苯丙酮尿症(PKU)疗法梳理

苯丙酮尿症（PKU）疗法梳理
作为PKU治疗金标准的饮食控制已可避免最严重的后果发生，但关注PKU的人们却从未满足于如履薄冰的生活。

从各显神通的治疗思路，到意图一劳永逸的基因编辑，本篇将结合国内外的相关资料，系统完整地梳理截止到2023年1
月为止、世界范围内对PKU的新兴应对手段。

这些应对手段分为两大类共计五种，一类是前文未提到过的部分特医食品（LNAA），另一类则是药品/疗法（伴侣疗法、酶替代疗法、基因疗法、肝移植疗法）。

两类手段的主要区别在于在投入市场之前是否需要进行临床试验、是否需要药品监管部门进行批准。

就像在第一篇中我们提到的那样，不论是穿透肠壁从消化道进入血流，还是穿透血脑屏障从血流进入大脑，苯丙氨酸（Phe）都需要和其他的“大中性氨基酸（large neutral amino acid，LNAA）”们拼车。

在车上座位数固定的前提下，正是因为Phe人多势众、抢占了车上太多的位置，才导致有过多的Phe进入大脑，同时也减少了酪氨酸（Tyr）等其他大中性氨基酸在大脑中的含量。

LNAA作为一种特医食品，是由Phe以外的必需大中性氨基酸构成的粉末/药片。

它含有的氨基酸与PKU配方含有的氨基酸种类类似，但浓度更高。

LNAA必需在每次摄入含蛋白质的食物时同时服用。

随餐服用后，LNAA与摄入的食物一同消化、进入血流。

因此，血流中涌入了大量“安全”的氨基酸，他们与Phe竞争车上有限的位置，限制进入大脑的Phe的数量，进而降低了高血值带来的对大脑的损伤。

LNAA主要功能是降低大脑中的Phe含量，因此部分使用者可能并不会观察到血液中Phe含量的降低（即：血值下降）。

理论上来说，LNAA可以用于全部PKU人群，但是由于其在年轻PKU人群中未知的安全性和有效性，通常只推荐难以控制血值的成年PKU人群使用。

PKU人群体内缺乏苯丙氨酸羟化酶（PAH），这句话更准确的说法是「PKU人群体内缺乏功能正常的苯丙氨酸羟化酶（PAH）。

由于PAH基因上出现了变异，PAH无法正常运转，表现为无法转化Phe或者Phe转化效率低下。

PAH的正常运作离不开四氢生物蝶呤（BH4）的辅助。

部分PKU人群体内的PAH活性可以借由补充额外的BH4来提升。

对于这部分人群而言，向体内递送人造BH4可以帮助提高Phe 的转化率，进而减轻PKU带来的影响。

这类通过递送其他物质（比如BH4）来恢复PAH活性的疗法称作“伴侣疗法”。

最早上市的PKU口服处方药KUVAN（科望）就是一种人造的BH4，可以帮助增强部分PKU人群的PAH活性。

KUVAN
的使用没有年龄要求，研究表明从婴儿到成年的PKU人群都可从KUVAN获益。

然而，由于「PAH（在BH4的协助下）转化苯丙氨酸（Phe）为酪氨酸（Tyr）的具体作用机理」和「基因突变类型与PAH的对应关系」都还在研究当中，不同PKU 个体对KUVAN的响应是难以预测的。

通常而言，在开始使用KUVAN之前，会有一段时间的试用期，用以观测个体对KUVAN 的反馈（有效性和副作用）。

KUVAN并不是唯一一款伴侣疗法，尚在研究中的PTC923（CNSA-001）也是一款口服伴侣疗法。

与KUVAN®️不同，PTC923（CNSA-001）是一种BH4前体，其更具生物利用度，
有望用于更广泛的PKU人群[7]。

目前该疗法已进入III期临床阶段。

值得一提的是，KUVAN®️和PTC923（CNSA-001）这类疗法直接补充了BH4，因此它们同样适用于BH4缺乏症。

酶替代疗法：
如前文所述，并不是全部PKU人群体内的PAH活性都可以得到激发。

所幸，我们的最终目的也并非是提高体内合成的PAH的活性，而是降低体内Phe的含量。

因此，一类称作“酶替代疗法（Enzyme Substitution Therapy）”的治疗方法应运而生。

“酶替代疗法”，顾名思义，就是向体内递送特定的物质，让他们替代原本的酶（PAH）转化Phe的功能，进而降低体内Phe的含量。

最容易想到的具有Phe转化功能的物质是酶。

不同种类酶（如：PAH、PAL、PDH）会将Phe转化为不同的产物。

这些转化后的产物对人体是无害的/可被身体安全消化的。

我们知道，酶本身是一种蛋白质，如果采取传统的口服方式，在未经足够保护的前提下，在通过消化道的时候会被身体破坏（降解成为氨基酸）。

因此，对于使用酶的“酶替代疗法”而言，一大难题是如何将它们送到能够发挥作用的地方去（如消化道、血流）。

目前为止，研究者们已致力于皮下注射、口服、红细胞运载等多种不同的方式。

我们体内天然合成的酶是PAH，然而PAH的体外人工合成存在着很大的难度，是现阶段的技术水平难以达成的。

因此，当前的酶替代疗法使用更多的是其他种类的酶，如：苯丙氨酸解氨酶（PAL) 和苯丙氨酸脱氢酶（PDH)。

第一款上市的酶替代疗法，PALYNZIQ®️，选择的酶就是
PAL。

PALYNZIQ®️的有效成分是rAvPAL-PEG, 即聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）偶联的重组（recombinant ）鱼腥藻（Anabaena variabilis，Av ）苯丙氨酸解氨酶（PAL）。

考虑到消化道对蛋白质的破坏，PALYNZIQ®️选择了皮下注射的给药方式。

偶联在PAL上的PEG则用于进一步延缓PAL在体内的降解、并保护其不受身体免提系统的攻击。

同样是选择了PAL作为有效的酶，已经完成I期临床的在研药品CDX-6114则选取了一款PAL的变体。

这款PAL变体对肠道消化酶和胃部的酸性环境都有较好的耐受性，因此可以采用口服方式给药。

除了上述的酶，“酶替代疗法”还可以使用其他物质来转化Phe。

比如在研口服药品SYNB1934就选取了经过基因改造的益生菌大肠杆菌Nissle。

SYNB1934已于今年3月正式进入了III期临床阶段。

基因疗法：
从源头解决问题
在治疗思路上，我们还可以把目光转向酶的上游合成过程。

身体中的酶是由身体自身根据基因（Gene）所携带的信息合成出来的。

如果把人的身体比作一座工厂，将身体内各种蛋白质（包括PAH）比作工厂生产的产品，那么基因就好比这些产品的设计图纸。

工厂中的工人只有拿着正确的图纸才能生产出正常的PAH。

这些正常的PAH才具有转化Phe的能力。

正如我们在第一篇中提到的那样，PKU人群体内的PAH 图纸是存在问题的。

那么，我们是否可以解决这个图纸的问题呢？解决图纸问题需要用到的疗法就是“基因疗法
（Gene Therapy）”了。

“基因疗法”通常被看做是“单次治疗”的疗法，一部分原因是因为“基因疗法”有望在一次治疗后获得长达若干年的疗效，另一部分原因则是因为当前的部分“基因疗法”会在使用后在体内引起免疫反应、阻止“基因疗法”的再次使用。

