神经内分泌学培训课件
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• 适度的应激反应可提高机体的生存能力； 过强或持续长时间的应激反应可引起内环 境的失衡。
神经内分泌学
8
Harris的下丘脑—垂体轴理论
• 神经系统传入信号影响内分泌系统（环境因素的变化 如光照、季节变迁可影响动物的生殖功能）。
• 发现垂体前叶为内分泌腺活动的“主腺”。
• 垂体门脉系统的发现。下丘脑分泌的激素通过垂体门 脉系统调控垂体前叶的激素分泌。
• 特点：多重信息加工过程；应激刺激不直 接危及生命；应激信息与个体既往经历和 记忆信息进行比较。
神经内分泌学
18
• 系统性应激：缺氧、麻醉、心血管功能障 碍等，直接由内脏神经传导室旁核启动应 激反应。
• 特点：应激原危及生命，信息不需要再加 工处理，以保证机体迅速对危急情况做出 反应。
神经内分泌学
• 视上垂体束和室旁垂体束，加压素和催产 素作用于肾和子宫，导致尿量骤减和子宫 收缩。
• 神经胶质细胞可产生多种神经激素和细胞 因子，也归为神经内分泌过程。
神经内分泌学
5
信息传递的形式
• 旁分泌--- 激素释放后经弥散作用于邻近 细胞。
• 自分泌--- 某细胞产生和释放的激素作用 于产生该激素的细胞。
神经内分泌学
15
促进应激活动的结构
• 脑干内的儿茶酚胺能神经元（LC/NA系统） 向上通过α受体影响室旁核；向下启动交 感—肾上腺髓质系统
• 应激刺激---杏仁核—启动行为和心血管反 应
• 终纹床核受损，室旁核中CRH的mRNA大幅降 低。
神经内分泌学
16
抑制应激反应的结构
• 室旁核神经元有糖皮质激素受体分布，可 接受肾上腺皮质糖皮质激素的反馈抑制。
• 以上为20世纪20年代的形态学证据
神经内分泌学
7
• 20世纪30年代Selye提出应激学说：由多种 伤害性刺激（应激原stressor）引发的、肾 上腺皮质介导的机体非特异性反应。（失血、创
伤、麻醉及感染等伤害性刺激都可导致动物出现胸腺萎缩、白细胞数 量减少、胃粘膜出血或溃疡，并伴有肾上腺皮质肥大）
神经内分泌学
26
• 长期应激反应促进海马的衰老指症，表现 为CA1区锥体细胞的兴奋性改变，海马锥体 细胞数量下降。
神经内分泌学
27
19
应激反应的外周成分
• 下丘脑– 垂体– 肾上腺皮质轴 • CRH的释放和运输 兴奋性刺激 室旁核（CRH） 正中隆起
垂体门脉系统 垂体前叶（ACTH）细胞。
神经内分泌学
20
• CRH与受体结合，信号转到
CRH+CRH-R 细胞内信号转导 成与释放
ACTH的合
• ACTH作用于肾上腺皮质细胞
ACTH+球状带细胞ACTH-R 胆固醇转化为皮
神经内分泌学
3
神经分泌
• 神经元胞体中含有分泌颗粒或囊泡，并将 分泌颗粒或囊泡中的内含物释放入细胞间 隙或经血液运输。
• 包括神经递质的合成、储存及释放
神经内分泌学
4
神经内分泌
• 具有典型轴突和树突结构并能发生电兴奋 的神经元在胞体中含有激素分泌颗粒，受 到刺激后，分泌颗粒中的神经激素释放入 血液以影响远隔部位的靶细胞。
• 免疫功能受到抑制。
神经内分泌学
13
应激反应的中枢结构
• 应激反应中枢
• 下丘脑室旁核的CRH神经元和精氨酸血管加 压素神经元为核心；
• 延髓臂旁核及巨细胞旁核的CRH神经元也属 核心结构；
• 蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元
• 边缘系统杏仁核、海马、额前区皮质、隔 区也参与应激反应的中枢过程。
神经内分泌学
• 交感—肾上腺髓质系统
脊髓胸段交感节前纤维（Ach） 肾上腺髓
质嗜铬细胞
