杂环类药物的分析专家讲座

2.碱 性 阿托品和东莨菪碱五元脂环上有叔 氮原子, 含有较强碱性。
3.旋光性 阿托品和东莨菪碱均含有不对称碳原 子而呈左旋体, 比旋度－24～－27。。 阿托品为莨菪碱消旋体。
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二、鉴 别 试 验
（一）托烷生物碱普通判别试验（Vitaili反应） 该反应为阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱
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CH3 O N
NHCH3 N
Cl
N
Cl
N
O
地西泮
H3C
N N
N
氯氮卓
Cl
N
阿普唑仑
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二、鉴 别 试 验
（一）化学判别 1、沉淀反应 2、水解后重氮化-偶合反应 氯氮卓和奥沙西泮加盐酸溶（液1 2）加热煮沸水解 后，水解产物可有此反应。而地西泮水解后则无此
（三）形成沉淀反应
本类药品含有吡啶环结构, 可与重金属盐类 （如氯化汞、硫酸铜、碘化铋钾）及苦味酸等 试剂形成沉淀。
（四）分解产物反应
尼可刹米与氢氧化钠试液加热, 即有二乙胺 臭味逸出, 能使湿润红色石蕊试纸变蓝色。
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（五）紫外吸收光谱特征
1.对比最大吸收或最小吸收波长 按药品质量标准将供试品用要求溶剂配成一定浓度
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（二）酰肼基团反应
1.还原反应(银镜反应)
异烟肼加水溶解后, 加氨制硝酸银试液, 即 有黑色浑浊出现, 并生成氮和金属银, 可在管 壁上产生银镜。
CONHNH2
+ AgNO3 + H2O
N
4Ag + N2
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2.缩合反应 异烟肼含有未被取代酰肼基, 与芳 醛缩合形成腙, 析出黄色结晶, 可测定其熔点 （m.p228～231℃）。最惯用芳醛为香草醛, 其次是对二甲氨基苯甲醛、水杨醛等。
一、基本结构与化学性质
（一）经典药品结构
CH3O
HO C
N
H
N
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（喹啉环）
CHCH2 H
（喹核碱）
H2SO4·2H2O
2
硫酸奎宁（quinine sulfate) 第10页
H2C CHH
CH3O
HO C
N H
H
N
H2SO4·2H2O
2
硫酸奎尼丁（quinidine sulfate)
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第六节 含 量 测 定
本章五类药品惯用含量测定方法主要有六种
一、非水溶液滴定法
非水溶液滴定法, 是国内外药典采取较多含
测方法, 尤其是对弱碱类药品及其盐含测。弱碱
及其盐在水溶液中用标准酸液直接进行滴定没
有显著滴定突跃, 滴定终点难于掌握。若采取非
水酸性溶剂作为滴定介质, 则可显著提升弱碱性
杂环类药品分析
杂环化合物是指组成环原子，除碳原子外， 还有杂原子有机化合物。杂环是指由碳原子及非 碳原子组成环状结构，环中非碳原子称为杂原子。
常见杂原子有氮、氧和硫等。杂环化合物种类繁 多，数量庞大，在自然界分面很广。如一些生物 碱、维生素、抗生素等。杂环类药品分子中因为 杂原子种类与数目，环元数与环数不一样，已将 杂环类药品分成许多不一样大类，诸如吡啶类、 喹啉类、托烷类、吩噻嗪类、苯并二氮杂卓类、 呋喃类、吡唑酮类、嘧啶类等。
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第一节 吡啶类药品分析
一、基本结构与主要化学性质
（一）经典药品结构
CONHNH2
CON
C2H5 C2H5
N
异烟肼
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N 尼可刹米

NH CH3
硝苯地平
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（二）主要化学性质
1.弱碱性 母核吡啶环上氮原子显弱碱性 2.还原性 酰肼基含有较强还原性 3.吡啶环特征 可发生开环反应
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（一）
一、基本结构与化学性质
N CH3
经典药品结构
O
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H
OH
O O
CH3 N
O
O H
HO
.H2SO4.H2O
硫酸阿托品
2
.HBr.3H2O
氢溴酸东莨菪碱 第18页
（二）主要化学性质
1.水解性 本类药品含有酯结构, 易水解。 如阿托品水解后生成莨菪醇与莨菪酸。
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第四节 吩噻嗪类药品分析
