3 灭菌制剂与无菌制剂-1

3、无菌制剂 植入型制剂
植入片
局部用制剂 手术用制剂
溃疡、烧伤及外伤 用溶剂
止血海棉、 骨蜡
二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求
1、无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。 2、无热原：特别是供静脉注射或脊椎腔注射的注射剂以及 一次用量超过5ml的注射剂。 3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。 4、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。 5、渗透压：输液要求等渗、等张性。 6、pH: 4-9。 7、稳定性：物理和化学稳定性，产品储存安全有效。 8、降压物质：符合规定，确保用药安全。
入冷凝器被塔5进来的蒸气预热，再依次通过塔4、塔 3、塔2及塔1上部的盘管而进入1级塔，这时进料水温 度可达130C 或更高。在1级塔内，进料水被高压蒸 气（165C）进一步加热部分迅速蒸发，蒸发的蒸气 进入2级塔作为2级塔的热源，高压蒸气被冷凝后由器 底排除。在2级塔内，由1级塔进入的蒸气将2级塔的 进料水蒸发而本身冷凝为蒸馏水，2级塔的进料水由1 级塔经压力供给， 3级4级和5级塔经历同样的过程。 最后，由2、3、4、5级塔产生的蒸馏水加上5级塔的 蒸气被第一及第二冷凝器冷凝后得到的蒸馏水（80C） 均汇集于收集器即成为注射用水。多效蒸馏水器的产 量可达6吨/h。
3）纯化水：为原水经蒸馏法、离子交换法、 反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用 的水、不含任何附加剂。 纯化水可作为配 制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得 用于注射剂的配制 。 应符合《2010中国药典》所收载的纯 化水标准。
4）注射用水：是以纯化水作为原水，经特 殊设计的蒸馏器蒸馏冷凝冷却或经膜过滤制 备（反渗透）而得的水。 注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。
国家食品药品监督管理局会同安徽省食品药品监督管理 局对安徽华源生物药业有限公司进行现场检查。经查，该公 司2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按 批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加 灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定 所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不 符合规定。
在注射液生产过程中常常遇到的问题是澄明度、化学稳 定性、无菌及热原等问题。此外，有些还检查溶血作用、致 敏作用等
第二节 灭菌制剂与无菌制剂 相关技术和理论
一、水处理技术 二、液体的过滤技术 三、热原的去除技术 四、渗透压调节技术 五、灭菌和无菌操作技术 六、空气净化技术
一、水处理技术
(一)概述
制药用水 的种类
本法的特点是耗能低，质量优，产量高及自动控制等。
（3）气压式蒸馏水器
利用动力对 二次蒸汽进行压缩、循环蒸发 而制备注射用水的设备。
气压式蒸馏水器：主要由自动进水器、加 热室、蒸发室、冷凝器及蒸气压缩机等组 成。其通过蒸气压缩机使热能得到充分利 用，也具有多效蒸馏水器的特点，但电能 消耗较大。
电渗析法指的是在外加直流电场的作用下，利 用阴离子交换膜和阳离子交换膜的选择透过性， 使一部分离子透过离子交换膜而迁移到另一部 分水中，从而使一部分水淡化而另一部分水浓 缩的过程。
当原水含盐量高达3000mg/L时，离子交换 法不宜制纯化水，但可采用电渗析法处理。
原理：将阳离子交换膜(树脂)装在阴极端， 显示负电场；阴离子交换膜(树脂)装在阳 极端，显示正电场。在电场作用下，负离 子向阳极迁移，正离子向阴极迁移，从而 去除水中的电解质而得纯化水。
浸润和提取
1.制备注射用水(纯蒸汽)的水
源
2.非无菌药品直接接触药品
纯 的设备、器具和包装材料最
