雌性激素替代治疗围绝经期和绝经期妇女的研究进展

• 阴道干涩、疼痛、性交痛、反复发作的阴道炎、排尿困难
◎已知或可疑妊娠；原因不明的阴道出血； 激 素 疗 法 的 禁 忌 症
◎已知或可疑患有乳腺癌；
◎已知或可疑患有性激素依赖性恶性肿瘤； ◎患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病(最近6 个月内)； ◎严重的肝、肾功能障碍；血卟啉症、耳硬化症； ◎已知患有脑膜瘤(禁用孕激素)。
的作用，但同时也具有一定的副作用。
内 容：
1.HRT的治疗目的 2.HRT的适应症、禁忌症和慎用情况 3.HRT应用的总原则 4.HRT的常用药物 5.HRT的具体方案 6.阴道局部雌激素的应用
7.HRT的规范诊疗流程
7.HRT的注意事项
• 1.HRT的治疗目的
改善患者围绝经期相关症状；
防治骨质疏松以及一些老年慢性疾病。
包括从接近绝经出现与绝经有关的内分泌、生物学和临床特征起至最
后1次月经后1年，即绝经过渡期至最后1次月经后1年。
• 绝经期（female menopause，FM）指卵巢内卵泡活动丧失所引起
的月经停止开始至停经后 12 个月内的时期，是卵巢功能急剧衰退的 征兆。 • 围绝经期妇女绝经前后由于性激素减少所致的一系列躯体及精神心理
主要内容：
◆ 围绝经期和绝经期妇女 √ 定义
√ 发病机制
√ 临床表现 √ 诊断与鉴别诊断 ◆ 围绝经期综合征雌激素的替代治疗 ◆ 经期综合征激素替代治疗的损益及研究进展
◆ HRT的治疗性问题:延长使用和中止的风险
◆总 结
一.围绝经期和绝经期妇女的定义
什么是围绝经期和绝经期？
• 围绝经期（perimenopausal period）是指围绕绝经的一段时期，
每日均联合应用雌、孕激连续性(连续用药不停顿)给药。
雌激素：戊酸雌二醇0.5—1.5 mg／d或结合雌激素0.30— 0.45 mg／d或半水合雌二醇帖(1／2一1)帖／7 d或雌二醇 凝胶1.25 g／d经皮涂抹； 孕激素：地屈孕酮5 mg／d或微 粒化黄体酮胶丸100 mg／d或醋酸甲羟孕酮1—3 mg／d。 复方制剂如雌二醇屈螺酮片1片／d。
5
连续应用 替勃龙
推荐1.25-2.5mg/d, 适合于绝经后不希望 来月经的妇女。
6. 阴道局部雌激素的应用
绝经后期妇女阴道干燥、疼痛、性交困难、尿频、尿急等泌尿 生殖道萎缩的症状十分常见，12％～15％的50岁以上妇女有 上述症状。阴道局部应用雌激素能明显改善泌尿生殖道萎缩的 相关症状。仅为改善泌尿生殖道萎缩症状，以及对肿瘤手术、
• 慎用情况并非禁忌证，是可以应用HRT
激 素 疗 法 的 慎 用 情 况
的，采取比常规随诊更为严密的措施，
监测病情的进展。 • 包括子宫肌瘤、内异症、子宫内膜增生 史、尚未控制的糖尿病及严重的高血压、 有血栓形成倾向、胆囊疾病、癫痫、偏
头痛、哮喘、高催乳素血症、系统性红
斑狼疮、乳腺良性疾病、乳腺癌家族史。
衍生物等，其中最接近天然孕激素的是地屈孕酮，较接近天然
孕激素的是醋酸甲羟孕酮。
（2）经皮给药途径：
• 与口服途径相比，1）可避免口服雌激素的肝脏首过效应， 剂量低，减少了肝脏代谢负荷。2)静脉血栓与心血管事件、 乳腺癌、胆囊疾病的发病风险较低。 常用药物有： • 半水合雌二醇贴，每日释放1713雌二醇50μg，每周更换1 次； • 雌二醇凝胶，每日经皮涂抹1．25 g，含17β雌二醇0．75 mg。
