鸦胆子油乳注射液在治疗肝癌中的价值与安全性问题

鸦胆子油最显著的药理作用是抗肿瘤[1]，一方面它是中西医结合临床常用的治疗肿瘤的药物之一，对多种恶性肿瘤均有一定的抑制作用，常用于肝癌、肺癌以及宫颈癌等癌症的治疗[2]。

另一方面它的原药材却是一种有毒物质，易损害肝肾功能，不可过量[3-4]。

但有学者[5] 使用鸦胆子油乳注射液联合肝动脉插管化疗栓塞术（TACE）治疗原发性肝癌的临床观察认为，鸦胆子油乳对肝脏并无毒副作用。

当前，关于鸦胆子油乳注射液抗肿瘤机制的相关研究也较多，有效性已得到普遍认可[6-7]，但其不良反应等安全性的相关研究较少[8]，尚未形成临床用药规范指南或相关影响因素情况下推荐的个性化用药方案。

1 抗癌机制研究文献
鸦胆子油抗癌机制研究一般为细胞、药理和动物实验研究。

细胞实验证明鸦胆子油能够抑制Hep G2细胞；鸦胆子油乳对多药耐药有一定的逆转作用，并能明显抑制 TOPOⅡ的活性。

动物实验也证明鸦胆子油乳注射液在正常光节律和异常光节律下均有一定抑制肿瘤的作用， 药物在暗相期给药治疗效果更佳。

白冰等[9]采用MTT法分析不同浓度鸦胆子油对人肝癌细胞增殖的抑制作用，并用流式细胞仪进行细胞周期和细胞凋亡分析，结果鸦胆子油能够使Hep G2细胞和Huh7细胞的存活率降低，细胞周期实验中细胞G0/G1期比例升高，细胞凋亡实验中Hep G2和Huh7细胞早期凋亡和晚期凋亡的比例均有增加，结论是鸦胆子油能够抑制Hep G2细胞（见图1）。

汤涛等[10]通过MTT 法测定鸦胆子油乳体外对敏感和耐药细胞株的杀伤作用；TOPOