盐酸地尔硫卓合成研究进展

盐酸地尔硫卓合成研究进展
戴会彬;王国超;何高楠;罗小冬
【摘要】介绍了重要的心血管药物盐酸地尔硫卓的特性、用途，叙述了其化学拆分、不对称合成和生物酶水解拆分的制备方法。

中间体(2S,3S)-dl-trans-(4-甲氧
基苯基)-2,3-环氧丙酸甲酯（MPGM）通过化学拆分虽然有效，但会有很多的原料被浪费；而通过脂肪酶催化拆分得到的对映体过量值>99.9%，减少了反应步骤，但已有的拆分用固定化脂肪酶的化学性质很不稳定，拆分产物的利用率也还不确定。

因此应研究出一条收率高、成本低、反应条件温和、操作简单、绿色、符合工业化大规模生产的工艺路线。

【期刊名称】《化工生产与技术》
【年(卷),期】2016(023)002
【总页数】5页(P31-35)
【关键词】盐酸地尔硫卓;手性中间体;化学拆分;不对称合成
【作者】戴会彬;王国超;何高楠;罗小冬
【作者单位】浙江永太科技股份有限公司，浙江临海 317016;浙江永太科技股份
有限公司，浙江临海 317016;浙江永太科技股份有限公司，浙江临海 317016;浙江永太科技股份有限公司，浙江临海 317016
【正文语种】中文
【中图分类】TQ463+.7
心血管药物地尔硫卓（Diltiazem）是苯并硫氮卓类钙离子通道阻滞剂，钙拮抗剂
对扩张冠状血管有非常明显的作用，临床中多用于心律失常、心绞痛、高血压等心血管疾病的治疗。

盐酸地尔硫卓（1）的化学名为顺-（2S，3S）-（+）-5-［（2-二甲氨基）乙基］-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4（5氢）-酮，化学结构为［1-2］：
盐酸地尔硫卓存在2个手性中心，其中只有（2S，3S）-异构体具有药理活性。

盐酸地尔硫卓的合成目前主要有化学拆分、不对称合成及运用生物酶拆分技术合成等方法，本文对这些方法及其研究进展进行了介绍和评述。

目前地尔硫卓的合成仍然以拆分法应用的最多，很多文献都报道了它的化学合成路线及相对应的拆分方法，目前已经用于大生产的3条路线合成路线，都是以茴香
醛为原料，经多步反应得到最终的产物（Me为甲基）［3］。

路线A：
路线B：
路线A和B：
路线C：
路线A、B和C：
路线A和B都是以茴香醛和氯乙酸甲酯为起始反应物，经过达森缩合反应、硫代（路线B再经一步硝基还原）、碱性水解、手性拆分、成环反应得到目标化合物8，不同的地方是硫代反应的硫酚不同，路线A使用的是邻硝基苯硫酚，路线B使用
的是邻氨基苯硫酚［4］。

邻硝基苯硫酚不容易制备生产，更重要的是不稳定，并且还需多一步硝基的还原反应，从而降低了反应总收率。

路线B中所采用的邻氨基苯硫酚，价格低廉而且有
充足的货源供应，与中间体3 dl-trans-（4-甲氧基苯基）-2，3-环氧丙酸甲酯（MPGM）的反应收率高且操作简便，更适合于工业化生。

关于盐酸地尔硫卓的相应拆分试剂都得到过全面的研究［5］。

文献最早报道的是采用辛可尼定拆分地尔硫卓，化学拆分最终产物，资源损失浪费大，整条路线成本高。

后改用l-赖氨酸或者l-麻黄碱拆分中间体7，赖氨酸比麻黄碱拆分的光学纯度高且产率也高，加上l-赖氨酸价格便宜，所以使用l-赖氨酸拆分在工业上得到了广泛应用。

有些文献中采用酒石酸拆分dl-3-（4-甲氧基苯基）-3-（2-氨基苯硫基）-2-经基丙酸甲酯。

用（S）-α-苯乙胺拆分dl-（4-甲氧基苯基）-2，3-环氧丙酸
甲酯，但由于拆分试剂太贵，所以应用与工业生产上可能性不大。

采用化学拆分法合成目标化合物的产率理论最高为50%，这样就会有大量资源的
浪费，如果使用了不对称合成法就可以避免这个问题。

2.1 不对称二羟化反应
Bhushan等以反式4-甲氧基肉桂酸乙酯为起始原料，通过不对称二羟化反应制得手性邻二醇（2R，3S）-2，3-二羟基-3-（4-甲氧基苯基）丙酸乙酯，此步反应需要的锇氧化剂和手性配体（（DHQ-TP）-OsO4）只是催化量，而且手性配体适
用的范围很宽，操作方法简单、成熟［6］。