“基因疗法”可以分为“体内基因疗法”和“体外基因疗法”两类，此部分我们仅讨论“体内基因疗法”。

“体内基因疗法”又可以进一步分为“基因替代疗法”和“基因编辑疗法”。

“基因替代疗法”是直接向体内输送正确的基因，让身体用这些正确的基因来合成功能正常的蛋白质。

“基因替代疗法”并不改变身体本身的基因。

“基因编辑疗法”则是将改变基因的工具送入体内，对身体本身的基因进行编辑和修改，使得其能够用来合成功能正常的蛋白质。

需要注意的是，目前的基因编辑疗法通常并不改变生殖细胞，也就是说，即使接受治疗者本身的症状得到治疗，其仍会将致病基因遗传给下一代。

目前还未有PKU的“基因疗法”获批上市，但已有若干款进入了注册临床研究阶段。

其中进入注册临床研究阶段的“基因替代疗法”有两款，分别是HMI-102和BMN 307。

两款疗法均致力于向体内递送PAH基因，当前均处于临床I/II期。

值得一提的是，这两款疗法在此前的临床试验中均有过“叫停（hold）”经历。

HMI-102的临床试验的“叫停”是由于在试验中观察到了升高的肝功能测试结果（已解决，未需住院），目前研发
方已与FDA达成一致并取消“叫停”[10]。

BMN 307的“叫停”则是因为该药品在动物试验阶段的数据。

在该动物试验中，有一只试验小鼠在使用BMN 307后产生了免疫缺陷（尚未能证实是否与使用BMN 307相
关）。

2022 年 2 月，FDA 要求研发方补充从其他临床前研究中获取的数据，以评估BMN 307对人类研究参与者的理论致癌风险。

预计该数据的补充需要几个季度的时间，目前尚未披露更多信息。

国内目前尚未有进入注册临床阶段的“基因替代疗法”，但生物医药的专家们正在全力针对PKU的基因治疗进行药物研发的工作，并已有一款正开展IIT研究的疗法。

“基因编辑疗法”的研发进度要落后于“基因替代疗法”，目前仅有一款进入注册临床研究阶段，是正处于临床I期阶段的HMI-103。

与常见的基因编辑疗法思路不同，HMI-103是不含有（切断基因所用的）核酸酶的基因编辑：HMI-103并不直接编辑体内的基因，而是利用身体的同源重组自然 DNA 修复过程，让身体自身去修复存在问题的致病基因。

国内尚未有已披露的在研“基因编辑疗法”。

肝移植疗法：
在上一部分，我们用了工厂和工人的比喻。

那么，这些合成PAH的工厂是建在哪里的呢？我们的身体在哪里合成PAH？答案是是在肝脏。

PAH是在肝脏里由肝细胞合成的。

如果仅仅修改图纸的效果不够好的话，那么我们是不是可以考虑重建整个工厂呢？在身体内引入全新的工厂（肝细胞），这种治疗方法就称做“肝移植疗法”。

“肝移植疗法”的潜在优势在于其有着一劳永逸的潜
力，并且仅少量正常的肝细胞就可以合成足量的PAH。

但是现阶段的“肝移植疗法”仍存在着尚未解决的问题。

一是身体对移植外来细胞的排异反应，二是新移植进来的肝细胞的可能未能比身体原有的问题细胞长得更好。

由于这些尚未解决的问题，目前的“肝移植疗法”仅推荐存在生命危险的PKU人群使用。

根据美国临床试验注册网站显示的结果，目前正在进行的“肝移植疗法” 注册临床研究仅有一项（NCT01465100），是I/II期临床研究，将于今年7月开始，预计招募10人。

尽管PKU的标准治疗（饮食控制）已能解决大部分问题，但终身严苛的饮食控制也为每一个PKU的孩子戴上了沉重的枷锁。

为了解开这枷锁，无数的PKU家庭和研究者们从未停止对PKU新应对途径的探索。

与高浓度Phe竞争的LNAA特食、试图激发PAH活性的伴侣疗法、引入其他酶/益生菌来替代PAH的酶替代疗法、从基因源头解决问题的基因疗法、整个换掉PAH加工厂的肝细胞移植……。