质量源于设计——QbD
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无关，在可能的生产规模、设备或地点变更无需补充申请。这对于 工业界是一个很大的诱惑。
实验室或中试规模下得到的设计空间可用于商业规模，但需在生产 规模下得到验证。
若操作条件已不在设计空间内，则认为设计空间发生了改变，通常需 要申请批准过程改变。
第十七页，共55页。
Scale Effect on Design Space
中正式提出了QbD的概念，并且被人用药品注册技术规定国际协调
会议(Intemational Confcrence on Harmonizationof Technical Requirements for Rcg：istration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）纳入质量体系中。 • 在ICH 质量体系框图中，明确提出了要想达到理想的质量 控制状态，必须从药物研发以及质量源于设计、质量风险 管理以及药物质量体系三方面入手，即Q8（包括Q8R）、 Q9和Q10的加合。其中Q8部分明确说明质量不是通过检验注入
QbP 质量源于生产
QbD 质量源于设计
•检验只是一种事后的行为；
•检验时只能抽取一定量的药品。
• 若药品研发初始阶段，生产工艺未经充分 优化、筛选、验证，则即使严格按照工 艺生产，仍不能保证产品质量
• 将药品的质量控制点进一步前移至药品的设计与开 发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能 对产品质量带来的不利影响。
第二页，共55页。
QbD概念的提出
• QbD源于药品设计、研发的环节。QbD概念的提出并非一 蹴而就，而是伴随着制药生产企业的痛苦磨难与慢慢摸索 。
• 此前的很长一段时间里，制药企业的各个部门之间，如研 发、生产、工艺、设施设备、工程、项目管理等都是各司 其职少有往来。当完成各自的部分交付下一环节时，经常 会出现不和谐之处，需要进行再磨合，甚至返工，延误生 产的进程[。最严重的是有时会导致生产工艺的改变，不仅
关键物质属性的基础上，通过试验设计，研究产品的关键质量 属性，确立关键工艺参数。在多影响因素下，建立能满足产品
性能且工艺稳健的设计空间(DesignSpace)。并根据设计空间， 建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系。 ❖ 实施QbD是将过程分析技术与风险管理综合应用于药品工 艺开发的过程，它的目的不是消灭生产过程中的偏差，而是建
到产品中，而是通过设计赋予的。
• QbD理念贯穿于药品整个生命周期，对药品的研发、生产 、工程、质量管理、上市、退市等进行系统、规范化的管 理。
第四页，共55页。
QbD与各部门的关联
研发
开发
技术
运营
QbD
工程
质管
规范
质控
第五页，共55页。
what is QbD?
❖ QbD以预先设定的目标产品质量特性作为研发的起点，在了解
✓ FDA 认为针对设计方案的预设定性和灵活性，需要采用新的审
评方式来保证审评质量。同时也提出，由于存在着实验室、中 试规模的数据是否可代表大生产数据、多变量之间的相互影响 是否包括等不确定的因素，目前的设计空间只能是建立在有限 的信息之上，不能完全被确定。而不确定的设计空间可能引发 变更的风险，例如变更的影响程度也许无法被设计空间预期并 确认。 ✓ 据此FDA 认为设计空间有其应用价值，但还需进一步完善。
风险评估
风险控制
掌握原材料因素和工艺参数对于CQAs的影响
确认和控制来自原材料和工艺中的变量
通过C持l续ic监k控to和a修d改d工ti艺tl以e 保in持h质e量re的恒定
第七页，共55页。
实施QbD的步骤
• （1）确定产品的关键质量属性，包括理化性质、生物学 特性及其他质量相关性质
产品理解
• （2）利用风险分析，确定关键工艺参数（Critical Process
Parameters，CPP）、起始物料属性与CQA之间的关系； （3）开发出产品生产工艺的设计空间（Design Space）；
过程理解
• （4）开发出控制策略（Control Strategy），形成控制空间（
Control Space） （5）大生产开始后，对生产过程进行。
实验设计
Design of Experiment (DoE)
✓ DOE（Design of Experiment）试验设计是一种科学 安排实验和分析实验数据的数理统计方法，用来确 定过程输入（原料属性和CPP）和输出（CQAs如溶解