一、基本结构与化学性质
（一）结构特点与经典药品
吩噻嗪药品为苯并噻嗪衍生物，
其分子结构中均含有共同硫氮杂蒽母
核，基本6结构S5为: 4
7
3
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8 9
10
2
N
1 R2
R1
第23页
本类药品结构上差异，主要表现在母核2位上R2取代基 和N10位上R1取代基不一样。R2基团通常为—H、—Cl、— CF3.—COCH3.—SCH2CH3等，R1基团则为含有2～3个碳链二 甲或二乙胺基，或为含氮杂环如哌嗪和哌啶衍生物等。
（一）硝苯地平测定 详见P193
（二）吩噻嗪类药品测定
滴定开始时, 药品先失去一个电子形成一个红色自由 离子, 到终点时吩噻嗪类药品均失去两个电子, 红色消失 而指示终点。也可采取电位法或永停滴定法指示终点。
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三、相关物质检验
（一）异烟肼中游离肼检验
异烟肼是一个不稳定药品，其中
游离肼是由制备时原料引入，或贮存
过程中降解而产生。而肼又是一个诱
变剂和致癌物质，所以国内外药典多
数要求了异烟肼原料药及其制剂中游
离肼限量检验。惯用方法有薄层色谱
法，比浊法和差示分光光度法。 杂环类药物的分析专家讲座
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2、比浊法 JP（14）采取检验方法。
反应。 3、硫酸-荧光反应 4、分解产物反应 （5.氯二化）铜紫焰外色和反红应外吸收光谱
（三）薄层色谱法
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三、特 殊 杂 质 检 查
（一）相关物质检验 1.地西泮中相关物质检验 2.氯氮卓中相关物质检验 3.氯氮卓中相关物质反相高效液相色谱法检验 （二）降解产物检验
地西泮注射液采取 HPLC法检验
S .HCl
N CH2CH(CH3)N(CH3)2
盐酸异丙嗪
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S .HCl
N
Cl
(CH2)3N(CH3)2
盐酸氯丙嗪
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（二）主要化学性质
1.含有紫外和红外吸收光谱特征
本类药品紫外特征吸收，主要由母核三环π系统所 产生。普通含有三个峰值，即在204～209nm （205nm附近）、250～265nm（254nm）附近、和 300～325nm（300nm附近）。最强峰多在250～ 265nm（ε为2.5×10-4～3×10-4）；
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二、鉴 别 试 验
（一）吡啶环开环反应
本反应适合用于吡啶环α、α’位为无取代基异烟 肼和尼可刹米。
1.戊烯二醛反应 尼可刹米与溴化氰、苯胺反应生 成黄色至黄棕色戊烯二醛衍生物。
HN
N
N
CH3
O
CH3
2.二硝基氯苯反应 异烟肼与2,4-二硝基氯苯反
应, 在碱性溶液中显紫红色。
（二）光谱特征
1.紫外吸收光谱特征
2.荧光光谱特征
3.红外光谱特征
（三）无机酸盐
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三、特殊杂质检验
（一）硫酸奎宁中特殊杂质检验 检验项目主要有: 1.酸度 2.氯仿－乙醇中不溶物 3.其它金鸡纳碱 TLC高低浓度对比法检验
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（二）盐酸环丙沙星中特殊杂质检验 检验项目主要有: 1.酸度 2.溶液澄清度与颜色 3.相关物质
HPLC法中归一化法检验
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第三节 托烷类药品
托烷类药品大多数是由莨菪烷衍生氨基醇与 不一样有机酸缩合成酯生物碱, 常见有颠茄生物 碱和古柯生物碱, 依据其结构特征均属于杂环类 药品。现以最惯用经典药品硫酸阿托品和氢溴酸 东莨菪碱为例, 就其判别和杂质检验相关问题进 行讨论。
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第26页
二、鉴 别 试 验
（一）紫外特征吸收和红外吸收光谱 （二）显色反应
1、氧化剂氧化显色 2.与钯离子络合显色
吩噻嗪类药品分子结构中未被氧化二价S能与 金属钯离子络合形成有色络合物。 （三）分解产物反应
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三、特 殊 杂 质 检 查
（一）盐酸异丙嗪杂质起源与检验 1.合成工艺 2.杂质起源 合成过程中因为一些副反应产生
等托烷类生物碱均显莨菪酸结构特征反应, 与 发烟硝酸加热处理得黄色三硝基衍生物, 遇醇 制氢氧化钾即显深紫色。 （二）氧化反应
本类药品水解后生成莨菪酸, 可与硫酸和重铬酸 钾在加热条件下, 发生氧化反应, 生成苯甲酸, 同时有 类似苦杏仁臭味。
