谢沐风-仿
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与优化提供了有价值的参考。
关键词：仿制药研发；有关物质：药物评价 中图分类号：Ｒ９５ 文献标志码：Ｃ 文章编号：１００１—８２５５（２０１３）１１－１１７４—１０
有关物质研究已成为仿制药研发的“重中之 重”。我国白２００７年修订《药品注册管理办法》以来， 国家药品审评中心发布了大量有关物质研究指导原 则、指南、电子刊物等，且该研究也已成为中心较
时过分地强调杂质研究，浪费大量人力、物力、财
力与时间。 鉴于以上原因，本人在总结多年审评仿制药研 发资料的经验、长期从事药品检验的切身感受等基
制剂在效期内流通（或经加速试验）”这两个环节的 杂质变化情况。只要一个环节有变化（通常为增加），
质量标准中就需拟定有关物质检查项；而当均未有 变化时，则可不拟定，因制剂质量标准仅关注降解、 变化杂质，原料药中的工艺杂质由于已在原料药质
各种强破坏试验条件下（高温、光照、高湿、酸、碱、
氧化等）主成分与产生杂质的分离检测结果，并应
特别关注ＤＡＤ检测条件下主峰纯度，如不纯，则 应适当调整色谱条件参数，将杂质分离出，此处无
需检测杂质峰纯度。 其他：如认为既有质量标准拟定的供试品溶液
采用以上色谱条件对原研制剂杂质谱进行测
定。 如未能获得临近效期的样品，建议采用获得的
化的杂质应理性考虑。 需强调的是，研发时仅是借用既有质量标准的
色谱仪性能：推荐具有自动进样装置的色谱 仪，以便工作人员下班后仍可继续进行检测，提高 工作效率。 梯度洗脱时流动相的配制方式：科学的方式为 Ａ相为高比例水相．低比例有机相，Ｂ相为低比例 水相－高比例有机相（英国药典大都如此）；其次 是Ａ相为高比例水相一低比例有机相，Ｂ相为纯有 机相。Ａ相为纯水相、Ｂ相为纯有机相的方式不合理， 因为即便配置了脱气机，也易造成气泡混入，导致
ｐｒｏｄｕｃｔｓ）研
旨为：“必要时应针对研制品种的自身特点，拟定
个性化的注册标准以更好地控制产能 会采用不同的原料药制备工艺、制剂的处方工艺， 这可能导致产品质量控制方法的不同。因此，在已
究”理念，即以原研药杂质谱为出发点进行仿制药
的杂质研究，逻辑树为：原研制剂杂质谱－÷仿制 原料药杂质谱＿仿制制剂杂质谱。
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１３，４４（１１）
・，，，，，，，，，，，，，ｊ
ｌ管理与信息｛
仿制药研发中有关物质研究思路之我见
Ｓｏｍｅ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ
ｏｎ
ｔｈｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｒｉｃ Ｄｒｕｇｓ 谢沐风
ｄ
之前的评审提高最为显著的一项指标要求和技术门
槛。同时，各国药典以及国内的进口药品质量标准
也对有关物质制订了翔实、充分的质控指标。再者，
前些年国内注射剂不良反应、药害事件层出不穷， 也将杂质归结为主要因素之一。在上述背景下，杂 质研究成为了近年业内关注的焦点与热点。但专业 认知上的局限与偏颇，导致目前业内在进行仿制药 研发、药物质量评价、质量标准提高及修订时，有
仿制制剂剂型与原研制剂剂型不同时，也可参
照该思路…。需强调的是，由于临床使用的是制剂，
有国家标准药品的研究中，不能机械地套用已有的 国家标准，需要遵循‘仿品种而不是仿标准原则’， 即在已有国家标准药品的研制中，以研制产品与已 上市产品安全性、有效性一致为目标，针对具体品 种制定个性化注册标准”。该理念应用到有关物质 研究，即不能过度迷信国外药典或进口标准，应秉