A,NA,DA 促进内脏血管
收缩，血压、血糖升高，促进血流重新分
配，抑制消化活动，提高机体生存能力
（fight and flight）
神经内分泌学
23
应激与海马的关系
• 海马参与学习和记忆过程，调控机体的自 主神经活动，并调控应激反应的发生和发 展。
• 海马易受到创伤、衰老及持续应激的损害。 • 海马可塑性很强，表现为突触的可塑性。 • 可塑性表现为LDT和LTD,目前认为是学习、
记忆的生理学基础。
神经内分泌学
24
• 海马神经元有糖皮质激素受体。
• 急性应激反应减弱齿状回颗粒细胞的正常 发生，推测与应激引起的恐惧记忆或情绪 有关。
• 短期应激性刺激引起海马CA3区锥体细胞树 突萎缩，可能与空间及短时记忆能力的受 损有关。
• 垂体门脉系统的重要性：切断垂体柄，门脉系统可以 再生，重新支持垂体前叶；如果阻断血管再生，导致 性腺萎缩。移植垂体至其他部位，虽能建立血管联系， 但垂体功能不能回复。
• 下丘脑促垂体前叶激素释放激素或释放抑制激素的发 现、纯化和鉴定。
神经内分泌学
9
应激的神经内分泌学
• 定义 • Selye的定义：生物学意义上的应激是机体针对
• 物理性应激原：高温、冷冻、切割伤、挤 压伤和电离辐射
• 化学性应激原：毒物和麻醉 • 生物性应激原：细菌、病毒感染和毒蛇咬
伤
• 心理应激源：新奇环境、考试、离异、丧 偶和亲人过世等
• 应激原所诱发的反应可分为躯体应激和心理应激 源。一般情况下二者兼有。
神经内分泌学
11
应激的表现
• 应激的表现因应激原的强度、性质及机体对应急的反应不同而 存在差异，但当应激刺激达到一定程度，所有发的应激反应是 极其相似的。
• 警觉状态、易激怒、反应敏捷、认知能力增强、注意力提高； • 有欣快感、沮丧感或恐惧感； • 躯体的痛阈提高和深部体温上升，交感神经活动增强而副交感
神经活动减弱（消化、泌尿生殖系统活动减弱，心血管活动增 强、心跳加快、加强心脏射血量加大、动脉血压上升、呼吸频 率加快、呼吸加深）
• 中间代谢反应亢进、糖原异生及糖利用加强、脂肪水解加速、 肝脏解毒作用增强；
质酮和皮质醇等糖皮质激素
脂溶性
弥散释放
神运输到全身各个部位发 挥生物原作用，包括抑制免疫功能、减轻 炎症及过敏反应、对心血管的允许作用和 对能量动员的作用
• 糖皮质激素也可以作用于垂体ACTH细胞、 下丘脑，发挥负反馈调节，防治应激反应 的过度发展。
神经内分泌学
22
• 海马结构中有糖皮质激素受体，海马受损 时，室旁核CRH和AVP mRNA表达升高或降低。
• 额叶前皮质和隔区对应激反应有抑制作用。
神经内分泌学
17
应急信息的传递
• 信息再处理性应激：束缚、新奇环境和条 件性恐惧刺激，信息传递到脑内需要前额 叶皮质、海马和杏仁核等部位进行加工处 理，然后启动应激反应。
各种（体内外环境）需求而做出的非特异性应 答反应。 • Chrousos的定义：危及内环境稳定的机体状态。
• 机体可以通过复杂的生理及行为调适过程而重建内环境的稳定 状态。
• 调适性反应强度不足或应激刺激强度、持续时间长，则难以维 持内环境的动态平衡，从而导致相应的疾病状态。
神经内分泌学
10
应激原
• 细胞内分泌--- 激素前体进入细胞后，经 过少数酶促反应过程而转变为激素，并在 该细胞内发挥作用。
神经内分泌学
6
神经内分泌学得发展概述
• Scharrer夫妇观察到鱼下丘脑神经元有分 泌颗粒。----神经分泌
• Cushing认为尿崩症与垂体柄受损有关， Bargman切断垂体柄后，动物出现了典型的 尿崩症，并发现下丘脑-垂体束含有丰富的 分泌颗粒。
14
应激反应的中枢环路