度和溶解性）关系。
➢ 优点： 1.能够量化变量的作用，了解变量之间的相互联系并
确定显著变量；
2.能减少试验次数，缩短研发时间，降低成本，还可按 项目要求扩大或缩小试验规模；
3.而且可以优化关键技术参数的设置，构建数学模型和 预测产品或过程的性能。
第二十五页，共55页。
DOE设计流程
第一步，确定因素与响应； 第二步，计算设计以从试验中获得最大信息
量； 第三步，使用设计设定因素，测量每次试验
作参数），其变化会对关键质量属性产生影响，因而须对其进行控制以获得所需
的产品质量和过程的稳定性。
第十二页，共55页。
CMA, CPP和 CQA的关系
CPPs
CMAs
输入物料
制药 单元操作
CQAs
输出物料
或产品
输出物料的CQA也可能成为CMA， 若它成为另一单元操作的输入物料
第十三页，共55页。
过程理解: 将 CMAs 和 CPPs 与 CQAs联系起来
耽误时间，而且造成极大的资源浪费。
• 由此引发的思考就是，如果将可能出现的所有问题提前考虑 ，将所有潜在风险因素融入产品的研发和设计，就可以在后 续的生产中避免很多问题。
第三页，共55页。
• 基于以上方面考虑，美国FDA在2004年《Pharmaceutical CGMPs for the 21stcentury – A Risk Based Approach》报告一文
➢ DoE举例如下： –Plackett and Burman design
–Factorial design –Central composite design
一般按照从外向内的顺序进行设计空间的探索。
首先，根据经验、知识、资料或文献等得到一个理论 空间，方法开发过程中可能得到多个控制空间，不同 的控制空间有不同的控制策略，这些控制空间总称就
是理论空间。 而在理论空间之内存在一个保证方法稳健性和 耐用性的设计空间；
在设计空间内通过实验设计和验证得到一个稳健的
CQAs的要求，则其为关键参数
——对关键参数或属性，确定可接受变化范围（即设计空间）； 而对非关键参数或属性，可接受的变化范围为我们所研究的范 围。
第十五页，共55页。
设计空间（Design Space）
设计空间就是已被证明的稳健可靠的物料及工艺变量参数及其交互作用的多维组合, 即各种影响质量的关键因素和参数范围的组合。因此，设计空间的建立是质量控制 的重要保证。
➢ 在关键物料性质和关键过程参数的上下限范围内，在生产过 程中对这些参数进行控制以保证再现性。
➢ 控制空间应该在设计空间内。若控制空间比设计空间小，则 认为此过程稳定有效。
第二十二页，共55页。
过程控制 ICH Q8 Control Strategy
❖输入物料控制（规格） ❖产品控制（规格） ❖生产过程（单元操作）控制 ❖过程中控制或用实施检测代替终端产品测试 ❖验证多变量预测模型的监控程序（如每隔一
关键物料参数（Critical Material Attribute ,CMA）
• 是输入物料的物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一合适
的限度，范围，或分布以保证原料，辅料及过程物料达预期的质量。
关键工艺参数（critical process parameter，CPP）
• 一过程任何可测量的输入（输入物料属性或操作参数）或输出（过程状态变量或操
的响应； 第四步，计算数学模型对于试验数据的最佳
拟合； 第五步，使用模型查找为获得目标响应和最
小变异的最佳因素设置。
第二十六页，共55页。
DoE
✓ 每一单元操作都有很多输入变量和CQAs，我们无法对其所有进行
试验研究。所以，研究人员需使用之前的知识以及风险管理理念来 确定实验设计所需的关键输入和输出变量及过程参数。
第十四页，共55页。
过程理解步骤
1.确定所有可能影响过程效果的过程参数和物料属性 2使用风险评估来确定高风险参数（属性） 3.确定这些高风险参数和属性的水平或范围
4.使用恰当的DOE来设计实验
5.进行实际实验
6.分析实验结果数据来确定过程参数或物料属性是否是关键参数
——若过程参数或物料属性的实际改变能够导致产品不符合
QbD理念的起源
❖质量源于设计的相关理念源于20世纪70年代 Toyota为提高汽车质量而提出的创造性的概 念，并经过在通信、航空等领域的发展逐渐 形成。当人们已经普遍接受药品质量是生产 出来的，不是检测出来的质量理念之后，美 国制药业近年来开始谈论QbD。
第一页，共55页。
质量概念变迁
QbT 质量源于检验
第十八页，共55页。
Design Space of What?