化 后一次洗涤用水
应符合2010中
国药典标准
水 3.注射剂、无菌药品瓶子的
初洗
4.非无菌药品的配料
5.非无菌药品原料精制
1.无菌产品直接接触药品的
包装材料最后一次精洗用水
注
射 用
2.注射剂、无菌冲洗剂配料 3.无菌原料药精制
3 灭菌制剂和无菌制剂
国家食品药品监督管理局通报安徽华源克林霉素磷 酸酯葡萄糖注射液调查、检验结果
2006年8月15日,国家食品药品监督管理局召开新闻发布 会，通报了对安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷 酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引发的药品不良事件调查结果： 现已查明，安徽华源生物药业有限公司违反规定生产，是导 致这起不良事件的主要原因。
渗透现象 反渗透现象
纯 水 半渗透膜 盐水 1.醋酸纤维素膜 2.聚酰胺膜
2、反渗透法的特点
除盐、除热原效率高。 制水过程为常温操作，对设备不会腐蚀，
也不回结垢。 设备体积小，操作简单，单位体积产水
量高。 能源消耗低。 对原水质量要求高，水中杂质会降低膜
的使用效果。
3、反渗透制水系统
2、原水处理方法有电渗析法、反渗透法 及离子交换法。
电渗析法与反渗透法广泛用于原水预处理， 供离子交换法使用，以减轻离子交换树 脂的负担。
离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏 法制备注射用水使用，也可用于洗瓶， 但不得用来配制注射液，因其在除热原 方面还不如蒸馏法那样可靠，有时还带 有乳光。
电渗析法
例如使组成水质硬度的钙镁离子，与离子 交换剂中的钠离子或氢离子进行交换，钙 镁离子被钠或氢离子所取代，从而获得水 质软化的效果。
离子交换树脂的类型
我国医药生产中，常用的树脂有两种: 732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂， 717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂。
2、离子交换柱的结构
产水量为5m3/h以下时，柱高与柱径之比 为5—10：1；
排出器。
1. 蒸气进口； 2. 蒸气 选择器； 3. 加热蛇管； 4. 废气排出； 5. 溢流 管； 6. 水位玻管； 7. 隔沫装置； 8. 挡水罩； 9. 第一冷凝器； 10. 第二冷凝器； 11. 排 气孔
塔式蒸馏水器结构示意图
（2）多效蒸馏水器
多效蒸馏水机的性能取决于加热蒸汽的压 力和效数。
反渗透法制备注射用水的工艺流程 为：饮用水→预处理→一级高压泵→ 一级反渗透→二级高压泵→二级反渗 透→纯化水
离子交换法
离子交换法，就是将水连续通过离子 交换树脂，除去水中阴、阳离子的方 法，同时对细菌、热原也有一定的清 除作用。
1、离子交换法原理
饮用水中的阴、阳离子分别与两种树脂上 的极性集团发生交换而被除去。
应符合2010中 国药典标准
水 4.无菌原料药直接接触无菌
原料的包装材料的最后洗涤
用水
（三）原水处理技术
1、过滤
原水 絮凝
机械过滤
精密过滤
饮用水
过滤是除去原水中悬浮固体杂质的有效方法。
通常采用石英砂滤器、活性炭滤器及细过滤器组 合而成的过滤器。
石英砂滤器可以滤除较大的固体杂质；活性
炭滤器可以吸附有机物，如热原等；细过滤器可 除去5μm以上的微粒。
5）灭菌注射用水：为注射用水经灭菌所得， 无菌、无热源。
应符合2010中国药典所收载的注射用水标 准：氯化物、硫酸盐、钙盐、二氧化碳和易 氧化物 。
表：工艺用水分类
用途
水质要求
1.制备纯化水的水源
饮 2.口服剂瓶子初洗
应符合生活饮
用 3.设备、容器的初洗
用水卫生标准
水 4.中药材、中药饮片的清洗、 (GB5749－85)
产水量较大时，柱高与柱径之比为2—5： 1；
离子交换柱的运行操作包括制水、反洗、 再生、正洗等四个步骤。
3、离子交换法制备纯化水工艺
（1）离子交换柱的组合 单床：柱内只放一种树脂。 复合床：一阳树脂柱与一阴树脂柱串联而成。 混床：阴阳离子树脂以一定的比例混合均匀
装入同一柱内，阴阳离子树脂按2：1的比例 混合放置 联合床：复合床与混合床串联组成，出水质 量高。
（2）离子交换法制备纯化水工艺 饮用水→过滤器→阳树脂床→阴树脂床→
混合床→去离子水