将杂质尽可能分离，又可通过调整峰宽与斜率，使
保留时间较长的杂质峰即便展宽也可积分出，不会
导致漏检。 流速：以满足上述保留时间为宜，无需拘泥于
０．８～１．２ ｍｌ／ｍｉｎ。
剂与原料药质量标准；着重关注制剂，解读试验条 件、质控要求与杂质限度。至于原料药质量标准， 应着重关注主成分降解杂质。进口制剂质量标准中 杂质往往用代号表示，研究者还是应根据以上杂质 谱研究思路，着重关注降解杂质，对于不增加／变
１：１００配制来验证方法专属性。同时，还应进行 影响因素试验（亦称强制降解试验Ｈ１），用以验证
标准进行协调，以避免出现对于生产能力而言，质 量标准限度过于严格等问题”。可目前很多研究者
片面追求杂质数或杂质量，将最小峰面积设定得过
小（如０．０ｌ％），导致大量杂质被检出，开展大量
无用研究，进而陷入研发窘境。 ４．３．１．２杂质测定结果的记录保留值 保留小数点后两位即可。 ４．３．２测定原研制剂杂质谱
否则就需进行结构确认＿定量检测－÷甚至动物毒
理试验推算限度值的深入研究了Ⅲ。
表２ ＩＣＨ对杂质研究的鉴定限要求嘲
４．３．４测定仿制原料药杂质谱
美国ＦＤＡ发布的《仿制制剂杂质研究指导原
则》…中明确指明：ＩＣＨ在新原料药与新制剂中杂
质研究指导原则中的许多建议完全适用于仿制药研 究，故积分限度参照“４．３．１．１”项下设定为０．０５％。 测定结果如图２。 如仅研发制剂、原料药外购时，制剂生产企业
４．３测定原研制剂杂质谱
４．３．１检测时的注意事项 ４．３．１．１供试品溶液积分时最小峰面积的设定 在对供试品溶液积分时，其中一项重要参数就 是最小峰面积的设定，即杂质报告限。人用药品注 册技术要求国际协调会（ＩＣＨ）在原料药与制剂中杂 质研究指导原则。列中的规定见表ｌ。
同时，建议采用ＤＡＤ检测器检测主成分峰纯 度（无需检测杂质峰纯度）；如不纯，适当调整色 谱条件参数，将杂质分离出。测定结果如图ｌ。
杂质Ａ和Ｂ：３批样品０ ｄ时含量应等同于原 研制剂起始点含量，加速试验证实不断增加，且未 超出限度值。 杂质Ｃ：经研究确证为合成中间体，即合成工 艺中引入的杂质。要求如下：３批样品０ ｄ时的含
柱压不稳、损伤仪器等一系列问题。因此，如既有
检测色谱条件和杂质限度值，至于杂质种类和个数 等应根据仿制品的研发实际情况针对性地研究和拟 定，绝非照搬照抄既有标准。国家食品药品监督管 理总局２００６年８月发布了《已有国家标准化学药
品研究技术指导原则》幢１，其中明确提出的研发宗
万方数据
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１３，４４（１１）
３购买数批原研制剂
无论是研发还是品质评价，皆应获取至少３个
４．２实践既有色谱条件并予以优化 色谱柱：应采用２５ ｃｍ长普通色谱柱，以更有
效增强分离效能，但也无必要用３０ ｃｍ长色谱柱。
不同时间段批号的原研制剂，并最好有近效期的样
品，以知晓该时间点时杂质的降解情况和含量。随 后，取最新批号的样品进行加速试验６个月考察，
承科学客观的理念，以测得的原研制剂杂质谱结果 为准。
仿制制剂的降解杂质一般情况下与原研制剂相同， 而仿制原料药的开发往往“殊途同归”，工艺杂质 与原研原料药可能不一致，所以该研究逻辑树与原 研原料药中的工艺杂质无关，即无需对各国药典原 料药质量标准项下罗列的所有杂质逐一进行研究，
仅关注其中与制剂相同的降解杂质即可，否则极易 陷入“画地为牢”的研发思维。
础上，提出了对仿制药研发中有关物质研究思路的 一些个人思考，以期为有关物质研究中出现的“刻 舟求剑、缘木求鱼”的窘境提供一些理性客观思路，
