《胰岛素与降糖药》PPT课件
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嗜睡、眩晕、共济失调。 过敏反应：粒细胞减少，黄疸及肝损害 持久性低血糖：氯磺丙脲、格列本脲明显
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(五) 药物相互作用
血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆 蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖
与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用， 作用减弱
乙醇抑制糖异生，合用可造成低血糖
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第一节 胰岛素
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胰岛素的结构
分子量为56kD的酸性蛋白质 由两条多肽链以二硫键共价相连 A链有21个氨基酸残基 B链有30个氨基酸残基。
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体口内服过无程效,被消化酶破坏,必须注射给药
代谢快,t1/2仅5-6分钟,但可维持数小时 主要在肝、肾灭活
经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键,再由蛋白水解酶 水解成短肽或氨基酸,或被肾胰岛素酶直接水解
糖尿病可导致感染、心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、 双目失明、下肢坏疽等而成为致死致残的主要原因。 糖尿 病高渗综合症是糖尿病的严重急性并发症，初始阶段可表现 为多尿、多饮、倦怠乏力、反应迟钝等，随着机体失水量的 增加病情急剧发展，出现嗜睡、定向障碍、癫痫样抽搐，偏 瘫等类似脑卒中的症状，甚至精昏品文迷档。
噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮） 增加肌肉和脂肪细胞对胰岛素的敏感性 临床应用
产生胰岛素抵抗的糖尿病病人 Ⅱ型糖尿病 不良反应 贫血，体重增加，水肿,心血管疾病等 胃肠刺激 曲格列酮明显肝毒性
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药理作用
PPAR的激动剂过氧化物酶增殖激活受体(PPARs）
调节胰岛素反应性基因的转录 改善胰岛素抵抗,降低高胰岛素血症,高血糖,增加
自身免疫性疾病 – β细胞破坏，胰岛素分泌绝对 缺乏 Ⅱ型(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏
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症状
糖尿病典型的症状是“三多一少”，即多饮、多尿、多食及 消瘦。然而，由于病情轻重或发病方式的不同，并不是每个 病人都具有这些症状。
高钾血症:胰岛素、葡萄糖 能量合剂:含辅酶A、三磷酸腺苷(ATP) 及胰岛素，这三
种成分都能提供能量，促进糖代谢，有助于病变器官功 能的改善。临床可用于肾炎、肝炎、肝硬化及心衰等。
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五. 不良反应
低血糖反应： 血糖 < 3.5mmol/L，虚弱，出 汗，心悸，头痛，烦躁 及早发现，严重者立即注射50% 葡萄糖 注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸 中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏 迷
新型口服降糖药：阿卡波糖(拜糖平)，伏格列 波糖
机制
在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合 物的酶
阻止1,4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少 服药期间增加碳水化合物的比例, 限制单糖摄入量
不良反应
多气，腹痛，腹泻等
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四. 胰岛素增效剂
(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性)
伤、手术、出现酮症酸中毒等，需短时间内增加胰岛素剂 量达数千单位；可能与血中具有抗胰岛素的肾上腺皮质激 素增多有关。
（2）慢性耐受：体内产生抗胰岛素抗体或靶细胞膜上
胰岛素受体数量减少。每日用量可超过200单位。可用免疫 抑制剂，换用其它动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适 当调整剂量。
加服增敏药如：罗格列酮 精品文档
氯茴苯酸类 瑞格列奈，那格列奈
化学结构不属磺酰脲，但机制相似 “餐时血糖调节剂”，刺激和模拟生理性的餐
时胰岛素分泌。 用于2型糖尿病，餐前服用可降低餐后血糖 口服吸收迅速，允许多次餐前给药 不良反应：低血糖、头痛、腹泻
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二、双胍类：二甲双胍（metformin)
药理作用