• 实验室规模设计空间 • 中试规模设计空间 • 商业规模设计空间 • 只有商业规模设计空间才具有ICH Q8(R2)
所定义的有意义的“弹性监管”。
第十九页，共55页。
✓ 初步已实施的QBD方案中提出了一些设计空间的方法，例如，首
先根据拟定的建模径给出设计空间模型, 然后给出经统计学检验的 试验设计，当然此设计随研发时间点不断变化, 最终形成设计空间。
定时间进行完整产品检测）
第二十三页，共55页。
Control Strategies
level1：大量终端产品检验 + 控制水平 自由水平 固定的关键过程参数 (CPPs)
level2：少量终端产品检验 + 在操作空间内的灵活的生产过程
level3：PAT, 实时自动
“工程控制”+ 灵活生产过程
增加
过程控制
第八页，共55页。
实施QbD的步骤
产品理解 过程理解 过程控制
第九页，共55页。
产品理解步骤
Steps for Product Understanding
1.确定所有可能影响产品药效的原料和辅料 的属性 2.使用风险评估确定高风险原辅料的属性 3.确定待研究属性的水平或范围 4.使用DoE来设计实验 5.进行实际的实验 6.分析实验结果数据，确定这些属性参数的 合适范围（设计空间）
第十页，共55页。
实施QbD的步骤
产品理解 过程理解 过程控制
第十一页，共55页。
过程理解 Process Understanding
关键质量参数（critical quality attributes，CQAs）
• 是一类物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一合适的限度，范 围，或分布以保证预期的质量．
第二十页，共55页。
实施QbD的步骤
产品理解 过程理解 过程控制
第二十一页，共55页。
控制策略（control strategy or normal operating ranges)
➢ ICH Q8对控制策略的定义为“源自于现行产品和工艺理解的一组
规划过的控制，用于保证工艺性能和产品质量。这些控制可包 括与原料药和药用物质及组分，设施和设备运行条件，过程控 制，成品质量标准，和监控与控制的关联方法与频次相关的参 数的属性”。 ➢ 控制策略是基于对方法的风险分析与控制而建立的，它的目的 是保证方法的有效性和耐用性。
操作空间；
而按质量标准或规定在操作空间内确定一个严格的 控制空间，属于一个比较公认的质量控制范围。然 而不同条件下，不排除此空间失败的可能。于是， 需要制定完善的控制策略。
第十六页，共55页。
DS
设计空间的好处在于提供更大的操作范围,在这个范围内,
材料的属性和工艺参数可以无需补充申请进行变化,因此,在设 计空间范围内改变操作无需申报,如设计空间与生产规模或设备
立一种可以在一定范围内调节偏差来保证产品质量稳定性的生 产工艺。
❖ QbD是cGMP 的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面 主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计， 是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解 。
第六页，共55页。
QbD体系
产品关键质量参数（CQAs）的确认
设计处方工CC艺licl使ikcCktQotAoas重addd现d性titti与ltel耐ei用nin性hhe符err合ee要求
实验室或中试规模下得到的设计空间可用于商业规模，但需在生产 规模下得到验证。
若操作条件已不在设计空间内，则认为设计空间发生了改变，通常需 要申请批准过程改变。
第十七页，共55页。
Scale Effect on Design Space
中正式提出了QbD的概念，并且被人用药品注册技术规定国际协调
会议(Intemational Confcrence on Harmonizationof Technical Requirements for Rcg：istration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）纳入质量体系中。 • 在ICH 质量体系框图中，明确提出了要想达到理想的质量 控制状态，必须从药物研发以及质量源于设计、质量风险 管理以及药物质量体系三方面入手，即Q8（包括Q8R）、 Q9和Q10的加合。其中Q8部分明确说明质量不是通过检验注入
QbP 质量源于生产
QbD 质量源于设计
•检验只是一种事后的行为；
•检验时只能抽取一定量的药品。
• 若药品研发初始阶段，生产工艺未经充分 优化、筛选、验证，则即使严格按照工 艺生产，仍不能保证产品质量
• 将药品的质量控制点进一步前移至药品的设计与开 发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能 对产品质量带来的不利影响。
第二页，共55页。
QbD概念的提出
• QbD源于药品设计、研发的环节。QbD概念的提出并非一 蹴而就，而是伴随着制药生产企业的痛苦磨难与慢慢摸索 。
• 此前的很长一段时间里，制药企业的各个部门之间，如研 发、生产、工艺、设施设备、工程、项目管理等都是各司 其职少有往来。当完成各自的部分交付下一环节时，经常 会出现不和谐之处，需要进行再磨合，甚至返工，延误生 产的进程[。最严重的是有时会导致生产工艺的改变，不仅
关键物质属性的基础上，通过试验设计，研究产品的关键质量 属性，确立关键工艺参数。在多影响因素下，建立能满足产品
性能且工艺稳健的设计空间(DesignSpace)。并根据设计空间， 建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系。 ❖ 实施QbD是将过程分析技术与风险管理综合应用于药品工 艺开发的过程，它的目的不是消灭生产过程中的偏差，而是建
到产品中，而是通过设计赋予的。
• QbD理念贯穿于药品整个生命周期，对药品的研发、生产 、工程、质量管理、上市、退市等进行系统、规范化的管 理。
第四页，共55页。
QbD与各部门的关联
研发
开发
技术
运营
QbD
工程
质管
规范
质控
第五页，共55页。
what is QbD?