收稿日期：２０１３．０９—２３ 作者简介：谢沐风（１９７２一），男，副主任药师，从事药品品质评价
与研发。
Ｔｂｌ．０２１．３８８３９９００×２６８３２
量标准中予以控制，故制剂可不再要求…。 对于注射剂，经研究即便杂质无变化，但为提 高此种剂型临床使用的安全性，故建议质量标准中
观测近效期时这些指标的变化情况，以更科学合理 地指导仿制品的研发工作。
留时问延长、各峰分离度增加，或至检出的杂质数
不再增加ｂＪ。
供试品溶液的主成分保留时间：推荐在１５
ｍｉｎ
后，由此全部检测时间约４５～９０ ｍｉｎ。这样既可
４六类／五类仿制药研发思路
４．１解读既有质量标准 针对此类仿制药研发，建议查询所有可及的制
无机盐、表面活性剂等的溶解方式最好采用边加热 边搅拌的方法，以期达到彻底溶解、不干扰测定。 梯度洗脱程序：皆可较为灵活地更改，如延长
洗脱时间、调整最终两相比例、延缓每分钟变化率 等，以达到分离自我样品的目的。
目的：采用最终优化的色谱条件，能够将仿制 原料药的各工艺杂质、降解杂质等与主成分良好分 离（最好还应检测精制前的粗品，下同）。此时的 系统适用性试验用溶液应将杂质．主成分按浓度比
质量标准为该方式，建议采用数学转换法更改为第 １或第２种配制方式。需补充说明的是，水相中的
行仿制制剂研发，建议积分限度设定为０．１０％； 如要同时进行仿制原料药研发，遵循杂质谱研究 逻辑树，建议将积分限度设定为０．０５％。另一方面， 这也考虑到方法学中最低检测限和最低定量限等
指标。 国家药品审评中心２００８年组织翻译的《非专 利药物杂质研究指导原则》旧。中明确指出：“原料 药生产商以及制剂开发团队进而对分析方法和质量
仍旧拟定，且指标可较原料药有所放宽。
２杂质谱研究逻辑树
目前，全球药品研发皆提出了“杂质谱
Ｅ－ｍａｉｌ．－ｘｉｅｍｕｆｅｎｇ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
万方数据
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１３，４４（１１）
（ｉｍｐｕｒｉｔｙ—ｐｒｏｆｉｌｅ或ａ
ｌｉｓｔ ｏｆ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ
从而将有限资源用到实处（注：本文中杂质和有关
物质皆指有机物杂质，不包括无机杂质和残留溶剂 等）。
１质量标准中制订有关物质检查项的原则 药品研发时均需进行有关物质研究（除非主成
分为无机物），根据研究结果酌情制订质量标准。 １．１原料药质量标准 即便该原料药稳定性良好，在效期内杂质无任 何增加或变化，质量标准中也应制订有关物质检查 项。 １．２制剂质量标准 研发时应研究“原料药制成０ ｄ制剂”和“０
浓度、波长、进样量等参数不合理，欲进行更改，
可参照文献¨１进行。同时，基于既有质量标准测
最新批号样品进行加速试验，试验时间视效期而定 （通常效期２年需加速６个月，３年为９个月，５年
为１２个月），以观测杂质量的变化情况，并重点关 注不断增加的杂质。往往在加速试验３个月时，杂 质变化便可初现端倪。
定法的系统优化与改进过程应在申报资料中予以呈 现，而非仅陈述最终结果帕１。
表１ ＩＣＨ对杂质研究的报告限要求
图１原研制剂杂质谱测定结果
４．３．３解读原研制剂杂质谱 杂质Ａ和Ｂ：随时间延长，含量不断增加；加
速试验也证明，结果为０．１５％一Ｏ．５０％和０．２０％一
０．６８％，故确定为主成分降解杂质。经核对原研制 除非既有质量标准中有低于Ｏ．０５％限度的杂
质要求，通常可根据以上规定予以设定。如仅进