• 下丘脑– 垂体前叶– 肾上腺皮质轴 • 交感（节前纤维）-- 肾上腺髓质系统 • CRH是关键的神经内分泌激素 • CRH神经元发出投射纤维----下丘脑正中隆起---垂体
门脉系统--- 肾上腺皮质激素分泌。从而启动下丘脑 – 垂体—肾上腺皮质轴 • CRH神经元—边缘系统—CRH神经元 • 室旁核AVP神经元—正中隆起—垂体门脉系统—垂体 前叶 • 5-HT,Ach,NPY可强化CRH的活动，GABA和内源性阿 片肽抑制其活动。
神经内分泌学
25
• 应激刺激或给予糖皮质激素引起海马神经元的 兴奋性发生双向变化，并改变LTP的时程，从 而影响认知功能。
• 老年人识记能力与海马的体积密切相关。
• HPA轴持续获得3-4年，空间及阶段性记忆明显 下降，海马体积明显减小。
• 大屠杀幸存者，复发性抑郁症，创伤应激症， 精神分裂症，老年痴呆等病人出现不同程度的 海马萎缩。提示应激反应，特别是糖皮质激素 浓度持续升高是海马萎缩的主要因素。
神经内分泌学
学科概念
• 主要研究神经系统与内分泌系统之间相互 作用及相互渗透的关系；
• 核心内容是探索神经元的内分泌机制和探 讨周围器官产生的内分泌激素对神经系统 结构和功能的影响。
神经内分泌学
2
传统的内分泌
• 内分泌器官和组织合成和释放信息物质—激 素入血，经过血液循环运送到远隔部位的 靶细胞、组织和器官，触发一定的生物反 应或引起相应的生物效应。
神经内分泌学
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Harris的下丘脑—垂体轴理论
• 神经系统传入信号影响内分泌系统（环境因素的变化 如光照、季节变迁可影响动物的生殖功能）。
• 发现垂体前叶为内分泌腺活动的“主腺”。
• 垂体门脉系统的发现。下丘脑分泌的激素通过垂体门 脉系统调控垂体前叶的激素分泌。
• 特点：多重信息加工过程；应激刺激不直 接危及生命；应激信息与个体既往经历和 记忆信息进行比较。
神经内分泌学
18
• 系统性应激：缺氧、麻醉、心血管功能障 碍等，直接由内脏神经传导室旁核启动应 激反应。
• 特点：应激原危及生命，信息不需要再加 工处理，以保证机体迅速对危急情况做出 反应。
神经内分泌学
• 视上垂体束和室旁垂体束，加压素和催产 素作用于肾和子宫，导致尿量骤减和子宫 收缩。
• 神经胶质细胞可产生多种神经激素和细胞 因子，也归为神经内分泌过程。
神经内分泌学
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信息传递的形式
• 旁分泌--- 激素释放后经弥散作用于邻近 细胞。
• 自分泌--- 某细胞产生和释放的激素作用 于产生该激素的细胞。
神经内分泌学
15
促进应激活动的结构
• 脑干内的儿茶酚胺能神经元（LC/NA系统） 向上通过α受体影响室旁核；向下启动交 感—肾上腺髓质系统
• 应激刺激---杏仁核—启动行为和心血管反 应
• 终纹床核受损，室旁核中CRH的mRNA大幅降 低。
神经内分泌学
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抑制应激反应的结构
• 室旁核神经元有糖皮质激素受体分布，可 接受肾上腺皮质糖皮质激素的反馈抑制。
• 以上为20世纪20年代的形态学证据
神经内分泌学
7
• 20世纪30年代Selye提出应激学说：由多种 伤害性刺激（应激原stressor）引发的、肾 上腺皮质介导的机体非特异性反应。（失血、创
伤、麻醉及感染等伤害性刺激都可导致动物出现胸腺萎缩、白细胞数 量减少、胃粘膜出血或溃疡，并伴有肾上腺皮质肥大）
