HLA在临床中的实际应用及未来方向

HLA-B44-DR7-CF31
Graves病
HLA-B8-DR3-CS01
HLA-B18-DR3-C（F1）30
先天性肾上腺增生综合症（CAH） HLA-B14-DR1-CS2（1，2）
HLA-B47-DR7-CF031
使用ATG、Flud、甲强龙和全身照射使HLA单倍型 骨髓移植排斥率由40%降到0-5%
Aversa研究小组指出大剂量CD34细胞与相对低毒 性的ATG，Flud,塞替派使用，使90%以上患者持续 植入，1月内移植相关死亡10%
使用ClinMacs在分离纯化CD34细胞可去除4-5个对数T细胞， 在移植物中CD3细胞仅为1-5×104/kg水平，提高了临床结 果
单倍体去T细胞移植实验模型和临床试验中发现异基因反 应性NK细胞输入和KIR不合植入物提高移植后疗效，增加 植入率，降低急性重度GVHD，减少复发率，在20例KIR不 合急性非淋巴白血病，无复发病例，无病存活 率达60%， 这些病例具备植入率高，急性重度GVHD降低的特点
果：
（1）产生交叉免疫耐受，不能产生有效的免疫应答，保护了病原微 生物
（2）产生相应的抗体，损伤了具有共同抗原的组织细胞。 ◦ -强直性脊椎炎或莱特氏综合征患者细胞表面B27抗原与肺炎杆菌蛋 白成分有一段共同的氨基酸序列。 ◦ -胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）相关的风疹病毒膜蛋白上存在与患 者MHc Ⅱ类抗原β 链上相同的氨基酸序列。
◦ -如IDDM的发生至少需要DR抗原β 链57位或DQ抗原β 链57位氨基酸 之一为非天冬氨酸。
假说4.连锁不平衡学说
HLA基因与真正疾病的易感基因连锁不平衡。
◦ -发作性睡眠病患者都是DR2、DQ1，在DNA分型上常是 DQA1*0102/DQB1*0602组合。-先天性肾上腺肥大症病人，体内缺乏 固醇-21羟化酶，常为HLA-B47。
毛伟 2013.08.27
Βιβλιοθήκη Baidu
通过输过血的白细胞减少症的患者发现HLA抗体。
通过小鼠的移植排斥反应进一步证明了MHC系统的 存在。
Dausset通过多次输血的患者得到了HLA的血清， 发现了Mac抗原/抗体。 HLA的发现与输血有着巨大的联系
诺贝尔医学生理学奖1980年 法国Dausset 发现人白细胞抗原
◦ -先天性肾上腺肥大症（CAH）：C4QO。 ◦ -慢性活动性肝炎：C4AQO、C4BQO，HAL-A1-B8-DR3-C2C-BfS-
C4AQO- C4B1。 ◦ -Graves病：C4B3。 ◦ -精神分裂；C4BQO。IDDM：HLA-A1-Cw7-D8-C4AQO-C4B1-BfS-
DR3,HLA- A30-Cw5-B18-C4A3-C4BQO-BfF1-DR3,HLA-A2-Cw3-B62C4A3-C4B29-BfS-DR4。
HLA的配型&移植手术的成功率
HLA-A + HLA-B + HLA-DRB1 6个抗原对偶基因配对的肾脏 移植，有最少的早期排斥现象。
排斥发生次數与HLA配对相合數目相关，HLA-DRB1配对不 合对于移植后3个月的肾脏有很大的影响，而HLA-B配对不 合则和移植物长期的狀况有关。(Zhou et al., 1993)
2. 血液储存时，白细胞颗粒或膜上释放可溶性生物 活性调节物进入红细胞上清液；
3. 可溶性HLA抗原分子进入循环血浆； 4. 同种异体输血引起器官功能失调，使易发生感染。
输血相关急性肺损害
发病率：1/1120-1/2000 危险因素：恶性血液疾病（P<0.0004) 心血管疾病(P<0.0006) 血小板存放过久(P=0.014)
胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）
BfF1，C4QO，C4B3
HLA-B8-DR3-CS01-GLO2
HLA-B18-DR3-C（F1）30
HLA-B15-DR4-CS33
HAL-B38-DR4-CS21
慢性活动性肝炎
C4AQO，C4BQO
HLA-A1-B8-DR3-CS01-GL02
