bcl 2

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促进凋亡作用的:
促凋亡蛋白,又称为凋亡前体蛋白(proapoptotic proteins)Bax、Bcl-Xs、Bad、Bak、Bik/Nbk、Bid和 Harakiri。这些又可以分为两类
敏感凋亡
Bcl-2可以抑制由多种细胞毒因素所引起的细胞死亡。Bcl-2的过度表达能增强所观察细胞对大多数细胞毒素 的抵抗性。这一发现使人们认识到凋亡的各种信号转导途径有一个共同的通路或交汇点,而该通路或交汇点受 Bcl-2调节。实验表明,Bcl-2可增强细胞对大多数DNA损伤因子的抵抗性,抑制大多数化疗药物所引起的靶细胞 凋亡,但其本身并不能抑制这些因素对细胞的损伤;同样地,它也不能促进DNA修复。p53蛋白是DNA损伤的一个 分子传感器,已证实Bcl-2能抑制p53介导的凋亡,但不能抑制p53向核内转位或者p53介导的生长停滞,可能 Bcl-2的作用是在DNA损伤后,阻止激活凋亡机制的信号到达其靶分子;在细胞毒性T细胞中,由颗粒酶B激活 Caspases家族的一个或多个半胱氨酸蛋白酶所诱导的凋亡不依赖于Bcl-2,颗粒酶B可能仅作用于凋亡路径中 Bcl-2调节位点的下游。以上结果表明在凋亡途径中Bcl-2的作用位点是在信号分子和效应蛋白酶之间的位置。
分类
研究发现很多与Bcl-2同源性较高的基因,他们共同组成了庞大的Bcl-2家族。其中有的可以抑制凋亡,有的 可以促进细胞凋亡。
抑制凋亡的:
又称为抗凋亡蛋白(antiapoptotic proteins)有哺乳动物的Bcl-2,Bcl-XL、Bcl-W、Mcl-1、A1;线虫 Ced-9;牛痘病毒E1B119kD等
关于Bcl-2家族调控线粒体外膜通透性的机制,假说之一是,细胞接受凋亡信号后促凋亡因子Bax和Bak发生 寡聚化,从细胞质中转移到线粒体外膜上,并与膜上的电压依赖阴离子通道相互作用,使通道开放到足以使线粒 体内的凋亡因子如细胞色素c等释放到细胞质基质中,引起细胞死亡。
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bcl 2
癌基因
01 基因概述
03 敏感凋亡 05 总结
目录
02 分类 04 不敏感
B淋巴细胞瘤-2基因简称bcl-2(B-cell lymphoma-2),是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一。
基因概述
Bcl-2基因(即B细胞淋巴瘤/白血病-2基因)是一种癌基因,它具有明显抑制细胞凋亡的作用,并且近年来 的一些研究已开始揭示这一作用的机制。自从1972年Kerr提出细胞凋亡(apoptosis)的概念至今,人们对细胞 凋亡现象进行了广泛、深入的研究。但是,凋亡的分子和生化机制迄今尚未彻底明了,而已形成的初步认识大多 源于对Bcl-2基因家族的研究。已知,凋亡进程可分为三个时期:诱导期,效应期和降解期。在诱导期,细胞接 受各种信号从而引发各种不同的效应;进入效应期后,经过一些决定细胞命运(存活/死亡)的分子调控点,细胞 进入不可逆的程序化死亡,这些调控分子包括一系列原癌基因和抑制癌基因的产生,其中Bcl-2家族起着决定性 的作用;降解期则产生可见的凋亡现象。最初在血液淋巴细胞中发现Bcl-2能抑制细胞死亡,随后陆续在其它一 些细胞中也发现Bcl-2的这种作用。但近年来研究发现,除这些之外尚存在Bcl-2不敏感的凋亡途径。
Bcl-2抑制细胞凋亡可能与其以下几种作用有关:
①细胞催抗氧化作用以往研究表明,在去除生长因子所诱发的凋亡中,活性氧损伤(ROS)是促发细胞死亡 的主要诱因:Bcl-2的过度表达可减少氧自由基的产生和脂质过氧化物的形成。提示Cai等的实验表明Bcl-2的抗 氧化作用是间接的,即可能在于抑制超氧阴离子的产生而不是直接清除活性氧。细胞色素c(cytochrome c, Cyt c)作为呼吸链中重要的电子传递体,它从线粒体内膜上的释放会阻断电子向下游传递体危及呼吸链的功能 并导致超氧阴离子的加速产生;而Bcl-2可以抑制Cyt c的释放,从而抑制了超氧阴离子的产生。
更进一步研究发现,来源于牛痘病毒的细胞因子应答修饰体A(crmA)是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpin) 类分子,能抑制一些Caspases的功能。而来源于杆状病毒的P35蛋白也能抑制一些Caspases的功能,而且它比 CrmA具有更广泛的Caspases抑制特性。在组织培养体系中或转基因鼠的T淋巴细胞中CrmA表达能抑制CD95 (Fas/Apo-1)和p55TNF受体Ⅰ诱发的凋亡,但对另一些诸如生长因子撤除,DNA损伤等细胞毒因素引起的凋亡 则无能为力,而这些由细胞毒因素引起的凋亡现象则可被Bcl-2及其同系物所抑制,但是Bcl-2又不能抑制由CD95 (Fas/Apo-1)和TNF受体介导的凋亡。由细胞毒因素及TNF受体家族介导的凋亡都可有效地被p35所抑制,提示 这些通路都依赖于Caspases的激活。上述结果表明,在细胞中不同的凋亡激活途径同时存在,其一是需要对CrmA 敏感的Caspases参与但又不能被Bcl-2所抑制;而另一个则是Bcl-2可抑制的凋亡途径,其中Caspases对p35敏感, 但对CrmA则不敏感。
不ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ感
Bcl-2抑制凋亡的作用并不是万能的,例如在细胞毒T细胞杀伤作用中,特定的淋巴因子撤离以及某些TNF受 体家族介导的凋亡途径中Bcl-2不能抑制凋亡,其原因可能是这些凋亡诱导剂作用于Bcl-2下游或是独立于Bcl-2 的其它凋亡路径。最近Scaffidi等发现,Jurkat等细胞(Ⅱ型细胞)中Bcl-2可抑制TNF受体家族中的CD95 (Apo-1/Fas)信号通路介导的凋亡,而在SKW6.4等细胞(Ⅰ型细胞)中Bcl-2则不能抑制这种信号通路介导的 凋亡。其结果表明,凋亡途径对Bcl-2敏感与否可能与细胞类型有关。进一步研究发现,这种差异取决于线粒体 是否参与这种凋亡途径,在Ⅰ型细胞中线粒体则未参与该凋亡途径。因此,Bcl-2可能只抑制依赖于线粒体的凋 亡途径。
总结
Bcl-2是凋亡分子机制研究的主要靶分子。随着对Bcl-2以及凋亡本身研究的日渐深入,Bcl-2的作用机制和 凋亡的分子机制最终被阐明,从而提高对与凋亡有关的疾病的认识和诊治水平。
B-cell CLL/lymphoma 2
在哺乳动物细胞中,调节线粒体外膜通透性,大多数定位在线粒体外膜上,或受到信号刺激后转移到线粒体 外膜上。根据其功能可分为两组:Bcl-2, Bcl-xl, Bcl-w等抑制细胞凋亡;Bax,Bak,Noxa等促进细胞凋亡。
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