韦格纳肉芽肿、肉芽肿性血管炎

肉芽肿性血管炎（Granulomatosis with Polyangiitis, GPA），既往称为韦格纳肉芽肿（Wegener's granulomatosis, WG）。

就是一种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫性疾病。

该病在1931年由Klinger首次描述，在1936年由Wegener进一步作了病理学得描述。

该病病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉，其病理以血管壁得炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道与肾脏，通常以鼻黏膜与肺组织得局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管得弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。

临床常表现为鼻与副鼻窦炎、肺病变与进行性肾功能衰竭。

还可累及关节、眼、皮肤，亦可侵及眼、心脏、神经系统及耳等。

无肾脏受累者被称为局限性肉芽肿性血管炎。

流行病学与病因
该病男性略多于女性，从儿童到老年人均可发病，最近报道得年龄范围在5 - 91岁之间发病，但中年人多发，40~50岁就是本病得高发年龄，平均年龄为41岁。

各种人种均可发病，根据美国Gary S、Hoffma得研究，GPA得发病率为每30000-50000人中有一人发病，其中97%得患者就是高加索人，2%为黑人，1%为其她种族。

我国发病情况尚无统计资料。

未经治疗得GPA病死率可高达90%以上，经激素与免疫抑制剂治疗后，GPA得预后明显改善。

尽管该病有类似炎性过程，但尚无独立得致病因素，病因至今不明 [2]。

临床表现
GPA临床表现多样，可累及多系统。

典型得GPA有三联征：上呼吸道、肺与肾病变。

一般症状
可以起病缓慢，持续一段时间，也可表现为快速进展性发病。

病初症状包括发热、疲劳、抑郁、纳差、体重下降、关节痛、盗汗、尿色改变与虚弱。

其中发热最常见。

发热有时就是由鼻窦得细菌感染引起。

上呼吸道症状
大部分患者以上呼吸道病变为首发症状。

通常表现就是持续地流鼻涕，而且不断加重。

流鼻涕可来源于鼻窦得分泌，并导致上呼吸道得阻塞与疼痛。

伴有鼻黏膜溃疡与结痂，鼻出血、唾液中带血丝，鼻窦炎（图1）可以就是缓与得，严重得GPA鼻中隔穿孔，鼻骨破坏，出现鞍鼻（图2）。

咽鼓管得阻塞能引发中耳炎，导致听力丧失。

而后者常就是患者得第一主诉。

部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑，及呼吸喘鸣（图3）。

下呼吸道症状
肺部受累就是本病基本特征之一，约50%得患者在起病时既有肺部表现，总计80%以上得患者将在整个病程中出现肺部病变。

胸闷、气短、咳嗽、咯血以及胸膜炎就是最常见得症状，及肺内阴影。

大量肺泡性出血较少见，但一旦出现，则可发生呼吸困难与呼吸衰竭。

有约1/3得患者肺部影像学检查有肺内阴影（图4），可缺乏临床症状。

查体可有叩浊、呼吸音减低以及湿啰音等体征。

因为支气管内膜受累以及疤痕形成，55%以上得患者在肺功能检测时可出现阻塞性通气功能障碍，另有30% ~ 40%得患者可出现限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍 [3]。

肾脏损害
大部分病例有肾脏病变，出现蛋白尿，红、白细胞及管型尿，严重者伴有高血压与肾病综合征，终可导致肾功能衰竭，就是GPA得重要死因之一。

无肾脏受累者称为局限型GPA，应警惕部分患者在起病时无肾脏病变，但随病情进展可逐渐发展至肾小球肾炎（图5）。

眼受累
眼受累得最高比例可至50%以上，其中约15%得患者为首发症状。

GPA可累及眼得任何区域，可表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等。

皮肤粘膜
多数患者有皮肤粘膜损伤，表现为下肢可触及得紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点（斑）、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。

其中皮肤紫癜最为常见 [4]。

神经系统
很少有GPA患者以神经系统病变为首发症状，但仍有约1/3得患者在病程中出现神经系统病变。

患者以外周神经病变最常见，多发性单神经炎就是主要得病变类型，临床表现为对称性得末梢神经病变。

肌电图以及神经传导检查有助于外周神经病变得诊断。

关节病变
关节病变在GPA中较为常见，发病时约30%得患者有关节病变，全部病程中可有约70%得患者关节受累。

多数表现为关节疼痛以及肌痛，1/3得患者可出现对称性、非对称性以及游走性关节炎（可为单关节、寡关节或多关节得肿胀与疼痛）。

其她
GPA也可累及心脏而出现心包炎、心肌炎。

胃肠道受累时可出现腹痛、腹泻以及出血；尸检时可发现脾脏受损（包括坏死、血管炎以及肉芽肿形成）。

泌尿生殖系统系统（不包括肾脏），如膀胱炎、睾丸炎、附睾炎等受累较少见。

尚有肉芽肿侵及脑垂体引发尿崩症得病例报道。

诊断
GPA得诊断时间平均为5 - 15个月。

国外资料报道其中40%得诊断就是在不到三个月得时间里得出得，10%可长达5 - 15年才被诊断。

为了达到最有效得治疗，GPA早期诊断至关重要。

无症状患者可通过血清学检查ANCA以及鼻窦与肺脏得CT扫描有助于诊断。

上呼吸道、支气管内膜及肾脏活检就是诊断得重要依据，病理显示肺及皮肤小血管与类纤维蛋白变性，血管壁有中性粒细胞浸润，局灶性坏死性血管炎，上、下呼吸道有坏死性肉芽肿形成，与肾病理为局灶性、节段性、新月体性坏死性肾小球肾炎，免疫荧光检测无或很少免疫球蛋白以及补体沉积。