电渗析和离子交换相比，有以下异同点：
(1)分离离子的工作介质虽均为离子交换树脂，但 前者是呈片状的薄膜，后者则为圆球形的颗粒；
(2)从作用机理来说，离子交换属于离子转移置换， 离子交换树脂在过程中发生离子交换反应。而电 渗析属于离子截留置换，离子交换膜在过程中起 离子选择透过和截阻作用。所以更精确地说，应 该把离子交换膜称为离子选择性透过膜；
一、蒸馏水器
各种蒸馏水器都是利用液体遇热气化遇冷 液化的原理制备蒸馏水的。
组成：蒸发锅、隔膜器、冷凝器
（1）塔式蒸馏水器
以一次蒸馏水为水源，制得二次蒸馏水； 以蒸汽为热源改善环境； 有隔沫装置可阻止蒸汽中夹带的沸腾泡沫和
大部分雾滴使其回流蒸发锅内； 在收集一次蒸馏水时设置废气（CO2、NH3）
1
原水
2
饮用水
3
纯化水
4
注射用水
5 灭菌注射用水
(二)各种水的来源和质量要求
1）原水（raw-water）：通常为自来水公司 供应的自来水或深井水。
2）饮用水（tap water）：天然水经过净化 处理后所得的水，经常是制药用水的原水，其 质量必须符合国家标准GB5749-85《生活饮 用水卫生标准》。
3 灭菌制剂和无菌制剂
第一节 概 述 第二节灭菌制剂与无菌制剂的
相关技术与理论 第三节 注射剂 第四节 输 液 第五节 注射用无菌粉末 第六节 眼用液体制剂
3 灭菌制剂和无菌制剂
灭菌与无菌制剂主要是指直接注入 人体内或直接接触创伤面、粘膜等的一 类制剂。
由于这种制剂直接作用于人体血液 系统，在使用前必须保证处于无菌状态 ，因此，生产和贮存该类制剂时，对工 艺、设备、人员及环境有特殊要求。
反渗透法
反渗透法制备纯水技术是60年代发展起来 的新技术。由于它操作工艺简单，除盐和 除热源效率高，又比较经济。《美国药典》 从19版开始收载此法，为制备注射用水的 法定方法之一。
1、反渗透的基本原理： 反渗透是渗透的逆过程，是指借助
一定的推力（如压力差、温度差等）迫 使溶液中溶剂组分通过适当的半透膜从 而阻留某一溶质组分的过程。
第一节 概述
一、灭菌制剂与无菌制剂的定义和类型
1、灭菌制剂：系指采用某一物理、化 学方法杀灭或除去所有活的微生物繁 殖体和芽孢的一类药物制剂。
2、无菌制剂：系采用某一操作方法 或技术制备的不含任何活的微生物繁 殖体和芽孢的一类药物制剂。
注射用制剂 眼用制剂
注射剂、输液、 注射粉针
滴眼剂、眼用膜剂、 软膏剂、凝胶剂
(3)电渗析的工作介质不需要再生，但消 耗电能；而离子交换的工作介质必须再 生，但不消耗电能。
（四）注射用水的制备技术
制水方法
•
蒸馏法
反渗透法
综合法
注射用水 的收集保
存
注射用水:不含热原，专供注射的蒸馏水和高 纯水。 蒸馏法是我国药典法定的制备注射用水的方 法，供制备注射用水的原水必须是纯化水。
3.综合法
制备注射用水流程图
4.注射用水贮存与输送
注射用水的贮存

• 应在80C以上 密封保存或70 C以上循环或4 C以下保存
• 贮存周期不宜 超过12h
•
注射用水的输送
• 采用循环管 路输送，管 路应保温
5.纯化水质量检查
纯化水要求
无色的澄清液 体、无臭、 无味
二、蒸馏过程中注意事项
1、严格按要求操作，调节好蒸汽与冷却水的 流量。
2、蒸馏锅内水位不宜过高。 3、蒸馏器应定时拆洗。 4、初馏液不要，检查合格后方可收集。
2.反渗透法
反渗透法是20世纪60年代发展起来的新 技术，美国药典19版（1975）首次收载 为备注射用水的法定方法之一。
有机微粒、胶体物质、和微生物等有机物排 除的机理为机械过筛，与有机物的分子量有 关。在膜的表层孔隙大小为1~2 nm，分子量 大于300的几乎全部除净，因此可除去热原。 使用一级反渗透装置除离子的能力为一价离 子90%~95% ，二价离子98%~99% （除氯离 子达不到注射用水的要求，应使用二级反渗 透装置才能彻底除去氯离子）。本法具有耗 能低，水质高设备使用及保养方便等优点。 虽然反渗透法国内目前主要用于原水的纯化， 但使用这一技术制备注射用水正在进行深入 研究。
压力愈大则蒸馏水的产量愈大，效数愈多 则热能的利用率愈高。
多效蒸馏水机又可分为列管式和盘管式， 国内常用列管式蒸馏水机。
多效式蒸发蒸馏水器示意图
蒸馏 小量生产 塔式蒸馏水器
大量生产 多效蒸馏水机或气压式蒸馏水器
电热列管式多效蒸馏水机
DZQ130型型不锈钢电热蒸馏水器
多效蒸馏水器的工作原理：进料水（纯化水）进