邻二醇（2R，3S）-2，3-二羟基-3-（4-甲氧基苯基）丙酸乙酯再与氯化亚砜生成五元环状的亚砜类似物，此亚砜类
似物是一对非对映异构体混合物，甲氧基上氧原子存在孤对电子，与苯环形成了共轭体系，邻氨基苯硫酚的硫原子亲核进攻其中一面时的构型占优势，然后再经过环合反应、N-烃化反应、O-酰化反应和成盐酸盐反应合成最终的盐酸地尔硫卓（Et
为乙基）：
Choudary等采用相同的路线，不同的是使用了新的催化剂LDH-PdOsOW，此催化剂是在N-甲基吗啉（NMM）-H2O2体系中制得，Fe3+-clay作为此步的酸催化剂，发生亲核取代反应及环合反应（收率92%，对映体过量值ee为99%）［7］。

2步可作为一锅反应，使得经环状亚硫酸酯中间体制备地尔硫卓的路线具
有了更大的应用价值。

反应式为：
Watson等先通过不对称二羟化反应得到双羟基化合物，然后与原酸酯合成地尔硫卓。

其中，原乙酸三甲酯与双羟基化合物进行酯交换反应，再和三甲基氯硅烷形成氯代中间体，以上2步反应可一锅法完成，稳定性还是比较高的，并且构型比较
稳定，最终产物的总产率提高至65%［8］。

反应式为：
2.2 不对称催化环氧化
Shionogi等合成（2R，3S）-3-（4-甲氧基苯基）-2，3-环氧化丙酸甲酯，采用
的是Sharpless不对称催化环氧化法。

此环氧化法用的催化剂为四异丙氧基钛（Ti （i-PrO）4）和酒石酸二乙酯氧（（+）-DET），供体为叔丁基过氧化氢（t-BuOH）［9］。

Sharpless不对称催化环氧化法现已成为经典的方法，反应中使
用的催化剂都已经商品化，且选择性特别广，在不对称环氧化反应中占有举足轻重的地位。

反应式为：
Jacobsen等采用Salen-Mn络合物，此种络合物是一种良好的手性环氧化催化剂，起始原料是cis-3-（4-甲氧基苯基）丙烯酸异丙酯，不对称催化后得到光学活性纯度很高的3-（4-甲氧基苯基）-2，3-环氧化丙酸异丙酯。

假如将异丙基（i-Pr）
换成甲基或乙基，最终得到的手性物质光学纯度下降明显［10］。

反应式为：
但此种方法在实际生产应用中存在很大的局限性。

Imashiro等以手性酮与Oxone（活性成分为过硫酸氢钾）形成手性二氧杂环丙烷，起始原料是反式对甲氧基肉桂酸甲酯，经过不对称环氧化反应得到手性中间体，
ee只有78%；此步收率较高，可以达到89%［11］。

反应式为：
产物可以通过重结晶纯化后将ee提高至99%以上，同时，配体的回收率也较高。

2.3 手性诱导的Darzens反应
Schwartz等利用不对称诱导的达森缩合反应合成了对映中间体（2R，3S）（1R，2S）-（4-甲氧基苯基）-2，3-环氧丙酸-2-苯基环己酯A［12］：
主产物A在四氢呋喃（THF）中的溶解度远小于副产物对映体，所以两对映体的
分离、提纯是非常快捷、方便的，由A再继续反应制得最后的地尔硫卓，此步已经实现了大规模产业化生产。

光学纯度高的酯类化合物通常都是通过脂肪酶催化的酯水解来合成的，合成方法路线简单易操作，很多研究小组对3的酶促水解拆分进行了大量生物酶的筛分以及相对应的合成工艺研发。

某制药公司对生物酶进行了广泛筛选，最后发现黏质沙雷氏菌脂肪酶对化合物3具有最好的拆分效果［13］：
除选择对3进行酶拆分实验，专家们也积极研究着其他中间体被酶水解拆分的可能性，比如Desai等也成功地使用了脂肪酶催化水解化合物7，得到手性物质（2R，3S）-7及（2S，3R）-7，2种物质可以通过不同的合成方法分别转化合成（2S，3S）-1［14］。

综上所述，化学拆分合成（2S，3S）-3方法是有效的，但因为是在整个合成路线中偏后部分才选择开始拆分，所以有很多的原料被浪费。

除了化学拆分，也可通过脂肪酶催化拆分，脂肪酶是一类常用的生物催化剂，最终可以得到ee＞99.9%的中间体（2R，3S）-3，而且可以将地尔硫卓的合成路线由原来工业化常用的9步反应缩减为5步。

但生物酶拆分也存在很多问题，比如说目前已有的拆分用固定化脂肪酶的化学性质还是很不稳定，而且拆分产物的利用率也还不确定，这些都是现实当中亟待解决的问题。

近年来盐酸地尔硫卓的合成工艺受到了很大的关注，研究出一条收率高、成本低、反应条件温和、操作简单、绿色、符合工业化大规模生产的工艺路线，来满足社会对该类药物的需要，得到了有机化学界的普遍关注。

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