Gist基因分型与治疗new
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6.0
0 . 33
0 . 24-0 .47
0 .006
中位OS (周)
74.7
36 .0
0 .46
-
<0 .0001
RR (%)
7
0
-
-
0 .006
SD 26周 (%)
16
1
-
-
<0 .05
伊马替尼失败后 ， 索坦的疗效全面超越安慰剂
伊马替尼失败后 ， 索坦疗效全面超越伊马替尼增量间接比较 ， 索坦的缓解率几乎是伊马替尼800mg/d的4-5倍
Exon 17/18 (n= 13)
外显子13/14外显子17/18
索坦治疗伊马替尼耐药患者(继发突变)： 外显子13与14突变患者的PFS更长
时间 (月)
PFS (M) 7.8 2.3P 0.0157
时间 (月) 时间 (月)
安慰剂 (n= 32)伊马替尼 (n= 32)P=0.6126
安慰剂 (n=22)伊马替尼 (n= 13)P=0.8443
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
(n= 118) (n= 133) (n=207) (n=60) (n=20)
位PFS (月)
索坦
伊马替尼增量
9 9： 81.2% (13/16)9 9+13： 6.3% (1/16) 9 9+17： 12.5% (2/16)11 11： 27% (10/37)11 11+13/14： 46% (17/37)11 11+17/18： 27% (10/37)
外显子 9突变
19
19 .4
野生型
9
19 .0
外显子 11突变
44
5 . 1
外显子 9突变 vs. 外显子11突变 ， P=0.0005野生型 vs. 外显子 11突变 ， P=0.0356外显子 9突变 vs. 野生型 ， P=0.724
进展生存概率 (%)
10080604020
6 12 18 24 30 36 42 48
索坦治疗伊马替尼耐药患者(继发突变)： 外显子13与14突变患者的OS更长
Exon 13/14 (n= 18)
Exon 17/18 (n= 13)
OS (M)P
13.00. 160
4.0
6 12 18 24 30 36
外显子13/14 外显子17/18
时间 (月)
策略
换用索坦
增加伊马替尼剂量
中位PFS (月)
19 .4
无数据
中位OS (月)
26 .9
无数据
RR (%)
37
无数据
CB (%)
58
无数据
策略
换用索坦
增加伊马替尼剂量
不同基因突变与索坦的疗效： 小结 (1)对于原发突变(外显子11与9突变)患者在伊马替尼治疗耐药后……
(n= 117) (n= 133) (n=207) (n=60) (n=20)
缓解率 (%)
伊马替尼失败后 ， 索坦疗效全面超越伊马替尼增量间接比较 ， 索坦的PFS几乎是伊马替尼800mg/d的2倍
1 1 1 1+ 13 ( 14)
GIST与基因突变： 小结KIT与PDGFRA基因突变是引起GIST的重要分子学特征最常见的原发突变为外显子11与9突变最常见的继发突变为外显子13突变最常见的引起继发突变的原发突变为外显子11突变
主要内容GIST与基因突变不同基因突变与伊马替尼的疗效不同基因突变与索坦的疗效伊马替尼耐药后换用索坦的时机
■ ORR■ OS■ PFS■ 患者报告结果 (包括疼痛控制 、安全性监测)
主要入组标准• 组织学确诊的GIST• 既往伊马替尼耐药或不 能耐受伊马替尼的治疗• ECOG PS 0- 1• 具有可/不可测量病灶
CB (%) 34 无数据 CB= 临床获益率
中位PFS (月)中位OS (月) RR (%)
100806040200
100806040200
无复发生存概率 (%)发来自存概率 (%)不同基因突变与伊马替尼的疗效： 小结无论是不可切除的转移性患者 ， 还是可切除患者的术后辅助治疗 ， 不同基因突变患者对伊马替尼的疗效并不同外显子 11突变患者最能获益外显子 9突变或KIT/PDGFR无突变患者获益很少
10080604020
无事件概率 (%)
生存概率 (%)
时间 (天)
时间 (天)
100
40
80
60
20
伊马替尼辅助治疗可切除GIST患者ACOSOG Z9001 (III期) 研究伊马替尼辅助治疗的获益主要来自外显子11突变患者
20 P=0.0013HR 4.07 (95% CI 1.73-9.57)00 6 12 18 24 30 36 42 48 54时间 (月)
主要内容GIST与基因突变不同基因突变与伊马替尼的疗效不同基因突变与索坦的疗效伊马替尼耐药后换用索坦的时机
伊马替尼治疗不可手术或转移性GIST患者外显子11突变患者更能获益
肿瘤缓解情况
患者 (%)
伊马替尼治疗不可手术或转移性GIST患者外显子11突变患者更能获益