剂质量标准，通过相对保留时间定位和杂质量限度 推算，确定为某代号杂质，既有质量标准中拟定限
万方数据
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１３，４４（１１）
度分别为０．７％和１．０％（数字皆为举例，下同）。 杂质Ｃ和Ｄ：随时间延长，含量没有变化；加 速试验也证明不增加，故推断为主成分原料药中合 成中间体杂质或辅料峰。检测结果分别在０．３３％～ ０．３５％和０．０７％～０．０８％问波动。
（卜海市食品药品榆聆所。ｋ海２０】２０３）
ＸＩＥ Ｍｕｆｅｎｇ （Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３）
摘要：本文详尽阐述了进行仿制药研发时有关物质的研究思路，并针对目前业内出现的一些研发现状，提出了深刻诠释 与理性观点。同时，根据自身工作经验提出了几点有关物质研究中的试验技巧与注意事项，为相关研究人员的工作开展
可要求原料药企业按既定色谱条件进行检测，若达 不到要求，应进行精制优化，直至符合规定¨１。 ４．４测定仿制制剂杂质谱
测定结果如图２。
杂质Ａ和Ｂ：３批样品０ ｄ时含量等同于原研
图２仿制原料药和仿制制剂杂质谱测定结果
制剂起始点含量，加速试验证实不断增加，但增加 速率未超过原研制剂，最终时间点含量未超出限度
不推荐使用超高速液相色谱ｂ１，除非普通液相色谱 确实难以达到分离效果。因该试验所受干扰因素较
多，难以重现，不便推广。 流动相：可适当减少有机相比例，使主成分保
进～步观测杂质降解情况和增长速率，同市场流通
样品做综合比较分析。
仿制药研发，建议在原研品上市后即开始购买， 一年１个批号，测定其多条溶出曲线和杂质谱，并
关键词：仿制药研发；有关物质：药物评价 中图分类号：Ｒ９５ 文献标志码：Ｃ 文章编号：１００１—８２５５（２０１３）１１－１１７４—１０
有关物质研究已成为仿制药研发的“重中之 重”。我国白２００７年修订《药品注册管理办法》以来， 国家药品审评中心发布了大量有关物质研究指导原 则、指南、电子刊物等，且该研究也已成为中心较
时过分地强调杂质研究，浪费大量人力、物力、财
力与时间。 鉴于以上原因，本人在总结多年审评仿制药研 发资料的经验、长期从事药品检验的切身感受等基
制剂在效期内流通（或经加速试验）”这两个环节的 杂质变化情况。只要一个环节有变化（通常为增加），
质量标准中就需拟定有关物质检查项；而当均未有 变化时，则可不拟定，因制剂质量标准仅关注降解、 变化杂质，原料药中的工艺杂质由于已在原料药质
各种强破坏试验条件下（高温、光照、高湿、酸、碱、
氧化等）主成分与产生杂质的分离检测结果，并应
特别关注ＤＡＤ检测条件下主峰纯度，如不纯，则 应适当调整色谱条件参数，将杂质分离出，此处无
需检测杂质峰纯度。 其他：如认为既有质量标准拟定的供试品溶液
采用以上色谱条件对原研制剂杂质谱进行测
定。 如未能获得临近效期的样品，建议采用获得的
化的杂质应理性考虑。 需强调的是，研发时仅是借用既有质量标准的
色谱仪性能：推荐具有自动进样装置的色谱 仪，以便工作人员下班后仍可继续进行检测，提高 工作效率。 梯度洗脱时流动相的配制方式：科学的方式为 Ａ相为高比例水相．低比例有机相，Ｂ相为低比例 水相－高比例有机相（英国药典大都如此）；其次 是Ａ相为高比例水相一低比例有机相，Ｂ相为纯有 机相。Ａ相为纯水相、Ｂ相为纯有机相的方式不合理， 因为即便配置了脱气机，也易造成气泡混入，导致
ｐｒｏｄｕｃｔｓ）研
旨为：“必要时应针对研制品种的自身特点，拟定