麸质过敏性肠病（或乳糜泻，GSEP） HLA-B8-DR3-CS01
自身免疫疾病 传染病 癌症
疾病
与I类其他抗原相关的疾病 亚急性甲状腺炎 寻常型牛皮癣 血色素沉着病 重症肌无力
HLA
相对危险率（RR）
B35 Cw6 A3 B8
13,6 13.3 8.2 4.4
疾病
与I类HLA-B27抗原相关的疾病 强直性脊柱炎 Reiter氏病 沙门氏菌感染后的关节炎 耶尔森菌感染后的关节炎 前葡萄膜炎
明个体表达HLA-DR，-DP或者-DQ提高了受EB病毒感染的可
能性
乳腺癌。影响乳腺癌因素的HLA基因无关。然而，在美国 发现两个HLA类II基因，HLA-DQB * 03:03:02和HLA-DRB1 *11，在白种人乳腺癌发生中，有一定的保护作用。
宫颈癌。由感染人类乳头状瘤病毒（HPV）引起。已经表 明，患者中存在HLA-DQB1 * 06:02和DRB1 * 15:01无法清 除HPV感染。然而，存在HLA等位基因DRB1 * 13:01 和 13:02，可防止由HPV感染引起的癌症。
HLA
相对危险率（RR）
B27
103.5
B27
37.0
B27
29.7
B27
17.6
B27
14.6
疾病
与Ⅱ类抗原相关的疾病 淋巴瘤甲状腺炎 类风湿性关节炎 疱疹样皮肤病 慢性活动性肝炎 粥样泻 干燥综合征 阿狄森氏病 胰岛素依赖型糖尿病
HLA
相对危险率 （RR）
DR5 DR4 DR3 DR3 DR3 DR3 DR3 DR3 DR4 DR3/4 DR2 DR3，DQ8
） 死亡率：10%
TA-GVHD
与受血者免疫状态有关： TA-GVHD发生于免疫系 统严重缺陷或严重抑制的受血者；
与输注淋巴细胞数量有关：输入供者淋巴细胞越 多，病情越重，死亡率越高；
与供受者HLA单倍型基因有关：一级亲属间（父母 与子女）输血合并TA-GVHD的危险性比非亲属间输 血高11-21倍。
◦ -贝切特氏病（Behcet&#39;s disease）与HLAB51相关，如患者B22 则不表现眼部症状。
◦ -IDDM患者C4AQO，C4B3，BfF1，DR3-D3-B8（或B18）-A1，与DR4D4-B15（或B40）-A2常同时出现。
假说5.补体基因缺陷或扩展单倍型连锁不平衡
◦ -全身性红斑狼疮为C4AQO、C4BQO，引起补体C4等缺乏，尤以C4QO 与HLA-DR2同时出现时发病 率更高。
部分发病者抗白细胞抗体阳性 发病机制： 病人原有损害,血液中脂质致敏活动（lipid priming activity）增加； 与HLA抗体、粒细胞抗体有关； 激活中性粒细胞→黏附肺上皮细胞→释放损伤物质→通透增加→肺水肿 症状和体症： 输血后1-6小时发病 急性呼吸系统窘迫综合症：胸闷，气急、呼吸困难；肺气肿；低氧血症；（TNF-
强大的移植物抗白血病/肿瘤（GVT/GVL）效应在肿 瘤治疗中起到积极作用。
发病机制：目前尚不清楚，但GVL与GVHD均有供体T 淋巴细胞识别主要或次要组织相容性抗原引起。
通过改变细胞的HLA的表达（外源导入相关基因） 而诱导机体主动免疫。
HLA分子的表达下降或基因重派缺失，进行免疫逃 逸。
3.7 13.1 8.1
4.8
100.0 3.7 13.1 8.1
疟疾
HLA-B53有保护作用
乙型和丙型肝炎 HLA-DRB1*1301-02有抵抗力
EBV 传染性单核细胞增多症的病原进入细胞感染B细胞，
除了CD21还需要HLA-DR，已经证实，HLA-DR的可以被HLA-
DP替代，或者HLA-DQ共同作用EB病毒的受体。这些发现说
假说2.受体学说（receptor hypothesis）:
◦ HLA抗原作为某种病毒的受体。如小鼠MHc Ⅱ类抗原是乳酸脱氢酶 病毒（lactate dehydrogenase virus,LDV）的受体。
假说3.免疫应答基因
◦ Ir基因通过其产物Ia抗原影响巨噬细胞提呈抗原或与其它细胞间相 互作用，使机体对某些疾病易感。
HLA-A+B+DRB1配对完全不合的肾脏移植病患，十年移植物 存活率比完全配对相合者降低17%。
