伊维菌素制备工艺研究

化学鸟住够3終2021,
Chemistry&Bioengineering
-------------------------------------------------------H发画用doi：10.3969/j.issn.1672—5425.2021.03.010
马志弟，胡晓敏，李晓露，等.伊维菌素制备工艺研究[J].化学与生物工程,2021,38(3):51-54.
MA Z J,HU X M,LI X L,et al.Preparation process of Ivermectin]J].Chemistry&Bioengineering,2021,38(3):51-54.
伊维菌素制备工艺研究
马志,胡晓敏时，李晓露1,高月麒1,任风芝“，张雪霞“
(1.华北制药集团新药研究开发有限责任公司微生物药物国家工程研究中心河北省工业微生物代谢
工程技术研究中心，河北石家庄050015；2.华北制药集团爱诺有限公司，河北石家庄052165)
摘要：以阿维菌素为原料、甲苯为溶剂，通过催化加氢反应得到伊维菌素粗粉，再通过重结聶纯化得到伊维菌素精粉，并优化了阿维菌素加氢反应条件及伊维菌素粗粉纯化工艺。

确定阿维菌素加氢反应条件为：料液比1：(3〜5)(g：mL)、催化剂用量1.0%〜1.5%；再通过控制晶种粒度和梯度降温过程，有效改善了晶体外观和产品质量，所得伊维菌素精粉纯度大于99%,质量符合USP标准。

该工艺简洁高效、质量可控，适用于伊维菌素的工业化生产。

关键词：阿维菌素；加氢反应；催化剂；结晶；伊维菌素
中图分类号:TQ453.299文献标识码：A文章编号：1672-5425(2021)03-0051-04
Preparation Process of Ivermectin
MA Zhijun1,HU Xiaomin2*,LI Xiaolu1,GAO Yueqi1,REN Fengzhi1*,ZHANG Xuexia1*
(1.NCPC New Drug Research&Development Co.,Ltd.,National Engineering Research Center
of Microbial Medicine, Hebei Industry Microbial Metabolic Engineering&Technology Research Center, Shijiazhuang050015?China;2.NCPC Aino Co.Ltd*9Shijiazhuang052165^China) Abstract:U sing Avermectin as a raw material and toluene as a solvent,we obtained crude Ivermectin pow­der by a catalytic hydrogenation reaction,and then obtained refined Ivermectin powder by recrystallization puri­fication.Moreover,we optimized the hydrogenation reaction conditions of Avermectin and purification process of crude Ivermectin powder・The hydrogenation reaction conditions of Avermectin can be determined as follows：the solid-liquid ratio of1!(3—5)(g!mL),and the catalyst dosage of1・0%—1.5%・By controlling the seed crystal size and the gradient cooling process?the crystal appearance and product quality are improved effective­ly,and the purity of the refined Ivermectin powder is more than99%，the quality meets the USP standard.The process is simple and efficient and the quality can be controlled,which is suitable for the industrial production of Ivermectin.
Keywords:Avermectin；hydrogenation reaction；catalyst；crystallization；Ivermectin
伊维菌素为阿维菌素的衍生物，属半合成的广谱抗寄生虫药，对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均有良好驱杀作用。

伊维菌素因其高效、用量少、副作用小等优点，广泛用于牛、羊、马、猪的胃肠道线虫、肺线虫和寄生节肢动物，犬的肠道线虫、耳媾、疥嚼、心丝虫和微丝吻，家禽胃肠线虫和体外寄生虫等的防治3］。

伊维菌素现被视为非常重要的动物健康药，在国内外市场上具有很强的竞争力。

基金项目:河北省科技研发平台建设专项(199676154H)
收稿日期：2020-11-26
作者简介：马志＜(1979-),女，河北唐山人，高级工程师，主要从事微生物药物研究，E-mail：hycat2000@；井并列第一作者：胡晓敏(1975—)，男，陕西汉中人，工程师，主要从事农兽药类新产品研究，&mail：huxm@；通讯作者：任风芝，正高职高级工程师，E-mail：rfzhhj@；张雪霞，正高职高级工程师，E-mail：zhangxuexiazxx@ o
马志蹌，等：伊维菌素制备工艺研究/2021年第3期
目前,制药行业主要采用阿维菌素在威尔森催化剂作用下加氢的工艺制备伊维菌素，存在副产物双氢阿维菌素和少量四氢阿维菌素。