个性化的注册标准以更好地控制产能 会采用不同的原料药制备工艺、制剂的处方工艺， 这可能导致产品质量控制方法的不同。因此，在已
究”理念，即以原研药杂质谱为出发点进行仿制药
的杂质研究，逻辑树为：原研制剂杂质谱－÷仿制 原料药杂质谱＿仿制制剂杂质谱。
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ
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・，，，，，，，，，，，，，ｊ
ｌ管理与信息｛
仿制药研发中有关物质研究思路之我见
Ｓｏｍｅ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ
ｏｎ
ｔｈｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｉｎ Ｇｅｎｅｒｉｃ Ｄｒｕｇｓ 谢沐风
ｄ
之前的评审提高最为显著的一项指标要求和技术门
槛。同时，各国药典以及国内的进口药品质量标准
也对有关物质制订了翔实、充分的质控指标。再者，
前些年国内注射剂不良反应、药害事件层出不穷， 也将杂质归结为主要因素之一。在上述背景下，杂 质研究成为了近年业内关注的焦点与热点。但专业 认知上的局限与偏颇，导致目前业内在进行仿制药 研发、药物质量评价、质量标准提高及修订时，有
仿制制剂剂型与原研制剂剂型不同时，也可参
照该思路…。需强调的是，由于临床使用的是制剂，
有国家标准药品的研究中，不能机械地套用已有的 国家标准，需要遵循‘仿品种而不是仿标准原则’， 即在已有国家标准药品的研制中，以研制产品与已 上市产品安全性、有效性一致为目标，针对具体品 种制定个性化注册标准”。该理念应用到有关物质 研究，即不能过度迷信国外药典或进口标准，应秉
将杂质尽可能分离，又可通过调整峰宽与斜率，使
保留时间较长的杂质峰即便展宽也可积分出，不会
导致漏检。 流速：以满足上述保留时间为宜，无需拘泥于
０．８～１．２ ｍｌ／ｍｉｎ。
剂与原料药质量标准；着重关注制剂，解读试验条 件、质控要求与杂质限度。至于原料药质量标准， 应着重关注主成分降解杂质。进口制剂质量标准中 杂质往往用代号表示，研究者还是应根据以上杂质 谱研究思路，着重关注降解杂质，对于不增加／变
１：１００配制来验证方法专属性。同时，还应进行 影响因素试验（亦称强制降解试验Ｈ１），用以验证
标准进行协调，以避免出现对于生产能力而言，质 量标准限度过于严格等问题”。可目前很多研究者
片面追求杂质数或杂质量，将最小峰面积设定得过
小（如０．０ｌ％），导致大量杂质被检出，开展大量
无用研究，进而陷入研发窘境。 ４．３．１．２杂质测定结果的记录保留值 保留小数点后两位即可。 ４．３．２测定原研制剂杂质谱
否则就需进行结构确认＿定量检测－÷甚至动物毒
理试验推算限度值的深入研究了Ⅲ。
表２ ＩＣＨ对杂质研究的鉴定限要求嘲
４．３．４测定仿制原料药杂质谱
美国ＦＤＡ发布的《仿制制剂杂质研究指导原
则》…中明确指明：ＩＣＨ在新原料药与新制剂中杂
质研究指导原则中的许多建议完全适用于仿制药研 究，故积分限度参照“４．３．１．１”项下设定为０．０５％。 测定结果如图２。 如仅研发制剂、原料药外购时，制剂生产企业
４．３测定原研制剂杂质谱
４．３．１检测时的注意事项 ４．３．１．１供试品溶液积分时最小峰面积的设定 在对供试品溶液积分时，其中一项重要参数就 是最小峰面积的设定，即杂质报告限。人用药品注 册技术要求国际协调会（ＩＣＨ）在原料药与制剂中杂 质研究指导原则。列中的规定见表ｌ。
同时，建议采用ＤＡＤ检测器检测主成分峰纯 度（无需检测杂质峰纯度）；如不纯，适当调整色 谱条件参数，将杂质分离出。测定结果如图ｌ。