抗艾滋病病毒药物阿巴卡韦作用于在免疫系统中被称为人 类白细胞抗原（HLAS）的分子，特别是HLA-B*5701 抗原， 其能帮助机体区别自身蛋白和外来蛋白。然而阿巴卡韦能 导致HLA-B*5701抗原将某些自身蛋白显示为外来蛋白。因 为机体不能像以前一样识别这些自身蛋白，它便错误的把 他们当外来蛋白处理，导致机体试图破坏自身组织。HLAB*5701 被认为是阿巴卡韦导致严重反应的一个风险因素。
处理：使用辐照血，成分血，滤白。
血小板输注无效
HLA抗体是引起血小板输注无效最主要的原因， 而HLA－Ⅰ类抗体是最常见的免疫因素, 占所有免 疫因素的80 % 和所有病因的11.7 % , 患者反复 输注含有白细胞的血液制品, 体内可能产生同种 HLA－Ⅰ类抗体。该抗体可结合输人体内的供者血 小板, 引起供者血小板破坏和快速清除, 导致血 小板输注无效。如果降低白细胞的输入数量, 可 减少H L A 抗体同种免疫的发生。每次输人的血 液制品中白细胞数量如能控制在10-15X104之内, 则HLA抗体可从40－50％ 降至10-20％。
HLA与疾病 关联机制
分子模拟学说
免疫应答基因
连锁不平衡学说
补体基因缺陷或扩展单倍体型连锁不平衡 受体学说 HLA-Ⅰ/Ⅱ抗原失衡学说
非免疫竞争机制 共表位学说
假说1.分子模拟假说（molecular mimicry hypothesis） 某些病原的抗原与HLA抗原分子结构相似可能导致两种后
3.2 5.8 56.4 13.9 10.8 9.7 6.3 5.0 6.8 14.3 0.25 100.0
疾病
甲状腺毒症 肺-肾综合征 结核样型麻风 多发性硬化症 嗜睡病 甲状腺毒症 肺-肾综合征 结核样型麻风
HLA
DR3 DR2 DR2 DR2 DR2 DR3 DR2 DR2
相对危险率 （RR）
HLA的特性决定了在器官移植中的巨大作用。 肾脏移植 肝脏移植 心肺移植 角膜移植 通过HLA组织配型、HLA抗体检测和监测以及其他
影响因素，器官的存活率得到了明显的提高
骨髓移植
HLA与临床移植中应用最密切的是骨髓移植
骨髓移植必须进行HLA组织配型， 异基因骨髓移植 到1998年世界范围内已进行了82780例，且以每年 5000例以上的速度在增长，目前已超过100000例， 其中50%为外周血造血干细胞移植。
与疾病相关的基因及单倍体
疾病
C2缺乏症 发作性睡眠
补体基因（或基因缺陷）和相关单 倍体
C2QO，HLA-A25-B18-DR2-CS42 德国白种人HLA-B-DR2-CS31
欧洲人BfS、C4A3、C4B1，常与DR2连锁不平衡
全身性红斑狼疮（SLE）
C4AQO（尤与DR2同时出现），C4BQO
骨髓库的建立
世界骨髓库：40多个国家，70多个骨髓库，1000多 万的捐献者资料。每年有10万以上患者进行查询。
中华骨髓库：全国建立了31个省级分库、认定了29个 HLA组织配型实验室、7个高分辨实验室和1个质量控 制实验室；可用于为患者检索服务的HLA分型资料150 多万人份。
与HLA相关的输血性疾病或反应： 1. 非溶血性输血反应 2. 同种异体输血术后感染 3. 输血相关急性肺损害 4. 输血相关移植物抗宿主病 5. 血小板输注无效 6. 输血后紫癜 7. 慢性良性粒细胞减少症
不能排除HLA为致病因素的疾病或反应： 1. 新生儿同种异体血小板减少症
2. 新生儿同种异体粒细胞减少症
非溶血性输血反应： 1. 体内产生HLA抗体 2. 体内循环中有可溶性HLA抗原和其它生物活
性调节物
3. 发热、寒战、少尿、输注无效等
同种异体输血术后感染
1. 同种异体白细胞免疫活性作用，下调受者的免疫 状况，使易发生感染；
South Carolina大学报告预处理用ATG，210例移 植病人植入率是97%
体内和体外去T相结合，体外加抗体T10B9，选择 性去 处引起GVHD的T细胞，移植后使重度GVHD发 生由70%降至10-20%，临床经验支持选择去除T细 胞有利于单倍型移植的成功
Clin MACS对CD34阳性细胞筛选，在单倍型移植中 CD34细胞数达到10×106/kg以上，除快速重建造 血外，并有特异杀伤自身MHC-1类抗原的细胞毒前 体细胞，克服HVGR，增加植入