❖ QbD以预先设定的目标产品质量特性作为研发的起点，在了解
✓ FDA 认为针对设计方案的预设定性和灵活性，需要采用新的审
评方式来保证审评质量。同时也提出，由于存在着实验室、中 试规模的数据是否可代表大生产数据、多变量之间的相互影响 是否包括等不确定的因素，目前的设计空间只能是建立在有限 的信息之上，不能完全被确定。而不确定的设计空间可能引发 变更的风险，例如变更的影响程度也许无法被设计空间预期并 确认。 ✓ 据此FDA 认为设计空间有其应用价值，但还需进一步完善。
风险评估
风险控制
掌握原材料因素和工艺参数对于CQAs的影响
确认和控制来自原材料和工艺中的变量
通过C持l续ic监k控to和a修d改d工ti艺tl以e 保in持h质e量re的恒定
第七页，共55页。
实施QbD的步骤
• （1）确定产品的关键质量属性，包括理化性质、生物学 特性及其他质量相关性质
产品理解
• （2）利用风险分析，确定关键工艺参数（Critical Process
Parameters，CPP）、起始物料属性与CQA之间的关系； （3）开发出产品生产工艺的设计空间（Design Space）；
过程理解
• （4）开发出控制策略（Control Strategy），形成控制空间（
Control Space） （5）大生产开始后，对生产过程进行。
实验设计
Design of Experiment (DoE)
✓ DOE（Design of Experiment）试验设计是一种科学 安排实验和分析实验数据的数理统计方法，用来确 定过程输入（原料属性和CPP）和输出（CQAs如溶解
度和溶解性）关系。
➢ 优点： 1.能够量化变量的作用，了解变量之间的相互联系并
确定显著变量；
2.能减少试验次数，缩短研发时间，降低成本，还可按 项目要求扩大或缩小试验规模；
3.而且可以优化关键技术参数的设置，构建数学模型和 预测产品或过程的性能。
第二十五页，共55页。
DOE设计流程
第一步，确定因素与响应； 第二步，计算设计以从试验中获得最大信息
量； 第三步，使用设计设定因素，测量每次试验
作参数），其变化会对关键质量属性产生影响，因而须对其进行控制以获得所需
的产品质量和过程的稳定性。
第十二页，共55页。
CMA, CPP和 CQA的关系
CPPs
CMAs
输入物料
制药 单元操作
CQAs
输出物料
或产品
输出物料的CQA也可能成为CMA， 若它成为另一单元操作的输入物料
第十三页，共55页。
过程理解: 将 CMAs 和 CPPs 与 CQAs联系起来
耽误时间，而且造成极大的资源浪费。
• 由此引发的思考就是，如果将可能出现的所有问题提前考虑 ，将所有潜在风险因素融入产品的研发和设计，就可以在后 续的生产中避免很多问题。
第三页，共55页。
• 基于以上方面考虑，美国FDA在2004年《Pharmaceutical CGMPs for the 21stcentury – A Risk Based Approach》报告一文
➢ DoE举例如下： –Plackett and Burman design
–Factorial design –Central composite design
一般按照从外向内的顺序进行设计空间的探索。
首先，根据经验、知识、资料或文献等得到一个理论 空间，方法开发过程中可能得到多个控制空间，不同 的控制空间有不同的控制策略，这些控制空间总称就
是理论空间。 而在理论空间之内存在一个保证方法稳健性和 耐用性的设计空间；
在设计空间内通过实验设计和验证得到一个稳健的
CQAs的要求，则其为关键参数
——对关键参数或属性，确定可接受变化范围（即设计空间）； 而对非关键参数或属性，可接受的变化范围为我们所研究的范 围。
第十五页，共55页。
设计空间（Design Space）
设计空间就是已被证明的稳健可靠的物料及工艺变量参数及其交互作用的多维组合, 即各种影响质量的关键因素和参数范围的组合。因此，设计空间的建立是质量控制 的重要保证。
➢ 在关键物料性质和关键过程参数的上下限范围内，在生产过 程中对这些参数进行控制以保证再现性。
➢ 控制空间应该在设计空间内。若控制空间比设计空间小，则 认为此过程稳定有效。
第二十二页，共55页。
过程控制 ICH Q8 Control Strategy
❖输入物料控制（规格） ❖产品控制（规格） ❖生产过程（单元操作）控制 ❖过程中控制或用实施检测代替终端产品测试 ❖验证多变量预测模型的监控程序（如每隔一
关键物料参数（Critical Material Attribute ,CMA）
• 是输入物料的物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一合适
的限度，范围，或分布以保证原料，辅料及过程物料达预期的质量。
关键工艺参数（critical process parameter，CPP）