降血糖，与胰岛细胞功能无关，机制未明 使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加 促进组织对葡萄糖的摄取 减慢葡萄糖在肠道的吸收 增加胰岛素与胰岛素受体结合 降低胰高血糖素 改善血脂代谢
3、没有典型症状，仅空腹血糖≥7.0 mmol/l或餐后血糖
≥11.1 mmol/l糖耐量实验2小时血糖≥11.1mmol/l者可以确
诊为糖尿病。
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糖尿病治疗方法及展望
Ⅰ型糖尿病 普通胰岛素替代疗法(猪、 牛胰岛素注射) 普通胰岛素结构改造(猪胰 岛素β链第30位的丙氨酸 用苏氨酸代替)
葡萄糖转运蛋白 纠正脂质代谢紊乱 对Ⅱ型糖尿病血管并发症的防治作用
抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通路 明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生
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第二节 口服降糖药
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一、磺酰脲类
第一代 甲苯磺丁脲 (tolbutamide,D860)
氯磺丙脲 (chlorpropamide)
现少用
第二代 格列本脲 (glibenclamide)
格列吡嗪 (glipizide) 格列齐特 (gliclazipe) 格列美脲 (glimepride) 格列喹酮 (gliquidone)
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临床应用
糖尿病肥胖病人
二甲双胍降低低密度和极低密度
不脂良蛋反白，应治疗动脉粥样硬化 胃肠道反应：恶心，呕吐，口苦等 乳酸性酸血症及酮尿：与糖的无氧酵解有关。
苯乙福明的发生率高，70年代后弃用。甲福明一般 不引起乳酸血症，应用较广。
低血糖反应 维生素B12和叶酸缺乏症
三.α-葡萄糖苷酶抑制剂
DNA重组技术利用大肠杆菌合成胰岛素 胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分
泌功能(异种胰岛细胞、β细胞系、非胰岛细胞等)
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Ⅱ型糖尿病
控制饮食 药物治疗
磺酰脲类 双胍类 α-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈） 胰岛素治疗
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延长胰岛素作用时间,制成中、长效制剂
用碱性蛋白质与之结合;加入微量锌使制剂稳定 中、长效制剂均为混悬剂,不可静脉注射
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胰岛素制剂特点
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对主物要质靶器代官谢是过肝脏程，具骨有骼肌广和泛脂的肪等影。响
糖代谢：降低血糖。增加葡萄糖转运，加速氧化和 酵解，促进糖原合成贮存，促进转变为脂肪和氨基 酸，抑制糖原分解和异生。
脂肪代谢：合成增加，分解减少。减少游离脂肪酸 和酮体。
蛋白质代谢：合成增加，分解减少。 钾离子转运：促进葡萄糖细胞内转运，伴随K+内流
增加，胞内K+浓度增加。 促细胞生长
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作用机制 受体机制
胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物 两个13kD的α-亚单位 两个90kD的β-亚单位
α-亚单位在胞外,含胰岛素结合部位 β-亚单位为跨膜蛋白,其胞内部分含酪氨酸蛋白激
酶。 1、激活酪氨酸蛋白激酶：受体上含有酪氨酸蛋白激
酶，催化受体蛋白本身及胞内其它蛋白的酪氨酸残 基磷酸化，因而启动了磷酸化的连锁反应，激活了 多种酶活性； 2、葡萄糖载体蛋白和其它蛋白质被磷酸化后磷，酸化从连胞锁反应 内移向胞膜，从而加速葡萄糖的转运。
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临床应用
重症糖尿病(IDDM,Ⅰ型） 非胰岛素依赖型糖尿病，饮食,口服降糖
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(一)体内过程
口服易吸收 血浆蛋白结合率很高 t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲最短，作用
最弱 主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出 可透过胎盘屏障，可导致新生儿低血糖且致
畸胎。孕妇忌用精品文档来自(二)药理作用及机制降血糖 主要：刺激内源性胰岛素释放（胰岛β 细胞，抑制ATP钾通道） 其他：降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖 素分泌，减慢肝对胰岛素的消除等）
对水排泄的影响 氯磺丙脲促进抗利尿激素(ADH)分泌,抗 利尿作用
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(三)临床应用