伊维菌素提纯的主要目的是去除催化加氢的副产物，其结构与主产物HzB”结构极其相近（图1）。

component R molecular formula Mr
H2B la CH2CH3c48h74o14875
H2B lb ch3C47H72O14861
主产物：H2B1副产物：H4B1a isomers
图1伊维菌素主产物与副产物的结构式
Fig.1Structural formulas of main product and by-product of Ivermectin
伊维菌素的纯化技术主要是采用冷却降温结晶的方法,降温过程采用人工控制冷却水的方式，该方法结晶次数多、产品纯度低。

作者以阿维菌素为原料、甲苯为溶剂，通过催化加氢反应得到伊维菌素粗粉,再通过重结晶纯化得到伊维菌素精粉,并优化阿维菌素加氢反应条件及伊维菌素粗粉纯化工艺，拟开发一种简洁高效、质量稳定的伊维菌素制备工艺。

1实验
1.1试剂与仪器
阿维菌素原粉（纯度$98.5%）,华北制药集团爱诺有限公司；乙騰、甲醇，色谱纯,Merck公司；其它试剂均为分析纯;实验用水为纯化水，自制。

高效液相色谱仪（SPD-M20A型紫外检测器，LC-20AT泵，SIL-20A型自动进样器，CTO-10AS型柱温
箱），日本Shimadzu公司；Optimax1001型反应釜，梅特勒-托利多公司;DSB-10/20型低温冷却液循环泵，郑州长城科工贸有限公司；Loborata4000型旋转蒸发器，Heidolph公司；T-1000型电子天平，常熟双杰测试仪器厂;DZF-6O5O型真空干燥箱，上海精宏实验设备有限公司;Mastersizer2000型粒度分析仪，Malv­ern公司。

1.2伊维菌素粗粉的制备
称取阿维菌素原粉150g加入到反应釜中，再加入500mL甲苯，在氮气搅拌下加入1.5g催化剂三苯基麟氯化^[RhCKPhaDa],加热升温至70°C,打开氢气阀至反应釜压升至0.5MPa进行加氢反应，每隔1h取样，检测至反应终点后，停止反应;将反应液脱除催化剂后,降温至30°C过滤、干燥，即得伊维菌素粗粉。

1.3伊维菌素粗粉的纯化
晶种制备W称取伊维菌素精粉10g,加入50 mL乙醇溶解，加热至65°C,再流加到超声波作用下的纯化水中，保持超声状态,使其爆发成核，形成晶体。

结晶完毕,将结晶液过滤、干燥，得到伊维菌素结晶粉即晶种9.2g o
粗粉重结晶：称取伊维菌素粗粉100g,用450mL 乙醇在75°C下加热溶解并保温，向溶液中加入晶种2 g,养晶lh,再缓慢降温至15°C,使结晶完全。

结晶液过滤、洗涤、干燥，得到伊维菌素精粉90g。

1.4色谱条件
Unitary C18色谱柱（4.6mmX250mm,5pm）,流动相为乙睛-甲醇-水（60:23:17,体积比），检测波长245nm,流速1.5mL•min-1，进样量10#L。

2结果与讨论
2.1阿维菌素加氢反应条件优化
2.1.1料液比的选择
称取阿维菌素原粉4份各100g,分别加入反应釜中，再分别加入300mL,400mL、500mL和600mL 甲苯，进行催化加氢反应，考察料液比（1:3,1:4、1: 5、1:6,g:mL,下同）对伊维菌素收率和质量的影响，结果见表1。

由表1可知，在催化剂用量一定的条件下，随着料液比的增大，即溶剂甲苯用量的减少，
加氢反应速
马志瑁,等：伊维菌素制备工艺研究/2021年第3期
率加快，但四氢阿维菌素含量也逐渐增加。

综合考虑成本与生产周期，加氢反应中料液比选择1:（3〜5）为宜。

表1料液比的选择
Tab.1Selection of solid-liquid ratio
料液比伊维菌素中控指标/%收率
百g:mL H2B!含量阿维菌素残留量四氢阿维菌素含量
1:390.20.56 4.594.4 1:490.50.52 4.294.7 1:591.00.68 3.895.3 1:690.50.83 3.894.7 2.1.2催化剂用量的选择
称取阿维菌素原粉5份各100g,分别加入反应釜中,再加入300mL甲苯，在氮气搅拌下加入不同量（0.5g、l.0g、l.5g、2.0g、2.5g）的催化剂RhCl（Ph3P）3进行催化加氢反应，考察催化剂用量对伊维菌素收率和质量的影响，结果见表2。