杂质Ａ和Ｂ：３批样品０ ｄ时含量应等同于原 研制剂起始点含量，加速试验证实不断增加，且未 超出限度值。 杂质Ｃ：经研究确证为合成中间体，即合成工 艺中引入的杂质。要求如下：３批样品０ ｄ时的含
柱压不稳、损伤仪器等一系列问题。因此，如既有
检测色谱条件和杂质限度值，至于杂质种类和个数 等应根据仿制品的研发实际情况针对性地研究和拟 定，绝非照搬照抄既有标准。国家食品药品监督管 理总局２００６年８月发布了《已有国家标准化学药
品研究技术指导原则》幢１，其中明确提出的研发宗
万方数据
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１３，４４（１１）
３购买数批原研制剂
无论是研发还是品质评价，皆应获取至少３个
４．２实践既有色谱条件并予以优化 色谱柱：应采用２５ ｃｍ长普通色谱柱，以更有
效增强分离效能，但也无必要用３０ ｃｍ长色谱柱。
不同时间段批号的原研制剂，并最好有近效期的样
品，以知晓该时间点时杂质的降解情况和含量。随 后，取最新批号的样品进行加速试验６个月考察，
承科学客观的理念，以测得的原研制剂杂质谱结果 为准。
仿制制剂的降解杂质一般情况下与原研制剂相同， 而仿制原料药的开发往往“殊途同归”，工艺杂质 与原研原料药可能不一致，所以该研究逻辑树与原 研原料药中的工艺杂质无关，即无需对各国药典原 料药质量标准项下罗列的所有杂质逐一进行研究，
仅关注其中与制剂相同的降解杂质即可，否则极易 陷入“画地为牢”的研发思维。
础上，提出了对仿制药研发中有关物质研究思路的 一些个人思考，以期为有关物质研究中出现的“刻 舟求剑、缘木求鱼”的窘境提供一些理性客观思路，
收稿日期：２０１３．０９—２３ 作者简介：谢沐风（１９７２一），男，副主任药师，从事药品品质评价
与研发。
Ｔｂｌ．０２１．３８８３９９００×２６８３２
量标准中予以控制，故制剂可不再要求…。 对于注射剂，经研究即便杂质无变化，但为提 高此种剂型临床使用的安全性，故建议质量标准中
观测近效期时这些指标的变化情况，以更科学合理 地指导仿制品的研发工作。
留时问延长、各峰分离度增加，或至检出的杂质数
不再增加ｂＪ。
供试品溶液的主成分保留时间：推荐在１５
ｍｉｎ
后，由此全部检测时间约４５～９０ ｍｉｎ。这样既可
４六类／五类仿制药研发思路
４．１解读既有质量标准 针对此类仿制药研发，建议查询所有可及的制
无机盐、表面活性剂等的溶解方式最好采用边加热 边搅拌的方法，以期达到彻底溶解、不干扰测定。 梯度洗脱程序：皆可较为灵活地更改，如延长
洗脱时间、调整最终两相比例、延缓每分钟变化率 等，以达到分离自我样品的目的。
目的：采用最终优化的色谱条件，能够将仿制 原料药的各工艺杂质、降解杂质等与主成分良好分 离（最好还应检测精制前的粗品，下同）。此时的 系统适用性试验用溶液应将杂质．主成分按浓度比
质量标准为该方式，建议采用数学转换法更改为第 １或第２种配制方式。需补充说明的是，水相中的
行仿制制剂研发，建议积分限度设定为０．１０％； 如要同时进行仿制原料药研发，遵循杂质谱研究 逻辑树，建议将积分限度设定为０．０５％。另一方面， 这也考虑到方法学中最低检测限和最低定量限等
指标。 国家药品审评中心２００８年组织翻译的《非专 利药物杂质研究指导原则》旧。中明确指出：“原料 药生产商以及制剂开发团队进而对分析方法和质量
仍旧拟定，且指标可较原料药有所放宽。
２杂质谱研究逻辑树
目前，全球药品研发皆提出了“杂质谱
Ｅ－ｍａｉｌ．－ｘｉｅｍｕｆｅｎｇ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