糖尿病 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖 尿病（饮食控制无效的） 对产生胰岛素耐受患者，同用可减 少胰岛素用量
尿崩症 促进ADH分泌，治疗尿崩症（氯磺丙 脲、格列本脲）
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(四)不良反应
胃肠道反应 中枢反应：大剂量氯磺丙脲引起精神错乱、
第二十八章 胰岛素与降血糖药
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是自由由遗基糖传 毒因 素尿素 、病、 精免 神（疫因d功素i能等a紊等be乱各t、种e微致s生病) 物因感 子染 作及 用其 于毒 机素 体、 导
致胰岛功能减退、胰岛素抵抗(Insulin Resistance， IR)等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系 列代谢紊乱综合征。 分类 Ⅰ型(insulin-dependent diabetesmellitus,IDDM)
糖尿病的诊断
糖尿病的诊断依据是血糖和临床症状。以下诊断标准为《中 国2型糖尿病防治指南》2007版所推荐。
糖化血红蛋白：小于6.0mmol/l（检查近三个月的血糖变化
总体情况）
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确诊为糖尿病：
1、具有典型症状，空腹血糖≥7.0 mmol/l或餐后血糖 ≥11.1 mmol/l。
2、没有典型症状，仅空腹血糖≥7.0 mmol/l或餐后血糖 ≥11.1 mmol/l应再重复一次，仍达以上值者，可以确诊为 糖尿病。
过敏反应：异种蛋白进入人体所致 局部反应：皮下硬结，脂肪萎缩，变换注射部位 胰岛素耐受性：急性、慢性 精品文档
胰岛素耐受性– 胰岛素抵抗
(insulin resistance, INR)
定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但 其生物效应明显降低
（1）急性耐受：由于应激状态所致，如并发感染、创
药无效 糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症
酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等） 糖尿病伴有合并症
重度感染 消耗性疾病 高热、妊娠、创伤
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其它
纠正胞内低钾：胰岛素与葡萄糖同用可促进钾从细胞外 液进入细胞内。与氯化钾组成GIK合剂，可纠正细胞内缺 钾，并可提供能量，减少缺血心肌中的游离脂肪酸。用 于防治心肌梗塞等所致心律失常。
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(五) 药物相互作用
血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆 蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖
与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用， 作用减弱
乙醇抑制糖异生，合用可造成低血糖
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第一节 胰岛素
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胰岛素的结构
分子量为56kD的酸性蛋白质 由两条多肽链以二硫键共价相连 A链有21个氨基酸残基 B链有30个氨基酸残基。
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体口内服过无程效,被消化酶破坏,必须注射给药
代谢快,t1/2仅5-6分钟,但可维持数小时 主要在肝、肾灭活
经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键,再由蛋白水解酶 水解成短肽或氨基酸,或被肾胰岛素酶直接水解
糖尿病可导致感染、心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、 双目失明、下肢坏疽等而成为致死致残的主要原因。 糖尿 病高渗综合症是糖尿病的严重急性并发症，初始阶段可表现 为多尿、多饮、倦怠乏力、反应迟钝等，随着机体失水量的 增加病情急剧发展，出现嗜睡、定向障碍、癫痫样抽搐，偏 瘫等类似脑卒中的症状，甚至精昏品文迷档。
噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮） 增加肌肉和脂肪细胞对胰岛素的敏感性 临床应用
产生胰岛素抵抗的糖尿病病人 Ⅱ型糖尿病 不良反应 贫血，体重增加，水肿,心血管疾病等 胃肠刺激 曲格列酮明显肝毒性
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药理作用
PPAR的激动剂过氧化物酶增殖激活受体(PPARs）
调节胰岛素反应性基因的转录 改善胰岛素抵抗,降低高胰岛素血症,高血糖,增加
自身免疫性疾病 – β细胞破坏，胰岛素分泌绝对 缺乏 Ⅱ型(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏
