携带者 19581人
BRCA2突变携带者 11900人
SIR
36.902 27.688
139.115
74.926 21.745
4.73 3.312 4.89
95%置信区间
33.110-41.009 24.336-31.373
119.427-161.122
60.011-92.422 13.096-33.96 1.273-12.11 1.511-6.288 1.959-10.075
此项研究主要对象是54位被诊断为恶性，三阴性浸润性乳腺癌，且确诊年龄小于/等于40岁的女性 患者。这些患者均没有或有极少的乳腺癌或卵巢癌家族病史，均不符合指南要求的因家族病史需要进行
基因测序的范围。突变人群占20%
2020/4/2
60
50
40
30
20
BRCA突变者占比20%
10
0
入组人群
BRCA1/2突变者
变
10
无家族史且早发 （<40y）
5.2
2020/4/2
1.中国人群乳腺癌中BRCA突变携带率3.9%； 2.有家族史的突变率最高（16.9%）；尤其是有家族史的50岁以下发（>20%）； 3.没有家族史的早发乳腺癌（<40岁发病）的突变率5.2%；
9
Juan Zhang et al.Springer Science 2016
30.2 26.7
20.00 15.00 10.00
>20 16.9
12.2
9.1
>10
5.2
5.00
3.9
0.00 总体
3.9
有家族史 16.9
有家族史且发病年龄 小于50y
20
双侧乳腺癌
双侧乳腺癌且早发 双侧乳腺癌且有家族
（≤40y）
史
12.2
26.7
30.2
人群类型
三阴性乳腺癌 9.1
三阴性且发病年龄小 于50y的单BRCA1突
基因
BRCA1 BRCA2
BRCA1
BRCA2 BRCA2 BRCA1 BRCA1 BRCA2
注：1、仅列举存在统计学意义的癌种 2、SIR：标准化发病率比
2020/4/2
突变例数
345 246
178
87 19 4 9 7
预期发病例数
9.349 8.885
1.28
1.1614 0.874 0.846 2.717 1.432
可能携带BRCA1/2突变的易感人群
依据“NCCN临床实践指南：遗传/家族性高风险评估-乳腺癌卵巢癌”的标准：
七大高风险人群（癌症患者及其同侧血亲）
家族中有已知的 BRCA1/2有害突变
乳腺癌（任意年
龄），且有家族 史
早发性乳腺癌 （<=45岁）
乳腺癌（<=50岁，至 少2个原发病灶）
三阴性乳腺癌 (<=60岁）
municipal health and population health report.
2020/4/2
Lu Yao et al，Breast Cancer Res Treat 2016
22
遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）与BRCA突变
遗传性乳腺癌卵巢癌综合征（HBOC）：1971年首次被提出，由BRCA1或BRCA2胚系突变所致的一组 临床综合征，突变携带者罹患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的终生风险随年龄增加