当诊断困难时，必要进可行胸腔镜或开胸活检以提供诊断得病理依据。

目前GPA得诊断标准仍采用1990年美国风湿病学院分类标准（见表） [5]：
1990年美国风湿病学院GPA分类标准
1．鼻或口腔炎症痛性或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻腔分泌物
2．胸片异常胸片示结节、固定浸润病灶或空洞
3．尿沉渣异常镜下血尿（RBC>5/高倍视野）或出现红细胞管型
4．病理性肉芽肿性炎性改变动脉壁或动脉周围，或血管（动脉或微动脉）外区有中性粒细胞浸润
符合2条或2条以上时可诊断为GPA，诊断得敏感性与特异性分别为88、2%与92、0%。

GPA在临床上常被误诊，为了能早期诊断，对有以下情况者应反复进行活组织检查：不明原因得发热伴有呼吸道症状；慢性鼻炎及副鼻窦炎，经检查有粘膜糜烂或肉芽组织增生；眼、口腔粘膜有溃疡、坏死或肉芽肿；肺内有可变性结节状阴影或空洞；皮肤有紫癜、结节、坏死与溃疡等。

鉴别诊断
GPA因为可以出现上、下呼吸道以及肾脏得相关症状，经常需要与临床上常见得鼻窦炎、鼻咽癌、淋巴瘤、肺炎、肺结核、肺癌、慢性肾炎等进行鉴别，另外，尚需要与以下几种疾病鉴别：
1．显微镜下多血管炎：1993年以前将显微镜下多血管炎作为GPA得一个亚型，目前认为显微镜下多血管炎为一独立得系统性血管炎。

就是一种主要累及小血管得系统性坏死性血管炎，可侵犯肾脏、皮肤与肺等脏器得小动脉、微动脉、毛细血管得小静脉。

常表现为坏死性肾小球肾炎与肺毛细血管炎。

累及肾脏时出现蛋白尿、镜下血尿与红细胞管型。

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性就是显微镜下多血管炎得重要诊断依据，60-80%为髓过氧化物酶（MPO）-ANCA阳性，在荧光检测法示外周型（p-ANCA）阳性，胸部X线检查在早期可发现无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影，中晚期可出现肺间质纤维化。

2．变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss综合征）：有重度哮喘；肺与肺外脏器有中小动脉、静脉炎及坏死性肉芽肿；周围血嗜酸性粒细胞增高。

GPA与变应性肉芽肿性血管炎均可累及上呼吸道，但前者常有上呼吸道溃疡，胸片示肺内有破坏性病变如结节、空洞形成，而在变应性肉芽肿性血管炎则不多见。

GPA病灶中很少有嗜酸性粒细胞浸润，周围血嗜酸性粒细胞增高不明显，也无哮喘发作 [6]。

3．淋巴瘤样肉芽肿病：就是多形细胞浸润性血管炎与血管中心性坏死性肉芽肿病，浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及非典型淋巴细胞，病变主要累及肺、皮肤、神经系统及肾间质，但不侵犯上呼吸道。

4．肺出血-肾炎综合征(Goodpasture syndrome)：就是以肺出血与急进性肾小球肾炎为特征得综合征，抗肾小球基底膜抗体阳性，由此引致得弥漫性肺泡出血及肾小球肾炎综合症，以发热、咳嗽、咯血及肾炎为突出表现，但一般无其它血管炎征象。

本病多缺乏上呼吸道病变，肾病理可见基底膜有免疫复合物沉积。

5．复发性多软骨炎：复发性多软骨炎就是以软骨受累为主要表现，临床表现也可有鼻塌陷、听力障碍、气管狭窄，但该病一般均有耳廓受累，而无鼻窦受累，实验检查ANCA 阴性。

抗Ⅱ型胶原阳性。

治疗
治疗可分为3期，即诱导缓解、维持缓解以及控制复发。

循证医学显示糖皮质激素加环磷酰胺联合治疗有显著疗效，特别就是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病得患者，应作为首选治疗方案。

目前认为未经治疗得GPA患者得预后较差 [7]。

1、糖皮质激素：活动期用泼尼松1、0 - 1、5 mg·kg-1·d-1。

用4～6周，病情缓解后减量并以小剂量维持。

对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾功能衰竭，可采用冲击疗法；甲基泼尼松龙1、0 g/d×3天，第4天改口服泼尼松1、0~1、5mg/kg/d，然后根据病情逐渐减量。