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症状
糖尿病典型的症状是“三多一少”，即多饮、多尿、多食及 消瘦。然而，由于病情轻重或发病方式的不同，并不是每个 病人都具有这些症状。
高钾血症:胰岛素、葡萄糖 能量合剂:含辅酶A、三磷酸腺苷(ATP) 及胰岛素，这三
种成分都能提供能量，促进糖代谢，有助于病变器官功 能的改善。临床可用于肾炎、肝炎、肝硬化及心衰等。
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五. 不良反应
低血糖反应： 血糖 < 3.5mmol/L，虚弱，出 汗，心悸，头痛，烦躁 及早发现，严重者立即注射50% 葡萄糖 注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸 中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏 迷
新型口服降糖药：阿卡波糖(拜糖平)，伏格列 波糖
机制
在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合 物的酶
阻止1,4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少 服药期间增加碳水化合物的比例, 限制单糖摄入量
不良反应
多气，腹痛，腹泻等
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四. 胰岛素增效剂
(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性)
伤、手术、出现酮症酸中毒等，需短时间内增加胰岛素剂 量达数千单位；可能与血中具有抗胰岛素的肾上腺皮质激 素增多有关。
（2）慢性耐受：体内产生抗胰岛素抗体或靶细胞膜上
胰岛素受体数量减少。每日用量可超过200单位。可用免疫 抑制剂，换用其它动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适 当调整剂量。
加服增敏药如：罗格列酮 精品文档
氯茴苯酸类 瑞格列奈，那格列奈
化学结构不属磺酰脲，但机制相似 “餐时血糖调节剂”，刺激和模拟生理性的餐
时胰岛素分泌。 用于2型糖尿病，餐前服用可降低餐后血糖 口服吸收迅速，允许多次餐前给药 不良反应：低血糖、头痛、腹泻
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二、双胍类：二甲双胍（metformin)
药理作用
降血糖，与胰岛细胞功能无关，机制未明 使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加 促进组织对葡萄糖的摄取 减慢葡萄糖在肠道的吸收 增加胰岛素与胰岛素受体结合 降低胰高血糖素 改善血脂代谢
3、没有典型症状，仅空腹血糖≥7.0 mmol/l或餐后血糖
≥11.1 mmol/l糖耐量实验2小时血糖≥11.1mmol/l者可以确
诊为糖尿病。
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糖尿病治疗方法及展望
Ⅰ型糖尿病 普通胰岛素替代疗法(猪、 牛胰岛素注射) 普通胰岛素结构改造(猪胰 岛素β链第30位的丙氨酸 用苏氨酸代替)
葡萄糖转运蛋白 纠正脂质代谢紊乱 对Ⅱ型糖尿病血管并发症的防治作用
抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通路 明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生
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第二节 口服降糖药
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一、磺酰脲类
第一代 甲苯磺丁脲 (tolbutamide,D860)
氯磺丙脲 (chlorpropamide)
现少用
第二代 格列本脲 (glibenclamide)
格列吡嗪 (glipizide) 格列齐特 (gliclazipe) 格列美脲 (glimepride) 格列喹酮 (gliquidone)
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临床应用
糖尿病肥胖病人
二甲双胍降低低密度和极低密度
不脂良蛋反白，应治疗动脉粥样硬化 胃肠道反应：恶心，呕吐，口苦等 乳酸性酸血症及酮尿：与糖的无氧酵解有关。
苯乙福明的发生率高，70年代后弃用。甲福明一般 不引起乳酸血症，应用较广。
低血糖反应 维生素B12和叶酸缺乏症
三.α-葡萄糖苷酶抑制剂
DNA重组技术利用大肠杆菌合成胰岛素 胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分
泌功能(异种胰岛细胞、β细胞系、非胰岛细胞等)
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Ⅱ型糖尿病
控制饮食 药物治疗
磺酰脲类 双胍类 α-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈） 胰岛素治疗
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延长胰岛素作用时间,制成中、长效制剂