2020/4/2
6
Jacqueline Mersche et al.Cancer 2014
超过60%的BRCA1/2胚系突变携带者 罹患乳腺癌和卵巢癌
120% 100%
80% 60% 40% 20%
0%
37%
40%
38%
5%
2%
4%
12%
6%
10%
46%
52%
48%
BRCA1
BRCA2
BRCA1/2
692例转移性前列腺癌的生殖细胞DNA多重序列分析
BRCA2突变最为常见
基因 BRCA1 BRCA2
基因突变携带率
占总基因 突变比例
0.9% （6/692）
7%
5.3% （67/692）
44%
2020/4/2
14
Colin C. Pritchard, et al.N Engl J Med 2016
三阴性乳腺癌，无论是否有家族史，BRCA检测均有意义
非粘液性卵巢癌病理类型
卵巢浆液性癌 卵巢透明细胞癌 卵巢子宫内膜样癌
其它
BRCA1/2基因突变比例
16.6% （118/709）
其中高级别浆液性卵巢癌 22.6%（98/433）
6.3% （4/63）
8.4% （10/119）
8.2% （9/110）
卵巢上皮性癌占卵巢恶性肿瘤85%-90%，其中浆液性囊腺癌占上皮性癌的75%
2020/4/2
7 JAMA. 2015; 313:1347-1361.
亚裔人群乳腺癌/卵巢癌BRCA突变率
具有乳腺癌/卵巢癌家族史/早发乳腺癌的患者BRCA的突变频率：12.5%
359例 1992-1996/
2002-2006/
2001-2016 具有乳腺癌和/卵巢 癌/早发乳腺癌史
印度人
马来人
分析BRCA基因功能 性结构域
估测发病率
21 JAMA.2015;313(13):1347-1361
中国健康人群携带BRCA1/2突变罹患乳腺癌的风险
至70岁，乳腺癌的患癌风险 BRCA1 37.9% BRCA2 36.5% 普通群体：3.6%1
备注：1、Beijing Municipal People’s Government (2013) Beijing
皮肤癌/黑色素瘤 •
结直肠癌
•
白血病
•
甲状腺癌
•
胰腺癌
•
子宫癌
•
脑和CNS恶性肿瘤 •
霍奇金淋巴瘤
前列腺癌 宫颈癌 胃癌 肺癌 口腔癌 食管癌 骨髓瘤
18 21.4
• • • 60.6 • • • •
结直肠癌
•
皮肤癌/黑色素瘤 •
甲状腺癌
•
胰腺癌
•
脑和CNS恶性肿瘤 •
非霍奇金淋巴瘤 •
口腔癌
•
•
胃癌 胰腺癌 前列腺癌 宫颈癌 肺癌 胃癌 白血病 子宫癌
MC Cancer 2009, 9:86 doi:10.1186/1471-2407-9-86
15
Received: 11 June 2008
02 PART TWO BRCA检测意义
16
BRCA1/2突变检测的临床意义
治疗指导
用药指导： 1.化疗：铂类、蒽环 2.PARP抑制剂 手术方式（乳腺癌）
寻找乳腺癌突变簇及 卵巢癌突变簇
2020/4/2
• BRCA1突变携带者至70岁是乳腺癌累积发病风险为59%
• 当存在特殊突变类型如非同义突变及与德系犹太人相关的始祖突变 是，BRCA1突变携带者至70岁的乳腺癌累积发病风险增加至69% （95%CI，56-83%），相对发病风险增加1.4倍
分析BRCA基因突变 类型及功能
• BRCA2突变被认为与胰腺癌发病关系更为密切 —BRCA2突变携带者罹患胰腺癌的风险较标准人群可增加2.13-21.7倍 —BRCA1突变携带者罹患胰腺癌的风险增加0-4.11倍
2020/4/2
Guopei Luo,Yu Lu et al.Taylor & Francis Group
13
前列腺癌中的BRCA突变
2020/4/2
Chr13 Wooster et al, Nature, 1995
BRCA2: 13q12-13
BRCA2
• 27个外显子（26个编码区） • 蛋白产物：3418个氨基酸构成 • 第10、11号外显子负责仅60%编码区
4
BRCA1/2是主要的遗传性乳腺癌和卵巢癌易感基因
✓抑癌基因 • 参与DNA同源重组和损伤修复， • 维持基因组稳定性 • 调控细胞周期
✓突变导致抑癌功能丧失或减弱 • 突变结果主要造成蛋白截短，介导同源 重组功能丧失，损伤修复能力下降，累 积基因组不稳定性，诱发肿瘤。
2020/4/2
Yes
Stable genome
No
Unstable genome
Cancer Sci 2004;95:866–871 5
BRCA突变的流行病学
1177例样本的回顾性研究：多种恶性肿瘤中均存在
BC OC BOC Unaffected
• 国际BRCA基因调查协作组（CIMBA）联合 国际55个研究中心，迄今最大规模流行病学 调查
• 1937-2011年发现的31481例BRCA1/2突变 携带女性 ➢ BRCA1突变携带者19581例 ➢ BRCA2突变携带者11900例 ➢ 乳腺癌、卵巢癌发病比例超过60%，这 一比例与大量研究揭示的累积风险相一 致
卵巢癌患者BRCA1/2突变携带率
卵巢癌患者携带BRCA突变比例占14.1-23.5%
文献 Walsh et al Alsop et al Heo et al
BRCA突变比例 23%
14.10% 23.50%
N 82/360 141/1001 70/298
2020/4/2
WAlsaolsphKTeettaal，l, PJNOAUSR,NNAoLvOeFmCbLeIrN1IC, A2L01O1NCOLOGY，121012