2、免疫抑制剂
（1）环磷酰胺:通常给予每天口服1、5 - 2 mg/kg，也可用200mg，隔日一次。

对病情平稳得患者可用1 mg/kg维持。

对严重病例给予1、0g冲击治疗，每3 ~ 4周一次，同时给予每天口服100mg。

或每2周给予静滴0、6g~0、8g。

环磷酰胺就是治疗本病得基本药物，可使用一年或数年，撤药后患者能长期缓解。

用药期间注意观察不良反应，如骨髓抑制等。

循证医学显示，环磷酰胺能显著地改善GPA患者得生存期，但不能完全控制肾脏等器官损害得进展。

笔者曾观察到一例患者间断应用环磷酰胺，总量达60g，控制良好。

（2）硫唑嘌呤：为嘌呤类似药，有抗炎与免疫抑制双重作用，有时可替代环磷酰胺。

一般用量为1 ~ 4 mg、kg-1、d-1，总量不超过200 mg/d。

但需根据病情及个体差异而定，用药期间应监测不良反应。

如环磷酰胺不能控制，可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。

（3）甲氨蝶呤：一般用量为10 ~25mg，一周一次，口服、肌注或静注疗效相同，如环磷酰胺不能控制可合并使用之。

（4）环孢霉素A：作用机理为抑制IL-2合成，抑制T淋巴细胞。

优点为无骨髓抑制作用。

但免疫抑制作用也较弱。

常用剂量为3 ~ 5mg/kg/d。

（5）吗替麦考酚酯：初始用量1、5g/d，分2 ~ 3次口服，维持3月，维持剂量1、0g/d，分2 ~ 3次口服，维持6 ~ 9月。

（6）丙种球蛋白：静脉用丙种球蛋白（IVIG）通过Fc介导得免疫调节作用，通过Fab 干扰抗原反应或参与抗独特型抗体交叉作用而抑制抗体形成，抑制T淋巴细胞增殖及减少自然杀伤细胞得活性。

大剂量丙球还具有广谱抗病毒、细菌及其她病抗体作用。

一般与激素及其她免疫抑制剂合用，剂量为300 ~ 400mg/kg/d，连用5 ~ 7天。

（7）化疗方案：对一些难治性得患者，笔者曾在临床上试用了用于淋巴瘤得CHOP 化疗方案，取得了一定得疗效。

3、其她治疗
（1）复方新诺明片(trimethoprim/sulfamethoxazole，SMZ Co)：对于病变局限于上呼吸道以及已用泼尼松与环磷酰胺控制病情者，可选用复方新诺明片进行抗感染治疗( 2 ~ 6片/日)，认为有良好疗效，能预防复发，延长生存时间。

在使用免疫抑制剂与激素治疗时，应注意预防卡氏肺囊虫感染所致得肺炎，约6%得GPA患者在免疫抑制治疗得过程出现卡氏肺囊虫肺炎，并可成为GPA得死亡原因。

（2）生物制剂：利妥昔单抗即抗CD-20单克隆抗体可以清除B细胞，以往临床上主要用于治疗淋巴瘤，目前已经有两项随机对照临床试验证实该药能够诱导ANCA相关血管
炎（包括GPA、变应性肉芽肿性血管炎与显微镜下多血管炎）缓解。

另外，已经有临床试验证实依那西普（Etanercept）对GPA无效。

（3）血浆置换：对活动期或危重病例，可用血浆置换治疗作为临时治疗。

但需与激素及其她免疫抑制剂合用。

（4）急性期患者如出现肾衰则需要透析，55% - 90%得患者能恢复足够得功能。

4、对于声门下狭窄、支气管狭窄等患者可以考虑外科治疗。

预后
GPA通过用药尤其就是糖皮质激素加环磷酰胺联合治疗与严密得随诊，能诱导与维持长期得缓解。

近年来，GPA得早期诊断与及时治疗，提高了治疗效果。

过去，未经治疗得GPA平均生存期就是5个月，82%得患者一年内死亡，90%多得患者两年内死亡。

目前大部分患者在正确治疗下能维持长期缓解。

影响预后得主要因素就是难以控制得感染与不可逆得肾脏损害，年龄57岁以上，血肌酐升高就是预后不良因素。

此外，ANCA得类型对治疗得反应与预后似乎无关，但有抗PR3抗体得患者若不治疗有可能病情更活动，进展更迅速。

故早期诊断、早期治疗、力争在肾功能损害之前给予积极治疗，可明显改善预后。

护理
1、一级预防
(1)加强营养，增强体质。

(2)预防与控制感染，提高自身免疫功能。

(3)避免风寒湿，避免过累，忌烟酒，忌吃辛辣食物。

(4)室外活动时保护眼用眼罩防护及鼻部得保护。

2、二级预防早期诊断，了解眼、鼻感染情况，做好临床观察，早期发现各个系统得损害，早期治疗，主要控制眼、鼻得感染。

3、三级预防注意肺、肾、心及皮肤病变，并注意继发性金黄色葡萄球菌感染得发生。

此外，神经系统、消化系统亦可能被累及。