1，25（OH）2维生素D3及其受体与支气管哮喘的免疫机制

㊃综 述㊃
D O I :10.3760/c m a .j
.i s s n .1673-436X.2015.03.010基金项目:温州医科大学学生科研课题(w y
x 201301003)作者单位:325000温州医科大学第二临床医学院 温州医科大学附属第二医院儿童呼吸科
通信作者:苏苗赏,E m a i l :s u m i s h @163.c o m
1,25(O H )2维生素D 3及其受体与支气管哮喘的免疫机制
徐莉 苏苗赏
ʌ摘要ɔ 维生素D 作为一种免疫调节剂,在支气管哮喘(简称哮喘)的免疫机制中发挥重要的作用,其中涉及到T 细胞的信号转导途径的研究尚不明确㊂目前已知1,25-二羟基维生素D 3[1,25(OH )2D 3]
通过与维生素D 受体结合发挥免疫调节作用㊂本文主要综述了1,25(OH )2D 3及其受体介导调节性T 细胞在哮喘免疫机制中的作用以及1,25(OH )2D 3发挥生物学效应可能的信号转导途径㊂了解该免疫机制,对哮喘的防治具有重要的意义㊂
ʌ关键词ɔ 维生素D ;
调节性T 细胞;哮喘R e l a t i o n s h i p b e t w e e n1,25-d i h y d r o x y v i t a m i n D 3a n db r o n c h i a la s t h m a X uL i ,S u M i a o s h a n g .W e n z h o u M e d i c a lU n i v e r s i t y S e c o n d C l i n i c a l M e d i c a l C o l l e g e ,t h e S e c o n d H o s p i t a l A f f
i l i a t e d t o W e n z h o u M e d i c a lU n i v e r s i t y C h i l d r e n ᶄsR e s p i r a t o r y ,
W e n z h o u325000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :S uM i a o s h a n g ,
E m a i l :s u m i s h @163.c o m ʌA b s t r a c t ɔ V i t a m i nDa sa n i mm u n er e g u l a t o r ,p l a y i n g a n i m p
o r t a n t r o l e i nt h eb r o n c h i a l a s t h m a (a s t h m a ).B u t a b o u t t h eTc e l l s i g n a l t r a n s d u c t i o n p a t h w a y
s i n v o l v e d r e s e a r c h i s u n c l e a r .T h e a c t i v e f o r m o f v i t a m i nD ,1,25-d i h y d r o x y v i t a m i nD 3[1,25(OH )2D 3]
w i t hv i t a m i nDr e c e p t o r h a s b e e n s h o w n t o p l a y a r o l e o f i mm u n e r e g u l a t i o n .T h i s a r t i c l em a i n l y s u mm a r i z e d t h e 1,25(OH )2D 3a
n d i t s r e c e p t o rm e d i a t e d t h e r o l e o f r e g u l a t o r y Tc e l l s i n t h e i mm u n em e c h a n i s mo f a s t h m a ,a n d t h e s i g n a l t r a n s d u c t i o n p a t h w a y s t h a t 1,25(OH )2D 3b
i o l o g i c a l e f f e c t sm a yp l a y .U n d e r s t a n d i n g t h e i mm u n em e c h a n i s mo f a s t h m a c o n t r o l i s o f g r e a t i m p
o r t a n c e .ʌK e y w
o r d s ɔ V i t a m i nD ;T r e g ;A s t h m a 支气管哮喘(简称哮喘)是由嗜酸粒细胞(E O S
)㊁淋巴细胞㊁肥大细胞等多种细胞及其组分参与的气道变应性炎症,具有气道黏液高分泌和气道高反应性,并可引起气道重塑㊂小儿哮喘的发病机制比较复杂,目前还不清楚㊂目前普遍认同的观点是由多基因遗传和环境因素共同作用的结果㊂近年的研究证据表明,维生素D 与哮喘发病有密切的关
