吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌临床疗效的Meta分析

吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌临床疗效的
Meta分析
缪静;任梓华;楼燕;羊红玉;柳琳;赵青威;张幸国
【摘要】目的：运用循证医学方法对吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌的临床疗效进行系统评价。

方法：计算机检索中文科技期刊数据库、万方数据资源系统、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献服务系统，在评价文献质量的基础上纳入了符合标准的随机对照临床试验4项，对其进行异质性分析，然后采用固定效应模型合并疾病控制率、1年生存率、毒副反应(白细胞和血小板减少)发生率，进行Meta分析。

结果：吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌的疾病控制率(OR=3.40；95% CI：2.14～5.39)和1年生存期(OR=2.78；95% CI：1.83～4.21)与对照组比较差异均有统计学意义。

结论：吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌可提高疾病控制率和1年生存期。

%Objective: To assess the efficacy and adverse reactions of gemcitabine and oxaliplatin in transcatheter arterial chemoembolization for patients with hepatocellular carcinoma by evidence-based medicine methods.Methods: The References were retrieved from Wanfang Data, VIP information, CNKI and Sinomed. After strict quality evaluation of the articles, 4 clinical randomized controlled trials were internalized according to our accepting criteria. The heterogeneity test among the 4 trials were did, and then the disease control rate, 1-year survival rate and th rates of adverse reactions were consolidated based on fixed effects model for Meta-analysis.Results: The disease control rate (OR=3.40;95% CI:2.14~5.39) and 1-year survival rate (OR=2.78;95% CI:1.83~4.21) of gemcitabine and oxaliplatin in
transcatheter arterial chemoembolization for patients with gemcitabine
and oxaliplatin were significantly different from those of control
group.Conclusion: Gemcitabine and oxaliplatin have positive effect in transcatheter arterial chemoembolization for patients with hepatocellular carcinoma by improving the disease control rate and 1-year survival rate.【期刊名称】《药品评价》
【年(卷),期】2016(013)008
【总页数】5页(P20-23,36)
【关键词】吉西他滨;奥沙利铂;肝动脉化疗栓塞;肝癌;Meta分析
【作者】缪静;任梓华;楼燕;羊红玉;柳琳;赵青威;张幸国
【作者单位】浙江大学医学院附属第一医院，浙江杭州 310003;浙江大学医学院
附属第一医院，浙江杭州 310003;浙江大学医学院附属第一医院，浙江杭州310003;浙江大学医学院附属第一医院，浙江杭州 310003;浙江大学医学院附属第一医院，浙江杭州 310003;浙江大学医学院附属第一医院，浙江杭州 310003;浙
江大学医学院附属第一医院，浙江杭州 310003
【正文语种】中文
【中图分类】R735
原发性肝细胞癌(HCC)是我国较为常见的恶性肿瘤之一，每年约11万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人数的50%[1]。

目前手术切除是最根本的治疗方法，但由于HCC发病较为隐匿，相当一部分患者诊断明确时多已进入中晚期，错失了手术切
除的最佳时机，对患者的生命质量产生了严重影响[2]，平均存活期不超过半年[3]。

肝癌细胞对放射治疗及全身化疗不甚敏感，经导管肝动脉化疗栓塞术( TACE) 有创伤小、短期疗效明显、并发症少、不良反应轻等特点[4]，已成为除手术外治疗肝癌的首选方法[5-7]。

传统的TACE法是常用氟尿嘧啶(5-FU) 或阿霉素灌注和乳化碘油进行栓塞治疗。

化疗药物乳化碘油栓塞的主要作用是通过填塞肿瘤血管使肿瘤组织缺血，同时被碘油乳化的化疗药物聚集在肿瘤部位缓慢释放以起到杀伤肿瘤细胞作用，因此化疗药物对肿瘤的敏感性在一定程度上影响疗效。

吉西他滨是新一代抗代谢类核苷类抗肿瘤药[8]，具有低毒高效的特点；奥沙利铂是第3代铂类代谢药物，其抗癌活性不受DNA错配修复缺陷或增加复制旁路的影响；GEM联合OXA(GEMOX 方案)理论上不需要肝脏生物转化和胆汁分泌，无严重肝毒性，抗肿瘤有着相互协同作用[9]。

本研究系统评价了吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗晚期肝癌的临床疗效。

1.1 检索策略检索的数据库包括中文科技期刊数据库、万方数据资源系统、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献服务系统，使用的检索词式为:(“吉西他滨”[全字段]或“奥沙利铂”[全字段]或“吉西他滨联合奥沙利铂”[全字段]或“GEMOX” [全字段])和(“肝动脉化疗栓塞”)和(“肝癌”[全字段]或“ 肝肿瘤”[全字段]或“肝脏肿瘤”[全字段]或“肝部肿瘤”[全字段]或“肝肿瘤”[全字段])。

1.2 入选标准①与吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌相关的临床研究；②随机对照研究(Randomised controlled trials, RCT)；③对照组均为阿霉素。

经筛选后，最终入选4篇RCT文献。

1.3 统计学处理本文评价指标包括疾病控制率[实体瘤近期疗效评价标准，分为疾病进展(PD) 、完全缓解(CR) 、部分缓解(PR) 和疾病稳定(SD) ，以CR+PR+SD 计算疾病控制率]、1年生存率、白细胞减少的不良反应发生率、血小板减少的不
良反应发生率。