单用 雌激 素
雌孕激素 序贯治疗
雌孕 激素 连续 联合
连续应 用替勃 龙
1
单用 孕激素
适用于绝经过渡期， 调整卵巢功能衰退过 程中出现的月经问题。
地屈孕酮10～20 mg／d或微粒化黄体酮胶丸或胶囊200— 300 mg／d或醋酸甲羟孕酮4～6 mg／d，每个月经周期使 用10～14 d。
2
单用 雌激素
替勃龙(2．5 mg／片)
服后代谢成3种化合物而产生雌、孕激素活性和较弱的雄 激素活性，对情绪异常、睡眠障碍和性欲低下有较好的效果 ，对乳腺的刺激较小，可能具有更高的乳腺安全性。因其在
子宫内膜处具有孕激素活性，有子宫的绝经后妇女应用此药
时不必加用其他孕激素。
5.HRT的具体方案
1 2 3 4
5
单用孕 激素
三.围绝经期和绝经期妇女的临床表现
四.围绝经期和绝经期妇女的诊断与 鉴别诊断
诊断与鉴别诊断。
• 诊断
-病史：症状+体征
-体格检查：全身及妇科检查 -辅助检查： FSH、LH、E2-诊断 超声：排除妇科疾病 分段诊刮及子宫内膜病理检查-排除子 宫内膜病变 影像学：骨密度测定：排除骨质疏松
• 鉴别诊断
卵巢早衰：卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)指40岁之前 达到卵巢功能衰竭，即类似绝经状态。
二.围绝经期和绝经期妇女的发病机制
该图表现了女性围绝经期部分激素水平的相对变化趋势，不代表具体数值 的改变。因为每位女性都有自己独特的变化特征。
1.神经内分泌机制：
（3）经阴道给药途径：
是妇女独特的一种用药方式，属于局部用药。因避免了
肝脏首过效应，剂量一般较口服的要低。
常用药物有： • 雌三醇乳膏，每克乳膏含雌三醇1 mg； • 结合雌激素软膏，每克软膏含结合雌激素0.625 mg； • 普罗雌烯阴道胶囊或乳膏，每粒或每克含普罗雌烯10 mg； • 氯喹那多-普罗雌烯阴道片，每片含普罗雌烯10 mg和氯 喹那多200 mg。
3. 社会心理因素
围绝经期综合征不仅与神经内分泌系统功能变化密切相关，也受社会心
理因素的影响，紧张的情绪不仅能够诱发围绝经期女性抑郁、焦虑等心理 障碍，而且能够对生理的不适起到放大作用，导致自主神经功能的紊乱， 加重心血管等与自主神经功能密切相关的症状。在精神紧张、敏感的女性 其不适症状的表现更为明显。
症状，以植物神经系统功能紊乱为主伴有神经心理症状的一组症候群，
中医学谓之“绝经前后诸证”，西医学称为“围绝经期综合征 （perimenopausal syndrome,PMS）”。
绝经过渡期： menopausal transitional period)是从绝经前的生育期 走向绝经的一段过渡时期，绝经过渡期又分为绝经过渡期早期和绝经 过渡期晚期。进入绝经过渡期早期的标志是40岁以上的妇女在10个 月之内发生两次相邻月经周期长度的变化>7 d，进入绝经过渡期晚期 的标志是月经周期长度超过原月经周期2倍以上。
• 3.HRT应用的总原则 • 3.1药物剂量：
• 应用HRT时，应个体化用药；应用较现有标准用
法更低的剂量；
• 对于卵巢早衰(POF)妇女，剂量应大于正常年龄
绝经的妇女。
• 3.2用药时间（MHT早期应用有益，晚期有害）