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• 长期应激反应促进海马的衰老指症，表现 为CA1区锥体细胞的兴奋性改变，海马锥体 细胞数量下降。
神经内分泌学
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19
应激反应的外周成分
• 下丘脑– 垂体– 肾上腺皮质轴 • CRH的释放和运输 兴奋性刺激 室旁核（CRH） 正中隆起
垂体门脉系统 垂体前叶（ACTH）细胞。
神经内分泌学
20
• CRH与受体结合，信号转到
CRH+CRH-R 细胞内信号转导 成与释放
ACTH的合
• ACTH作用于肾上腺皮质细胞
ACTH+球状带细胞ACTH-R 胆固醇转化为皮
神经内分泌学
3
神经分泌
• 神经元胞体中含有分泌颗粒或囊泡，并将 分泌颗粒或囊泡中的内含物释放入细胞间 隙或经血液运输。
• 包括神经递质的合成、储存及释放
神经内分泌学
4
神经内分泌
• 具有典型轴突和树突结构并能发生电兴奋 的神经元在胞体中含有激素分泌颗粒，受 到刺激后，分泌颗粒中的神经激素释放入 血液以影响远隔部位的靶细胞。
• 免疫功能受到抑制。
神经内分泌学
13
应激反应的中枢结构
• 应激反应中枢
• 下丘脑室旁核的CRH神经元和精氨酸血管加 压素神经元为核心；
• 延髓臂旁核及巨细胞旁核的CRH神经元也属 核心结构；
• 蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元
• 边缘系统杏仁核、海马、额前区皮质、隔 区也参与应激反应的中枢过程。
神经内分泌学
• 交感—肾上腺髓质系统
脊髓胸段交感节前纤维（Ach） 肾上腺髓
质嗜铬细胞
A,NA,DA 促进内脏血管
收缩，血压、血糖升高，促进血流重新分
配，抑制消化活动，提高机体生存能力
（fight and flight）
神经内分泌学
23
应激与海马的关系
• 海马参与学习和记忆过程，调控机体的自 主神经活动，并调控应激反应的发生和发 展。
• 海马易受到创伤、衰老及持续应激的损害。 • 海马可塑性很强，表现为突触的可塑性。 • 可塑性表现为LDT和LTD,目前认为是学习、
记忆的生理学基础。
神经内分泌学
24
• 海马神经元有糖皮质激素受体。
• 急性应激反应减弱齿状回颗粒细胞的正常 发生，推测与应激引起的恐惧记忆或情绪 有关。
• 短期应激性刺激引起海马CA3区锥体细胞树 突萎缩，可能与空间及短时记忆能力的受 损有关。
• 垂体门脉系统的重要性：切断垂体柄，门脉系统可以 再生，重新支持垂体前叶；如果阻断血管再生，导致 性腺萎缩。移植垂体至其他部位，虽能建立血管联系， 但垂体功能不能回复。
• 下丘脑促垂体前叶激素释放激素或释放抑制激素的发 现、纯化和鉴定。
神经内分泌学
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应激的神经内分泌学
• 定义 • Selye的定义：生物学意义上的应激是机体针对
• 物理性应激原：高温、冷冻、切割伤、挤 压伤和电离辐射
• 化学性应激原：毒物和麻醉 • 生物性应激原：细菌、病毒感染和毒蛇咬
伤
• 心理应激源：新奇环境、考试、离异、丧 偶和亲人过世等
• 应激原所诱发的反应可分为躯体应激和心理应激 源。一般情况下二者兼有。
神经内分泌学
11
应激的表现
• 应激的表现因应激原的强度、性质及机体对应急的反应不同而 存在差异，但当应激刺激达到一定程度，所有发的应激反应是 极其相似的。
• 警觉状态、易激怒、反应敏捷、认知能力增强、注意力提高； • 有欣快感、沮丧感或恐惧感； • 躯体的痛阈提高和深部体温上升，交感神经活动增强而副交感