应用Revman5.3完成相关数据分析。

计数资料采用优势比(OR)为分析统计量。

各效应量均以95%可信区间(Conf i dence Interval, CI)表示。

首先对各组进行异质性分析，以研究各组研究间异质性的大小,而后对各个研究效应进行合并，因纳入文献异质性较低，采用固定效应模型进行研究。

2.1 纳入研究的一般特性见表1。

2.2 资料定量综合
2.2.1 吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌的疾病控制率结果分析 4项研究中都有报道疾病控制率结果，各组研究的同质性分析，I2值为0，不认为各组研究之间具有异质性。

以固定效应模型合并各组的疾病控制率，得到的OR值为
3.40，95%CI为2.14～5.39，P＜0.00001，与对照组比较差异有统计学意义，可认为吉西他滨联合奥沙利铂提高了经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌的疾病控制率。

见表2。

2.2.2 吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌的1年生存率结果分析 4项研究中都有报道1年生存率结果，各组研究的同质性分析，I2值为0，不认为各组研究之间具有异质性。

以固定效应模型合并各组的1年生存率，得到的OR 值为2.78，95%CI为1.83～4.21，P＜0.00001，与对照组比较差异有统计学意义，可认为吉西他滨联合奥沙利铂提高了经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌的1年生存率。

见表3。

2.2.3 吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌导致白细胞减少的结果分析 4项研究中有3项研究报道吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌导致白细胞减少的不良反应结果，各组研究的同质性分析，I2值为0，不认为各组研究之间具有异质性。

以固定效应模型合并各组的白细胞减少不良反应发生率，得到的OR值为1.70，95%CI为1.02～2.85，P=0.04，与对照组比较差异有统计学意义，可认为吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌可明显提高白细
胞减少的不良反应发生率。

见表4。

2.2.4 吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌导致血小板减少的结果分析 4项研究中有3项研究报道吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌
导致血小板减少的不良反应结果，各组研究的同质性分析，I2值为0，不认为各组研究之间具有异质性。

以固定效应模型合并各组的血小板减少不良反应发生率，得到的OR值为1.14，95%CI为0.67～1.92，P=0.63，与对照组比较差异无统计
学意义，可认为吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌并不会明显增加血小板减少的不良反应发生率。

见表5。

肝癌患者早期无明显症状，难以及时就诊，多数患者因为症状前来就诊时多发展为中晚期，已经错过最佳手术切除时机，经导管动脉化疗栓塞(Trandcatheter arterial chemoem-bolization，TACE)是失去手术机会的肝癌患者的首选治疗方式。

研究发现[14,15]，TACE可以在不影响正常肝脏的基础上，进行选择性地诱发肿瘤缺血坏死，其主要作用机制为通过将抗癌药物选择性地注入到肝肿瘤滋养动脉中，既能够栓塞肿瘤的供血动脉，同时栓塞剂中碘化油还可以引起肝癌局部病灶药物浓度高，作用时间长，两方面因素共同导致肿瘤发生变性、坏死。

吉西他滨作为新型抗代谢类抗癌药，具有良好的膜穿透性、可与脱氧胞苷激活酶有良好的亲和能力以及在细胞内可滞留较长时间的抗肿瘤药物，其单一用药对肝癌治疗有效率在20%～25%左右，当其与铂类联用其治疗效果具有叠加以及协同效果，并可促进
顺铂与肿瘤DNA结合，同时增强DNA与顺铂的嵌合能力，并抑制损伤的肿瘤DNA修复，从而达到改善晚期肿瘤患者的预后，提高其生存质量。

奥沙利铂作为细胞周期非特异性药物，其作用机制主要是形成肿瘤细胞内DNA链间和链内交联，使DNA合成阻断，从而出现细胞毒和表现抗肿瘤活性。

作为第三代铂类抗肿瘤药物，奥沙利铂能有效地抑制人类多种肿瘤细胞株，且在用于对其他铂类药物具有耐药性的肿瘤细胞株不表现交叉耐药性，已与其他抗瘤药物联合应用于肝癌治疗领域，
获得了更好的抗瘤作用，且可减少前二代铂类药物所发生的毒副反应[16-18]。

本次搜索未限制语言，前期在p u b m e d、embase、cochrane等数据库搜索
英文关键词，未发现有符合要求的RCT研究，而搜索国内几大数据库，可纳入符
合要求的文献共4篇。

这或许是由于肝病和肝癌在中国高发，相关研究较国外多。

本次纳入Meta分析的4篇文献临床试验均在国内完成，且均为GEMOX给药方案，其中3篇文献给药剂量一致，均为吉西他滨800mg/m2与奥沙利铂
85mg/m2联合给药，只有1篇文献给药剂量略有不同，为吉西他滨900mg/m2与奥沙利铂90mg/m2联合给药；接受治疗的患者年龄虽有所不同，但大多集中
在50～60岁年龄段。

经过对4项研究的异质性检验发现I2=0%，说明各组研究
的同质性很好。

通过Meta分析发现，应用吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞近期疗效(疾病控制率)和远期疗效(1年生存率)均明显优于常规阿霉素灌注。

但是，吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌的不良反应主要为栓塞后反应和化疗药物所致毒副反应，以白细胞减少和血小板减少最为常见，本文纳入的文献中有3篇文献报道了白细胞和血小板减少的不良反应发生率，经Meta分析后，我们发现，与对照组比较差异有统计学意义，可认为吉西他滨联合奥沙利铂经肝动脉化疗栓塞治疗肝癌可明显提高白细胞减少的不良反应发生率，但并不会明显增加血小板减少的不良反应发生率。

吉西他滨联合奥沙利铂用于经肝动脉化疗栓塞治疗，疗效确切，为肝癌行TACE术提供了新的药物组合方案，但需考虑其不良反应发生率提高的风险，权衡利弊后选择用药。

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