0 100 200 300 400 500 600 700 800 0 100 200 300 400 500 600 700 800
外显子11缺失557-558的无复发生存概率 外显子11缺失的无复发生存概率
76)42 48
20 00
60
54
伊马替尼治疗辅助治疗可切除GIST患者ACOSOG Z9001 (III期) 研究伊马替尼辅助治疗对于外显子9突变及无突变患者无获益外显子9突变的无复发生存概率 野生型的无复发生存概率
外显子11突变
无数据无数据 无数据
5 . 112 . 35
策略
换用索坦
增加伊马替尼剂量
中位PFS (月)
7.8
无数据
中位OS (月)
13 .0
无数据
索坦对原发9及无突变的患者的疗效更好； 对外显子11 突变为13 ， 14 的疗 效更好 ， 而外显子11突变为13 ， 14 的患者的比例将近一半因此当伊马替尼治疗失败发生耐药后在无基因检测的条件下 ， 换用索坦的疗 效更好的可能性远大于伊马替尼加量
(n) PFS (月)
时间 (月)
0
100 80 60 生存概率 (%)40 20
索坦治疗伊马替尼耐药患者(原发突变)， 外显子9突变与无突变患者的OS更长
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54时间 (月)
细胞膜外显子细胞浆外显子
1218
外显子 9
外显子 11外显子 13外显子 17
近膜区域TK1域激酶插入TK2域
原发突变： 外显子11与9突变最为常见
KIT突变发生率 (%)
KIT PDGFRA
85%
N= 127
原发突变与继发突变的关系：— — 外显子11突变的继发突变发生率更高原发突变类型与继发突变的发生率
9突变
199
26 .930 . 5
11突变 44 12 . 3外显子 9突变 vs. 11突变 ， P=0.012
野生型 vs. 外显子 11突变 ， P=0.0132外显子 9突变 vs. 野生型 ， P=0.589
外显子野生型外显子
(n) OS (M)
伊马替尼 (n= 52)
1008060
伊马替尼 (n=42)
无复发生存概率 (%)
安慰剂 (n= 36)
安慰剂 (n= 57)
40
P=0.0087HR 4.85 (95% CI 1.49- 15.6 12 18 24 30 36时间 (月)
1008060发生存概率 (%)40
0 6 12 18 24 30
进展生存概率 (%)
Exon 13/14 (n= 18)
100
40
80
60
20
1008060生存概率 (%)40200
继发突变发生率
P=0 .0003
伊马替尼治疗耐药后继发突变的分布— — 索坦治疗伊马替尼耐药的II期研究发现继发耐药组 (n=65)
患者 (n)9 9+ 17 9 9+ 13
1 1 1 1+17 ( 18) n = 10
n = 13 1 1 1 1 n = 10
• 近80%为C-kit突变• C-kit活化突变的GIST中存在 PDGFR- “突变• 缺乏C-kit突变的GIST中可能有PDGFR- “突变
引起GIST的基因突变2
突变类型： 原发突变与继发突变基因突变– 基因内部的碱基增添 ， 缺失或顺序改变引起的结构改变■ 点突变/替代突变 、重复突变/内部串联重复突变 、插入突变 、复合突变原发突变– 开始靶向治疗(伊马替尼)之前检测的突变■ KIT： 外显子11最常见 ， 其次为外显子9 、 13 、 17■ PDFGRA： 外显子18最常见 ， 其次为外显子12 、 14继发突变– 在靶向治疗(伊马替尼)期间出现突变 ， 与伊马替尼继发耐药相关■ KIT ： 外显子13 、 14 、 17■ PDFGRA： 外显子18
无突变 无突变： 100% (8/8)
GIST基因突变与靶向药物的选择
无突变
伊马替尼治疗后
治疗策略
治疗开始前
此研究： 外显子9 24.7%；
原发突变 (N=77)2
57. 1%； 无突变 11.7%
继发突变 (N=65)2
外显子11
外显子9
外显子11
索坦治疗伊马替尼耐药患者(原发突变)， 外显子9突变与无突变患者的PFS更长
索坦治疗伊马替尼失败患者的关键研究
多中心 、 随机 、 双盲 、 安慰剂对照III期研究
– 次要终点
索坦(n= 243)
安慰剂 (n= 118)
HR
95%CI
P
中位TTP (周)[主要终点]
27.3
6.4
0 . 33
0 . 23-0 .47
<0 .0001
中位PFS (周)
24. 1
GIST的基因分型与治疗决策
主要内容GIST与基因突变不同基因突变与伊马替尼的疗效不同基因突变与索坦的疗效伊马替尼耐药后换用索坦的时机
主要内容GIST与基因突变不同基因突变与伊马替尼的疗效不同基因突变与索坦的疗效伊马替尼耐药后换用索坦的时机
胃肠道间质瘤(GIST)的分子特征GIST是发生于胃肠道的C-kit阳性的间叶性(间质性/结缔组织)肿瘤，并具有特异的组织学特点1