神经活动减弱（消化、泌尿生殖系统活动减弱，心血管活动增 强、心跳加快、加强心脏射血量加大、动脉血压上升、呼吸频 率加快、呼吸加深）
• 中间代谢反应亢进、糖原异生及糖利用加强、脂肪水解加速、 肝脏解毒作用增强；
质酮和皮质醇等糖皮质激素
脂溶性
弥散释放
神运输到全身各个部位发 挥生物原作用，包括抑制免疫功能、减轻 炎症及过敏反应、对心血管的允许作用和 对能量动员的作用
• 糖皮质激素也可以作用于垂体ACTH细胞、 下丘脑，发挥负反馈调节，防治应激反应 的过度发展。
神经内分泌学
22
• 海马结构中有糖皮质激素受体，海马受损 时，室旁核CRH和AVP mRNA表达升高或降低。
• 额叶前皮质和隔区对应激反应有抑制作用。
神经内分泌学
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应急信息的传递
• 信息再处理性应激：束缚、新奇环境和条 件性恐惧刺激，信息传递到脑内需要前额 叶皮质、海马和杏仁核等部位进行加工处 理，然后启动应激反应。
各种（体内外环境）需求而做出的非特异性应 答反应。 • Chrousos的定义：危及内环境稳定的机体状态。
• 机体可以通过复杂的生理及行为调适过程而重建内环境的稳定 状态。
• 调适性反应强度不足或应激刺激强度、持续时间长，则难以维 持内环境的动态平衡，从而导致相应的疾病状态。
神经内分泌学
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应激原
• 细胞内分泌--- 激素前体进入细胞后，经 过少数酶促反应过程而转变为激素，并在 该细胞内发挥作用。
神经内分泌学
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神经内分泌学得发展概述
• Scharrer夫妇观察到鱼下丘脑神经元有分 泌颗粒。----神经分泌
• Cushing认为尿崩症与垂体柄受损有关， Bargman切断垂体柄后，动物出现了典型的 尿崩症，并发现下丘脑-垂体束含有丰富的 分泌颗粒。
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应激反应的中枢环路
• 下丘脑– 垂体前叶– 肾上腺皮质轴 • 交感（节前纤维）-- 肾上腺髓质系统 • CRH是关键的神经内分泌激素 • CRH神经元发出投射纤维----下丘脑正中隆起---垂体
门脉系统--- 肾上腺皮质激素分泌。从而启动下丘脑 – 垂体—肾上腺皮质轴 • CRH神经元—边缘系统—CRH神经元 • 室旁核AVP神经元—正中隆起—垂体门脉系统—垂体 前叶 • 5-HT,Ach,NPY可强化CRH的活动，GABA和内源性阿 片肽抑制其活动。
神经内分泌学
25
• 应激刺激或给予糖皮质激素引起海马神经元的 兴奋性发生双向变化，并改变LTP的时程，从 而影响认知功能。
• 老年人识记能力与海马的体积密切相关。
• HPA轴持续获得3-4年，空间及阶段性记忆明显 下降，海马体积明显减小。
• 大屠杀幸存者，复发性抑郁症，创伤应激症， 精神分裂症，老年痴呆等病人出现不同程度的 海马萎缩。提示应激反应，特别是糖皮质激素 浓度持续升高是海马萎缩的主要因素。
神经内分泌学
学科概念
• 主要研究神经系统与内分泌系统之间相互 作用及相互渗透的关系；
• 核心内容是探索神经元的内分泌机制和探 讨周围器官产生的内分泌激素对神经系统 结构和功能的影响。
神经内分泌学
2
传统的内分泌
• 内分泌器官和组织合成和释放信息物质—激 素入血，经过血液循环运送到远隔部位的 靶细胞、组织和器官，触发一定的生物反 应或引起相应的生物效应。