万方数据
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１３，４４（１１）
（ｉｍｐｕｒｉｔｙ—ｐｒｏｆｉｌｅ或ａ
ｌｉｓｔ ｏｆ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ
从而将有限资源用到实处（注：本文中杂质和有关
物质皆指有机物杂质，不包括无机杂质和残留溶剂 等）。
１质量标准中制订有关物质检查项的原则 药品研发时均需进行有关物质研究（除非主成
分为无机物），根据研究结果酌情制订质量标准。 １．１原料药质量标准 即便该原料药稳定性良好，在效期内杂质无任 何增加或变化，质量标准中也应制订有关物质检查 项。 １．２制剂质量标准 研发时应研究“原料药制成０ ｄ制剂”和“０
浓度、波长、进样量等参数不合理，欲进行更改，
可参照文献¨１进行。同时，基于既有质量标准测
最新批号样品进行加速试验，试验时间视效期而定 （通常效期２年需加速６个月，３年为９个月，５年
为１２个月），以观测杂质量的变化情况，并重点关 注不断增加的杂质。往往在加速试验３个月时，杂 质变化便可初现端倪。
定法的系统优化与改进过程应在申报资料中予以呈 现，而非仅陈述最终结果帕１。
表１ ＩＣＨ对杂质研究的报告限要求
图１原研制剂杂质谱测定结果
４．３．３解读原研制剂杂质谱 杂质Ａ和Ｂ：随时间延长，含量不断增加；加
速试验也证明，结果为０．１５％一Ｏ．５０％和０．２０％一
０．６８％，故确定为主成分降解杂质。经核对原研制 除非既有质量标准中有低于Ｏ．０５％限度的杂
质要求，通常可根据以上规定予以设定。如仅进
剂质量标准，通过相对保留时间定位和杂质量限度 推算，确定为某代号杂质，既有质量标准中拟定限
万方数据
中国医药工业杂志Ｃｈｉｎｅｓｅ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２０１３，４４（１１）
度分别为０．７％和１．０％（数字皆为举例，下同）。 杂质Ｃ和Ｄ：随时间延长，含量没有变化；加 速试验也证明不增加，故推断为主成分原料药中合 成中间体杂质或辅料峰。检测结果分别在０．３３％～ ０．３５％和０．０７％～０．０８％问波动。
（卜海市食品药品榆聆所。ｋ海２０】２０３）
ＸＩＥ Ｍｕｆｅｎｇ （Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏｒ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３）
摘要：本文详尽阐述了进行仿制药研发时有关物质的研究思路，并针对目前业内出现的一些研发现状，提出了深刻诠释 与理性观点。同时，根据自身工作经验提出了几点有关物质研究中的试验技巧与注意事项，为相关研究人员的工作开展
可要求原料药企业按既定色谱条件进行检测，若达 不到要求，应进行精制优化，直至符合规定¨１。 ４．４测定仿制制剂杂质谱
测定结果如图２。
杂质Ａ和Ｂ：３批样品０ ｄ时含量等同于原研
图２仿制原料药和仿制制剂杂质谱测定结果
制剂起始点含量，加速试验证实不断增加，但增加 速率未超过原研制剂，最终时间点含量未超出限度
不推荐使用超高速液相色谱ｂ１，除非普通液相色谱 确实难以达到分离效果。因该试验所受干扰因素较
多，难以重现，不便推广。 流动相：可适当减少有机相比例，使主成分保
进～步观测杂质降解情况和增长速率，同市场流通
样品做综合比较分析。
仿制药研发，建议在原研品上市后即开始购买， 一年１个批号，测定其多条溶出曲线和杂质谱，并