0 . 33
0 . 24-0 .47
0 .006
中位OS (周)
74.7
36 .0
0 .46
-
<0 .0001
RR (%)
7
0
-
-
0 .006
SD 26周 (%)
16
1
-
-
<0 .05
伊马替尼失败后 ， 索坦的疗效全面超越安慰剂
伊马替尼失败后 ， 索坦疗效全面超越伊马替尼增量间接比较 ， 索坦的缓解率几乎是伊马替尼800mg/d的4-5倍
Exon 17/18 (n= 13)
外显子13/14外显子17/18
索坦治疗伊马替尼耐药患者(继发突变)： 外显子13与14突变患者的PFS更长
时间 (月)
PFS (M) 7.8 2.3P 0.0157
时间 (月) 时间 (月)
安慰剂 (n= 32)伊马替尼 (n= 32)P=0.6126
安慰剂 (n=22)伊马替尼 (n= 13)P=0.8443
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
(n= 118) (n= 133) (n=207) (n=60) (n=20)
位PFS (月)
索坦
伊马替尼增量
9 9： 81.2% (13/16)9 9+13： 6.3% (1/16) 9 9+17： 12.5% (2/16)11 11： 27% (10/37)11 11+13/14： 46% (17/37)11 11+17/18： 27% (10/37)
外显子 9突变
19
19 .4
野生型
9
19 .0
外显子 11突变
44
5 . 1
外显子 9突变 vs. 外显子11突变 ， P=0.0005野生型 vs. 外显子 11突变 ， P=0.0356外显子 9突变 vs. 野生型 ， P=0.724
进展生存概率 (%)
10080604020
6 12 18 24 30 36 42 48
索坦治疗伊马替尼耐药患者(继发突变)： 外显子13与14突变患者的OS更长
Exon 13/14 (n= 18)
Exon 17/18 (n= 13)
OS (M)P
13.00. 160
4.0
6 12 18 24 30 36
外显子13/14 外显子17/18
时间 (月)
策略
换用索坦
增加伊马替尼剂量
中位PFS (月)
19 .4
无数据
中位OS (月)
26 .9
无数据
RR (%)
37
无数据
CB (%)
58
无数据
策略
换用索坦
增加伊马替尼剂量
不同基因突变与索坦的疗效： 小结 (1)对于原发突变(外显子11与9突变)患者在伊马替尼治疗耐药后……
(n= 117) (n= 133) (n=207) (n=60) (n=20)
缓解率 (%)
伊马替尼失败后 ， 索坦疗效全面超越伊马替尼增量间接比较 ， 索坦的PFS几乎是伊马替尼800mg/d的2倍
1 1 1 1+ 13 ( 14)
GIST与基因突变： 小结KIT与PDGFRA基因突变是引起GIST的重要分子学特征最常见的原发突变为外显子11与9突变最常见的继发突变为外显子13突变最常见的引起继发突变的原发突变为外显子11突变
主要内容GIST与基因突变不同基因突变与伊马替尼的疗效不同基因突变与索坦的疗效伊马替尼耐药后换用索坦的时机
■ ORR■ OS■ PFS■ 患者报告结果 (包括疼痛控制 、安全性监测)
主要入组标准• 组织学确诊的GIST• 既往伊马替尼耐药或不 能耐受伊马替尼的治疗• ECOG PS 0- 1• 具有可/不可测量病灶
CB (%) 34 无数据 CB= 临床获益率
中位PFS (月)中位OS (月) RR (%)
100806040200
100806040200
无复发生存概率 (%)发来自存概率 (%)不同基因突变与伊马替尼的疗效： 小结无论是不可切除的转移性患者 ， 还是可切除患者的术后辅助治疗 ， 不同基因突变患者对伊马替尼的疗效并不同外显子 11突变患者最能获益外显子 9突变或KIT/PDGFR无突变患者获益很少
10080604020
无事件概率 (%)
生存概率 (%)
时间 (天)
时间 (天)
100
40
80
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伊马替尼辅助治疗可切除GIST患者ACOSOG Z9001 (III期) 研究伊马替尼辅助治疗的获益主要来自外显子11突变患者
20 P=0.0013HR 4.07 (95% CI 1.73-9.57)00 6 12 18 24 30 36 42 48 54时间 (月)
主要内容GIST与基因突变不同基因突变与伊马替尼的疗效不同基因突变与索坦的疗效伊马替尼耐药后换用索坦的时机
伊马替尼治疗不可手术或转移性GIST患者外显子11突变患者更能获益
肿瘤缓解情况
患者 (%)
伊马替尼治疗不可手术或转移性GIST患者外显子11突变患者更能获益