• 在卵巢功能开始减退并出现相关绝经症状后即开始给予 HRT，可达到最大的治疗益处。 • HRT期间应至少每年进行1次个体化受益／危险评估，根
2.HRT的适应症、禁忌症和慎用情况
（201 2版绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南）
• (1)绝经相关症状(A级证据)： 激 素 疗 法 的 适 应 症
• 月经紊乱、潮热、多汗、睡眠障碍、疲倦、情绪障碍如易
在没有明确适应证的情况下不推荐使用HRT ！ 激动、烦躁、焦虑、紧张或情绪低落等。
• (2)泌尿生殖道萎缩的相关症状(A级证据)： 反复泌尿系统感染、夜尿多、尿频和尿急。 • (3)低骨量及骨质疏松症(A级证据)： • 包括有骨质疏松症的危险因素及绝经后骨质疏松症。
卵巢功能衰退是女性绝经的根本原因，血中雌-孕激素水平降低，导致
下丘脑 -垂体-卵巢轴之间平衡失调，FSH（促卵泡生成素）-LH（促黄
体生成素）分泌增多，引起自主神经功能的紊乱，导致患者不适症状的
产生，同时神经内分泌调节机制异常也是引起围绝经期女性心理异常的
机制。
2.神经介质
血β-内啡肽及其自身抗体含量明显降低，引起神经内分泌调节功能紊乱 所致。5-羟色胺（5-HT）水平异常，与情绪变化密切相关。
-心血管疾病 -泌尿生殖器官器质性病变 -精神疾病 -甲状腺疾病
五.围绝经期综合征雌激素的替代治疗
激素造就女人的一生……
什么是激素替代疗法？
激素替代疗法（Hormone Replacement Therapy,HRT）
是指通过补充激素来治疗激素分泌减退或缺乏所引起的疾
病的治疗方法，其对于改善围绝经期妇女的症状具有良好
适用于已切除 子宫的妇女
结合雌激素0．3～0．625 mg／d或戊酸雌二醇片0．5— 2．0 mg／d或半水合雌二醇帖(I／2～1)帖／7 d，连续应用。
3
雌孕激素
序贯治疗
适用于有完整子宫、 围绝经期或绝经后期 仍希望有月经样出血 的妇女。
这种用药方式是模拟月经生理周期，在用雌激素的基础上，每月加用孕激素 10—14 d
4.2 雌、孕激素的复方制剂
（1）雌、孕激素序贯制剂
• 戊酸雌二醇片／雌二醇环丙孕酮片复合包装：由11片戊酸 雌二醇(2 mg／片)和10片戊酸雌二醇(2 mg／片)+醋酸环 丙孕酮(1 mg／片)组成； • 雌二醇／雌二醇地屈孕酮片：有1／10和2／10两种剂量配 伍，均由14片17β雌二醇和14片17β雌二醇+地屈孕酮(10 mg／片)组成，而17β雌二醇的剂量在1／10剂量的配伍中 为1 mg／片，在2／10剂量的配伍中则为2 mg／片。
3.3添加孕激素的基本原则：
• 对于有子宫的妇女，雌激素+孕激素。预防子宫 内膜癌和保护子宫内膜。在雌激素持续用药的情 况下，孕激素应持续或周期性添加，周期性添加 者每月给予孕激素不短于10～14 d；对使用含孕 激素的宫内节育器或不添加孕激素的超低剂量ET 的安全性，尚无充分资料证实。 • 对于已切除子宫的妇女，通常不必加用孕激素。
(1)单方制剂
周期序贯和连续序贯，前者每周期停用雌激素2～7 d；后 者连续应用雌激素。 • 雌激素多采用戊酸雌二醇l～2 mg／d或结合雌激素 0．3—0.625 mg／d，也可采用半水合雌二醇帖(1／2～ 1)帖／7 d或雌二醇凝胶1.25 g／d经皮涂抹； • 孕激素多采用地屈孕酮10 mg／d或微粒化黄体酮胶丸 100～300 mg／d或醋酸甲羟孕酮4～6 mg／d。