表2催化剂用量的选择
Tab.2Selection of catalyst dosage
催化剂用量伊维菌素中控指标/%收率
百
g H?Bi含量阿维菌素残留量四氢阿维菌素含量
0.591.5 1.50 2.293.9
1.091.30.85 3.194.2
1.591.20.53 3.994.7
2.090.10.39 4.595.1
2.589.60.30 5.495.4
由表2可知，在一定时间内，随着催化剂用量的增加，阿维菌素转化率逐渐升高，但副产物四氢阿维菌素含量也逐渐增加，选择性降低。

综合考虑阿维菌素转化率、选择性、产品质量和成本,加氢反应中催化剂用量选择1.0-1. 5g即1.0%〜1.5%为宜。

2.2伊维菌素粗粉纯化工艺优化
2.2.1晶种粒度的选择
称取伊维菌素粗粉4份各50g,分别使用不同平均粒度D[4,3]的晶种进行伊维菌素粗品重结晶实验,结果见表3o
表3晶种粒度的选择
Tab.3Selection of seed crystal size
平均粒度D[4,3]H2B1含量相关物质含量/%收率p.m%同系物和A2'3H2B la8a-oxo-H2Bi a AVB la其它单杂其它杂质总和总杂
<409&90.87未检出0.240.310.71 2.592.1 40〜5099.20.91未检出0.160.350.78 2.091.6 50〜6099.10.90未检出0.180.350.74 1.890.7 >6099.00.97未检出0.190.320.891・88&6
由表3可知，晶种平均粒度较小时,结晶速度快,
杂质去除效果差。

综合考虑结晶收率和产品质量，选
择晶种的平均粒度D[4,3]为40〜60“m。

2.2.2结晶降温控制的优化
过饱和度是物质结晶的动力，过饱和度越大，生长
速率越快，结晶选择性越低。

在控温结晶过程中，要兼
顾晶体成长速率，如果降温速度过快，晶体成长不能及
时消耗其过饱和度，就会自发生成晶核，从而使控温结
晶失败。

采用自动降温控制系统，实现了伊维菌素结晶过程的梯度降温控制（图2）,伊维菌素的晶体形态见图30
由图3可知，通过梯度降温控制获得了晶型均一、稳定的晶体，有效改善了晶体外观和产品质量，利于包装和贮存。

2.3工艺验证
在最优制备工艺条件下进行3批次伊维菌素验证
Fig.2Gradient cooling control curve of Ivermectin
生产，结果见表4、表5。

由表4可知，3批次伊维菌素验证生产所得伊维菌素精粉纯度均大于99%,收率均达到90%以上。

由表5可知，通过工艺条件优化，伊维菌素精粉质量符合USP标准，大大提高了伊维菌素的市场竞争力。

马志语，等：伊维菌素制备工艺研究/2021EN3S
图3伊维菌轰的晶体滋态(X400)
Fig.3Crystal morphology of Ivermectin(X400)表4伊维菌素精粉纯度及收率
Tab.4Purity and yield of refined Ivermectin powder
批次-
阿维菌素原粉伊维菌素精粉收率
%
质量/kg含量(H2B i)/%质量/kg含量/%
1359&931.499.490.2 2359&732.099.191.8 3359&831.799.290.9
表5伊维菌素精粉质畳/%
Tab.5Quality of refined Ivermectin powder/%
项目H2Bi含量H2BQH2B1
(峰面积〉
相关物质含量
乙醇
含量
甲酰胺
含量
水分
含量HLBla同系物
和42,3H2Bia
8«-OXO^H2Bia AVB1b其它单杂
其它杂质
总和
总杂
USP标准95.0〜102.0>90.0<2.5<1<0.7<0.5<1.0<4<5.0<3.0<1.0批次199.49&30.78未检出0.430.290.74 1.9 4.3 2.20.11批次299.29&30.87未检岀0.350.270.76 2.0 4.2 2.30.12批次399.19&50.75未检出0.270.260.69 1.7 4.2 2.20.07
3结论
以阿维菌素为原料、甲苯为溶剂，通过催化加氢反应得到伊维菌素粗粉，再通过重结晶纯化得到伊维菌素精粉，并优化了阿维菌素加氢反应条件及伊维菌素粗粉纯化工艺。

确定阿维菌素加氢反应条件为:料液比1:(3〜5)(g:mL)、催化剂用量1.0%〜1.5%；再通过控制晶种粒度和梯度降温过程,有效改善了晶体外观和产品质量，所得伊维菌素精粉纯度大于99%,质量符合USP标准。

该工艺简洁高效、质量可控，适用于伊维菌素的工业化生产。

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