• 一过程任何可测量的输入（输入物料属性或操作参数）或输出（过程状态变量或操
的响应； 第四步，计算数学模型对于试验数据的最佳
拟合； 第五步，使用模型查找为获得目标响应和最
小变异的最佳因素设置。
第二十六页，共55页。
DoE
✓ 每一单元操作都有很多输入变量和CQAs，我们无法对其所有进行
试验研究。所以，研究人员需使用之前的知识以及风险管理理念来 确定实验设计所需的关键输入和输出变量及过程参数。
第十四页，共55页。
过程理解步骤
1.确定所有可能影响过程效果的过程参数和物料属性 2使用风险评估来确定高风险参数（属性） 3.确定这些高风险参数和属性的水平或范围
4.使用恰当的DOE来设计实验
5.进行实际实验
6.分析实验结果数据来确定过程参数或物料属性是否是关键参数
——若过程参数或物料属性的实际改变能够导致产品不符合
QbD理念的起源
❖质量源于设计的相关理念源于20世纪70年代 Toyota为提高汽车质量而提出的创造性的概 念，并经过在通信、航空等领域的发展逐渐 形成。当人们已经普遍接受药品质量是生产 出来的，不是检测出来的质量理念之后，美 国制药业近年来开始谈论QbD。
第一页，共55页。
质量概念变迁
QbT 质量源于检验
第十八页，共55页。
Design Space of What?
• 实验室规模设计空间 • 中试规模设计空间 • 商业规模设计空间 • 只有商业规模设计空间才具有ICH Q8(R2)
所定义的有意义的“弹性监管”。
第十九页，共55页。
✓ 初步已实施的QBD方案中提出了一些设计空间的方法，例如，首
先根据拟定的建模径给出设计空间模型, 然后给出经统计学检验的 试验设计，当然此设计随研发时间点不断变化, 最终形成设计空间。
定时间进行完整产品检测）
第二十三页，共55页。
Control Strategies
level1：大量终端产品检验 + 控制水平 自由水平 固定的关键过程参数 (CPPs)
level2：少量终端产品检验 + 在操作空间内的灵活的生产过程
level3：PAT, 实时自动
“工程控制”+ 灵活生产过程
增加
过程控制
第八页，共55页。
实施QbD的步骤
产品理解 过程理解 过程控制
第九页，共55页。
产品理解步骤
Steps for Product Understanding
1.确定所有可能影响产品药效的原料和辅料 的属性 2.使用风险评估确定高风险原辅料的属性 3.确定待研究属性的水平或范围 4.使用DoE来设计实验 5.进行实际的实验 6.分析实验结果数据，确定这些属性参数的 合适范围（设计空间）
第十页，共55页。
实施QbD的步骤
产品理解 过程理解 过程控制
第十一页，共55页。
过程理解 Process Understanding
关键质量参数（critical quality attributes，CQAs）
• 是一类物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一合适的限度，范 围，或分布以保证预期的质量．
第二十页，共55页。
实施QbD的步骤
产品理解 过程理解 过程控制
第二十一页，共55页。
控制策略（control strategy or normal operating ranges)
➢ ICH Q8对控制策略的定义为“源自于现行产品和工艺理解的一组
规划过的控制，用于保证工艺性能和产品质量。这些控制可包 括与原料药和药用物质及组分，设施和设备运行条件，过程控 制，成品质量标准，和监控与控制的关联方法与频次相关的参 数的属性”。 ➢ 控制策略是基于对方法的风险分析与控制而建立的，它的目的 是保证方法的有效性和耐用性。
操作空间；
而按质量标准或规定在操作空间内确定一个严格的 控制空间，属于一个比较公认的质量控制范围。然 而不同条件下，不排除此空间失败的可能。于是， 需要制定完善的控制策略。
第十六页，共55页。
DS
设计空间的好处在于提供更大的操作范围,在这个范围内,
材料的属性和工艺参数可以无需补充申请进行变化,因此,在设 计空间范围内改变操作无需申报,如设计空间与生产规模或设备
立一种可以在一定范围内调节偏差来保证产品质量稳定性的生 产工艺。
❖ QbD是cGMP 的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面 主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计， 是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解 。
第六页，共55页。
QbD体系
产品关键质量参数（CQAs）的确认
设计处方工CC艺licl使ikcCktQotAoas重addd现d性titti与ltel耐ei用nin性hhe符err合ee要求