（2）复方制剂
• 周期序贯方案:可采用戊酸雌二醇片／雌二醇环丙孕酮片 复合包装，按1片／d，用完1盒后停药7 d，再开始下1个 周期的治疗； • 连续序贯方案可采用雌二醇／雌二醇地屈孕酮片(1／10 或2／10剂量)，按序1片／d，用完1盒后直接开始下1盒， 中间不停药。
4
雌孕激 素连续
联合
适用于有完整子宫、 绝经后期不希望有月 经样出血的妇女。
盆腔放化疗及其他一些局部治疗后引起的症状性阴道萎缩和阴
道狭窄者，推荐阴道局部用药 。
7.HRT的规范诊疗流程
对于有绝经激素治疗menopausalhormonetherapymht禁忌证或不想使用mht治疗vms的患者可以考虑使用选择性5羟色胺再摄取抑制剂和5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂如帕罗西汀艾司西酞普兰文拉法辛和去甲文拉法辛这些药物已在随机对照试验randomizedcontrolledtrialsrcts中证实有效也可考虑使用黄体酮具有轻微的镇静作用减少清醒状态不影响白天的认知功能这可能是通过gaba竞争效应2015年的一项文献综述发现以低剂量雌激素或孕激素的形式出现的ht可以改善更年期女性的慢性失眠泌尿生殖症状阴道症状尿路症在围绝经期女性的泌尿生殖系统发生了变化具体表现为外阴皮肤和大小阴唇萎缩尿道变短括约肌松弛阴道内的糖原和乳酸杆菌减少ph值上升容易出现阴道干燥狭窄性交困难阴道炎和膀胧刺激征
围绝经期和绝经期妇女的雌 性激素替代治疗
广西医科大学第二附属医院内分泌科 梁瑜祯
衰老是一个自然的过程……
衰老虽然是一个自然的过程，但是……
更年期意味着女性生殖功能的全面衰退，女性激素水平也快速下降，女性开始 迅速变老，健康也开始出现问题。绝经的本质是卵巢器官功能的衰竭，其伴随 着涉及多个系统的多种绝经相关症状，并与骨质疏松等老年慢性疾病相关.
（2）雌、孕激素连续联合制剂
• 雌二醇屈螺酮片：雌二醇屈螺酮片每片含雌二醇1 mg和屈 螺酮2 mg。 • 目前的研究表明，屈螺酮具有一定的抗盐皮质激素和抗雄 激素作用，且对乳腺刺激较小，因而对于代谢和心血管系 统疾病具有潜在的益处，并可能具有更高的乳腺安全性。
4.3 组织选择性雌激素活性调节剂
据评估情况决定疗程长短，并决定是否继续应用。
• 根据现有的循证医学证据，没有必要对HRT持续时间进行 限制，只要受益大于危险，即可继续给予HRT。60岁以
下、绝经10年之内利大于弊（2016全球共识和2017北美
绝经协会立场声明）。 • 对于提前绝经者，推荐HRT应至少用至正常绝经年龄 （52岁），之后按照正常年龄绝经妇女对待。
4.HRT的常用药物
4.1雌激素和孕激素的单方制剂
按照用药途径和剂型分类
（1）口服给药途径：是MHT时最常规应用的给药途径,临床推荐 应用天然雌激素+天然孕激素。 ◎ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ然雌激素包括戊酸雌二醇、结合雌激素、17β雌二醇；合
成雌激素包括尼尔雌醇。
◎天然孕激素包括微粒化黄体酮胶丸和黄体酮胶囊。 ◎合成孕激素包括孕酮衍生物、17羟孕酮衍生物和19去甲睾酮