系[1-3]
,主要机制包括维生素D 和环境危险因素等共同作用
导致免疫系统的失衡,以及维生素D 影响胚胎肺发育等㊂
1,25-二羟基维生素D 3[1,25(OH )2D 3]是D 3生物活性代谢产物,属开环甾类化合物激素,除了调节钙和骨代谢,还发挥其他生物活性,如通过影响树突状细胞活化或T 细胞受体表达,调节免疫反应㊂本文主要综述了1,25(OH )2D 3及其受体介导调节性T 细胞在哮喘免疫机制中的作用以及1,25
(OH )2D 3发挥生物学效应可能的信号转导途径㊂
1 1,25(O H )2D 3的生物学特性
1.1 维生素D 代谢 维生素D 又称抗佝偻病维生素,是类固醇衍生物,主要包括维生素D 2(麦角钙化醇)及维生素D 3
(胆钙化醇)㊂人体皮下储存有从胆固醇生成的7-脱氢胆固醇,即维生素D 3原,
在紫外线的照射下,可转变成维生素D 3㊂进入血液的维生素D 3主要与血浆中的维生素D 结合蛋白(D B P )相结合而运输㊂在肝微粒体25-羟化酶的催化下,维生素D 3被羟化生成25-羟维生素D 3(25-OH -D 3)㊂25-OH -D 3是血浆中维生素D 3的主要存在形式,也是维生素D 3在肝中的主要储存形式㊂25-OH -D 3在肾小管上皮细胞线粒体1α-羟化酶的作用下,生成维生素D 3的活性形式1,25(OH )2D 3㊂1,25(OH )2D 3作为激素,经血液运输至靶细胞发挥其对钙磷代谢的调节作用㊂25-OH -D 3和1,25(OH )2D 3在血液中均与D
B P 结合而运输㊂肾小管上皮细胞还存在24-羟化酶,催化25-OH -D 3进一步羟化生成无活性的24,25(OH )2D 3㊂1,25(OH )2D 3通过诱导24-羟化酶和阻遏1α-
羟化酶的生物合成来控制其自身的生成量㊂1.2 1,25(OH )2D 3作用 1,25(OH )2D 3与其他类固醇激素相似,在靶细胞内与特异的核受体结合,进入细胞核,调节相关基因(如钙结合蛋白㊁骨钙蛋白基因等)的表达㊂1,25(OH )2D 3还可通过信号转导系统使钙通道开放,发挥其对钙磷代谢的快速调节作用㊂1,25(OH )2D 3促进小肠对钙㊁磷的吸收,影响骨组织的钙代谢,从而维持血钙和血磷的
㊃
991㊃国际呼吸杂志2015年2月第35卷第3期 I n t JR e s p i r ,F e b r u a r y 2
015,V o l .35,N o .3
正常水平,促进骨和牙的钙化㊂大量研究证明,肾外组织细胞也具有羟化25-OH-D3生成1,25(OH)2D3的能力㊂如活化的T和B淋巴细胞等均存在维生素D受体(V D R)㊂1,25(OH)2D3具有调节这些组织细胞分化等功能[4]㊂已知,维生素D缺乏可引起自身免疫性疾病㊂
1.3受体和信号传递研究表明,维生素D是通过V D R 发挥免疫调节作用,V D R是核受体家族的一员,1,25 (OH)2D3与V D R结合后,致其构象改变,与视黄X受体(R X R)结合,形成异质二聚体㊂异质二聚体进入细胞核内,与维生素D反应元件结合,从而促进维生素D相关基因的转录㊂V D R-R X R异质二聚体也可以通过结合 抑制性 维生素D反应元件,从而抑制基因的转录;此外通过与核内暴露的转录因子结合,阻止其与促进维生素D转录的相关基因结合[5]㊂V D R存在于大多数免疫相关细胞,如活化的T 细胞㊁B细胞,单核细胞,树突状细胞㊂此外流行病学的资料表明维生素D在免疫调节中发挥重要的作用,如促进调节性T细胞的增殖[6]㊂
21,25(O H)2D3与哮喘免疫调控
2.11,25(OH)2D3与T淋巴细胞分化早期研究通过检测1,25(OH)2D3与T细胞的水平,探究维生素D在免疫调节方面的作用㊂有研究表明,1,25(OH)2D3使C D4+T细胞在受到过敏原刺激后产生的I L-13和I L-17下调㊂提示1,25(OH)2D3可能对过敏反应有保护作用[7-8]㊂研究发现1,25(OH)2D3通过减少I L-17和γ干扰素(I F N-γ)的表达,抑制T h1和T h17的功能[9]㊂T h17细胞是参与器官特异性自身免疫疾病的C D4+T细胞亚群,在维持炎症时会导致组织受损[10]㊂除了对C D4+T细胞的影响,维生素D可促进F o x p3+调节性T细胞的表达㊂支持证据在于体内的血清25(OH)D和人类F o x p3+调节性T细胞数量呈正相关㊂有研究表明人C D4+T细胞受到1,25(OH)2D3和转化生长因子β(T G F-β)的刺激后,F o x p3+调节性T细胞显著增多,可能是由于I L-2的表达增多[11]㊂调节性T细胞通过分泌I L-10和T F G-β1抑制效应性T细胞[12]㊂有研究表明1,25 (OH)2D3通过增加自然杀伤(N K)T细胞相关细胞因子的表达,使N K T细胞的功能加强[13]㊂维生素D抑制一般免疫反应,但增强 内源性抗生素 如抗菌肽和防卫素的转录㊂维生素D也抑制T h1细胞㊁T h2细胞介导的疾病相关基因的表达[14]㊂以上研究结果表明,维生素D可能在免疫介导性疾病发挥重要的作用㊂