（三）沉淀反应
与生物碱沉淀试剂生成沉淀。
（四）硫酸盐与溴化物反应
中间体、异构体。 3.检验方法 TLC法 （二）盐酸硫利达嗪中相关物质检验
TLC法检验
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第五节 苯并二氮杂卓类药品
一、结构特征与经典药品结构
苯并二氮杂卓类药品为含氮杂原 子、六元和七元环双并合而成有机化 合物, 其中1,4-苯并二氮杂卓类药品是 当前临床应用最广泛镇静剂。中国药 典收载有氯氮卓（利眠宁）, 并将安定 和硝基安定更名为地西泮和硝西泮。
供试液，在要求波长区域内测定最大吸收波长（λmax） （或最小吸收波长 λmin）。与药品质量标准中指明最 大吸收波长（或最小吸收波长）对比，假如相同可因为 是同一药品。
2.对比百分吸收系数 按药品质量标准将供试品用要求溶剂配成一定浓度
溶液，在要求波长下测定吸收度，计算出百分吸收系数 并进行比较。
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2.硅胶薄层板用碱处理 即取硅胶适量，加入一定 量氢氧化钠溶液搅拌均匀，铺制成碱性薄层板。
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第21页
三、氢溴酸东莨菪碱中特殊杂质检验
氢溴酸东莨菪碱是从茄科植物颠茄、白曼陀罗、 莨菪等提取得到莨菪碱氢溴酸盐。依据其生产工艺， 本品在生产和贮藏过程中可能引入特殊杂质主要有:
1.酸度 2.其它生物碱 3.易氧化物
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F
N HN
OO
OH
· HCl· H2O
N
盐酸环丙沙星
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第12页
（二）主要化学性质 1、碱性：喹啉环上N含有碱性。 2、旋光性 3.荧光特征
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第13页
二、鉴 别 试 验
（一）绿奎宁反应
奎宁和奎尼丁互为异构体, 结构中都有6位含 氧喹啉衍生物, 能够发生绿奎宁反应, 即奎宁盐经 氯水（或溴水）氯（溴）化反应, 再加氨水处理, 生成翠绿色二醌基吲胺胺盐。
药品相对碱度, 使滴定突跃增大, 滴定反应顺利完
成。
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第33页
基本原理:
除少数药品以游离碱形式供分析外，绝大多 数为盐类（HCl盐与H2SO4盐）。这些盐类滴定 过程，实际上是一个置换滴定，即强酸滴定液置 换出与游离碱结合较弱酸。反应原理可用以下通 式表示:
BH+·A- + HClO4
3.差示分光光度法 （二）尼可刹米中相关物质检验
Ch.P采取TLC高低浓度对照法进行检验 （三）硝苯地平中相关物质检验
硝苯地平遇光极不稳定，可发生光化学歧化 作用降解为硝苯吡啶衍生物及亚硝基吡啶衍生物， Ch.P采取HPLC法进行检验。
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第9页
第二节 喹啉类药品分析
本类药品具吡啶与苯环稠合而成喹啉杂环, 本类最常 见经典药品有硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、盐酸环丙沙星、喜 树碱等。
BH+·ClO4- + HA
因为被置换出来HA酸性强弱不一样, 所以对滴定反应 影响也不一样。当HA酸性较强时, 反应不能定量完成, 必须 采取办法除去或降低反应产生HA酸性, 使反应顺利完成。 所以, 必须依据不一样情况采取对应测定条件。
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二、铈 量 法
本法是氧化还原法, 硝苯地平与吩噻嗪类药 品可采取本法进行测定。因为这些药品含有还 原性, 在酸性介质中能够用硫酸铈滴定液直接滴 定。前者用邻二氮沸指示剂, 后者不加指示剂而 是利用药品本身颜色改变指示终点。
为本亚类砜药（品母和S核砜O中）S为,它二们价（含，S有易四氧）00个化吸，收其峰氧，化与产未物氧 化吩噻嗪类母核吸收峰不一样。
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2、易氧化呈色 本类药品硫氮杂蒽母核中二价S易氧化，
其母核易被氧化成亚砜、砜而呈色。 3.与金属离子络合呈色
未被氧化二价S能与金属钯离子形成有色配 位化合物。其氧化产物亚砜、砜则无此反应。
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※（五）色谱法
当前惯用薄层色谱吸附剂多为硅胶，生物碱类药 品必须以游离碱形式才能顺利迁移（展开）。若是 以盐形式存在，则在硅胶薄层板上吸附太牢，致使 色斑严重拖尾。这是含氮生物碱药品色谱分离判别 关键问题，为使生物碱呈游离状态分离判别，常采 取两种方法:
1.在展开剂中加入少许碱性试剂 如浓氨水、二 乙胺、有机脂烃胺类，方便中和与碱结合酸和硅 胶弱酸性，使生物碱游离。