0 100 200 300 400 500 600 700 800 0 100 200 300 400 500 600 700 800
外显子11缺失557-558的无复发生存概率 外显子11缺失的无复发生存概率
76)42 48
20 00
60
54
伊马替尼治疗辅助治疗可切除GIST患者ACOSOG Z9001 (III期) 研究伊马替尼辅助治疗对于外显子9突变及无突变患者无获益外显子9突变的无复发生存概率 野生型的无复发生存概率
外显子11突变
无数据无数据 无数据
5 . 112 . 35
策略
换用索坦
增加伊马替尼剂量
中位PFS (月)
7.8
无数据
中位OS (月)
13 .0
无数据
索坦对原发9及无突变的患者的疗效更好； 对外显子11 突变为13 ， 14 的疗 效更好 ， 而外显子11突变为13 ， 14 的患者的比例将近一半因此当伊马替尼治疗失败发生耐药后在无基因检测的条件下 ， 换用索坦的疗 效更好的可能性远大于伊马替尼加量
(n) PFS (月)
时间 (月)
0
100 80 60 生存概率 (%)40 20
索坦治疗伊马替尼耐药患者(原发突变)， 外显子9突变与无突变患者的OS更长
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54时间 (月)
细胞膜外显子细胞浆外显子
1218
外显子 9
外显子 11外显子 13外显子 17
近膜区域TK1域激酶插入TK2域
原发突变： 外显子11与9突变最为常见
KIT突变发生率 (%)
KIT PDGFRA
85%
N= 127
原发突变与继发突变的关系：— — 外显子11突变的继发突变发生率更高原发突变类型与继发突变的发生率
9突变
199
26 .930 . 5
11突变 44 12 . 3外显子 9突变 vs. 11突变 ， P=0.012
野生型 vs. 外显子 11突变 ， P=0.0132外显子 9突变 vs. 野生型 ， P=0.589
外显子野生型外显子
(n) OS (M)
伊马替尼 (n= 52)
1008060
伊马替尼 (n=42)
无复发生存概率 (%)
安慰剂 (n= 36)
安慰剂 (n= 57)
40
P=0.0087HR 4.85 (95% CI 1.49- 15.6 12 18 24 30 36时间 (月)
1008060发生存概率 (%)40
0 6 12 18 24 30
进展生存概率 (%)
Exon 13/14 (n= 18)
100
40
80
60
20
1008060生存概率 (%)40200
继发突变发生率
P=0 .0003
伊马替尼治疗耐药后继发突变的分布— — 索坦治疗伊马替尼耐药的II期研究发现继发耐药组 (n=65)
患者 (n)9 9+ 17 9 9+ 13
1 1 1 1+17 ( 18) n = 10
n = 13 1 1 1 1 n = 10
• 近80%为C-kit突变• C-kit活化突变的GIST中存在 PDGFR- “突变• 缺乏C-kit突变的GIST中可能有PDGFR- “突变
引起GIST的基因突变2
突变类型： 原发突变与继发突变基因突变– 基因内部的碱基增添 ， 缺失或顺序改变引起的结构改变■ 点突变/替代突变 、重复突变/内部串联重复突变 、插入突变 、复合突变原发突变– 开始靶向治疗(伊马替尼)之前检测的突变■ KIT： 外显子11最常见 ， 其次为外显子9 、 13 、 17■ PDFGRA： 外显子18最常见 ， 其次为外显子12 、 14继发突变– 在靶向治疗(伊马替尼)期间出现突变 ， 与伊马替尼继发耐药相关■ KIT ： 外显子13 、 14 、 17■ PDFGRA： 外显子18
无突变 无突变： 100% (8/8)
GIST基因突变与靶向药物的选择
无突变
伊马替尼治疗后
治疗策略
治疗开始前
此研究： 外显子9 24.7%；
原发突变 (N=77)2
57. 1%； 无突变 11.7%
继发突变 (N=65)2
外显子11
外显子9
外显子11
索坦治疗伊马替尼耐药患者(原发突变)， 外显子9突变与无突变患者的PFS更长
索坦治疗伊马替尼失败患者的关键研究
多中心 、 随机 、 双盲 、 安慰剂对照III期研究
– 次要终点
索坦(n= 243)
安慰剂 (n= 118)
HR
95%CI
P
中位TTP (周)[主要终点]
27.3
6.4
0 . 33
0 . 23-0 .47
<0 .0001
中位PFS (周)
24. 1
GIST的基因分型与治疗决策
主要内容GIST与基因突变不同基因突变与伊马替尼的疗效不同基因突变与索坦的疗效伊马替尼耐药后换用索坦的时机
主要内容GIST与基因突变不同基因突变与伊马替尼的疗效不同基因突变与索坦的疗效伊马替尼耐药后换用索坦的时机
胃肠道间质瘤(GIST)的分子特征GIST是发生于胃肠道的C-kit阳性的间叶性(间质性/结缔组织)肿瘤，并具有特异的组织学特点1