2.2维生素D与哮喘出生队列研究,使我们能够前瞻性地评估风险和利益的结果之间的关系㊂虽然英国儿童的出生队列研究报道产妇妊娠晚期血清维生素D水平与儿童9岁时的哮喘之间存在很强的关联,但该研究存在失访偏移[15]㊂在波士顿㊁苏格兰㊁日本和芬兰出生队列研究(各研究组包括ȡ750对母子)表明,产妇怀孕期间饮食中摄取的维生素D(通过食物频率问卷评估)与儿童在婴幼儿期喘息和喘息的复发[16-18]或哮喘[19]发病成反比㊂但由于这些队列研究时限较短(1.3~5年,使哮喘的诊断具有挑战性),且后续研究缺失,以及缺乏在怀孕期或婴儿期血清中维生素D
的限制措施,使结果的可信度有待进一步研究㊂在新西兰儿童的另外一个出生队列研究发现,脐带血中的维生素D水平和儿童5岁时的喘息有关,但与哮喘无明显相关[20]㊂虽然澳大利亚儿童的出生队列研究发现,男孩6岁时维生素D 水平和14岁时哮喘发病有关,但它缺乏早期维生素D的水平控制以及后期研究,且分析时未考虑潜在的混杂因素[21]㊂总之,维生素D水平和哮喘之间存在因果联系的证据不足㊂上述队列研究表明,怀孕时母体摄入的维生素D或血清维生素D水平与儿童喘息之间可能存在负相关,但需要在临床试验中进一步评估㊂且有研究发现,当血清25(OH)D高于30n g/m l时,对过敏原免疫疗法有最佳的疗效[22]㊂提示特定浓度的维生素D可抑制哮喘等致敏性免疫反应㊂此外,有研究发现1,25(OH)2D3可以减轻哮喘气道重塑,可能是由于抑制核因子κB(N F-κB)的激活[23]㊂
3V D R与哮喘免疫调控
3.1 V D R基因多态性在人体许多组织中如胸腺㊁骨髓㊁B 细胞㊁T细胞和肺泡细胞等,都存在不同数量的V D R(500拷贝/细胞~25000拷贝/细胞)㊂V D R基因于1988年被克隆出来,其位于人12号染色体长臂上,长度为60~70k b,包括11个外显子[24],有研究认为,V D R应当有2种形式,即膜受体(m V D R,但尚未得到公认)和核受体(n V D R)[25],n V D R 属于核受体中的类固醇甲状腺素超家族的成员,维生素D3的活化形式1,25(OH)2D3与V D R结合产生生物学功能,包括调节T h细胞的发育和T h细胞因子谱的表达,基因组扫描发现V D R是与哮喘相关联的候选基因,然而最近一项有关哮喘儿童的研究[24]虽然在V D R基因中发现了13种单核苷酸多态性,但是其与哮喘发病之间的差异无统计学意义㊂另外有研究证实,V D R基因与哮喘的病理生理和相关的过敏表型的表达(如嗜酸粒细胞和总I g E的变化)之间无关联性㊂这些结果的不一致性可能与研究对象群体不同以及度量指标不同有关[25]㊂在动物实验中,W i t t k e等[26]将野生型小鼠和V D R基因敲除小鼠对比,在外界诱导物如脂多糖的作用下,野生型小鼠在肺部炎症及哮喘症状上更为严重,提示V D R在肺部炎症上也是重要的调节因子,V D R缺乏小鼠对气道炎症有一定的抵抗作用㊂
3.2 V D R与调节性T细胞维生素D不足和V D R缺乏均可导致鼠模型体内不变的自然杀伤性T细胞(i N K T)数量减少和功能降低[13,27]㊂但据C D4+T细胞膜上的活化标志,发现V D R缺乏鼠体内原始C D4+T细胞的数量减少,记忆性T细胞和活化T细胞数量增多,是由于鼠体内过度表达的I F N-γ和I L-17[28]㊂此外V D R缺乏鼠体内i N K T细胞数量减少,使其在免疫应答中产生的I F N-γ和I L-4不足㊂实验发现,V D R缺乏鼠体内C D8ααT细胞数量减少与肠道I L-10产生减少有关㊂调节性T细胞的数量仍处于正常水平[28]㊂以上研究表明,V D R表达水平主要影响2种调节性T细胞:i N K T细胞和C D8αα/T C Rαβ+T细胞[29]㊂
4结语
综上所述,1,25(OH)2D3主要与C D4+T细胞㊁C D8+T 细胞㊁B细胞㊁巨噬细胞和N K细胞上表达的V D R结合发挥
㊃002㊃国际呼吸杂志2015年2月第35卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2015,V o l.35,N o.3
免疫调节作用,通过1,25(OH)2D3介导的信号通路在哮喘免疫机制和早期防治方面具有重要的研究价值㊂随着队列研究及V D R基因多态性的不断挖掘,通过深入探讨1,25(OH)2D3与T淋巴细胞免疫机制的联系,哮喘的发病机制将被进一步阐明㊂
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(收稿日期:2014-04-01)
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国际呼吸杂志2015年2月第35卷第3期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2015,V o l.35,N o.3。