用碱性蛋白质与之结合;加入微量锌使制剂稳定 中、长效制剂均为混悬剂,不可静脉注射
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胰岛素制剂特点
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对主物要质靶器代官谢是过肝脏程，具骨有骼肌广和泛脂的肪等影。响
糖代谢：降低血糖。增加葡萄糖转运，加速氧化和 酵解，促进糖原合成贮存，促进转变为脂肪和氨基 酸，抑制糖原分解和异生。
脂肪代谢：合成增加，分解减少。减少游离脂肪酸 和酮体。
蛋白质代谢：合成增加，分解减少。 钾离子转运：促进葡萄糖细胞内转运，伴随K+内流
增加，胞内K+浓度增加。 促细胞生长
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作用机制 受体机制
胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物 两个13kD的α-亚单位 两个90kD的β-亚单位
α-亚单位在胞外,含胰岛素结合部位 β-亚单位为跨膜蛋白,其胞内部分含酪氨酸蛋白激
酶。 1、激活酪氨酸蛋白激酶：受体上含有酪氨酸蛋白激
酶，催化受体蛋白本身及胞内其它蛋白的酪氨酸残 基磷酸化，因而启动了磷酸化的连锁反应，激活了 多种酶活性； 2、葡萄糖载体蛋白和其它蛋白质被磷酸化后磷，酸化从连胞锁反应 内移向胞膜，从而加速葡萄糖的转运。
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临床应用
重症糖尿病(IDDM,Ⅰ型） 非胰岛素依赖型糖尿病，饮食,口服降糖
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(一)体内过程
口服易吸收 血浆蛋白结合率很高 t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲最短，作用
最弱 主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出 可透过胎盘屏障，可导致新生儿低血糖且致
畸胎。孕妇忌用精品文档来自(二)药理作用及机制降血糖 主要：刺激内源性胰岛素释放（胰岛β 细胞，抑制ATP钾通道） 其他：降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖 素分泌，减慢肝对胰岛素的消除等）
对水排泄的影响 氯磺丙脲促进抗利尿激素(ADH)分泌,抗 利尿作用
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(三)临床应用
糖尿病 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖 尿病（饮食控制无效的） 对产生胰岛素耐受患者，同用可减 少胰岛素用量
尿崩症 促进ADH分泌，治疗尿崩症（氯磺丙 脲、格列本脲）
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(四)不良反应
胃肠道反应 中枢反应：大剂量氯磺丙脲引起精神错乱、
第二十八章 胰岛素与降血糖药
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是自由由遗基糖传 毒因 素尿素 、病、 精免 神（疫因d功素i能等a紊等be乱各t、种e微致s生病) 物因感 子染 作及 用其 于毒 机素 体、 导
致胰岛功能减退、胰岛素抵抗(Insulin Resistance， IR)等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系 列代谢紊乱综合征。 分类 Ⅰ型(insulin-dependent diabetesmellitus,IDDM)
糖尿病的诊断
糖尿病的诊断依据是血糖和临床症状。以下诊断标准为《中 国2型糖尿病防治指南》2007版所推荐。
糖化血红蛋白：小于6.0mmol/l（检查近三个月的血糖变化
总体情况）
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确诊为糖尿病：
1、具有典型症状，空腹血糖≥7.0 mmol/l或餐后血糖 ≥11.1 mmol/l。
2、没有典型症状，仅空腹血糖≥7.0 mmol/l或餐后血糖 ≥11.1 mmol/l应再重复一次，仍达以上值者，可以确诊为 糖尿病。
过敏反应：异种蛋白进入人体所致 局部反应：皮下硬结，脂肪萎缩，变换注射部位 胰岛素耐受性：急性、慢性 精品文档
胰岛素耐受性– 胰岛素抵抗
(insulin resistance, INR)
定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但 其生物效应明显降低
（1）急性耐受：由于应激状态所致，如并发感染、创
药无效 糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症
酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等） 糖尿病伴有合并症
重度感染 消耗性疾病 高热、妊娠、创伤
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其它
纠正胞内低钾：胰岛素与葡萄糖同用可促进钾从细胞外 液进入细胞内。与氯化钾组成GIK合剂，可纠正细胞内缺 钾，并可提供能量，减少缺血心肌中的游离脂肪酸。用 于防治心肌梗塞等所致心律失常。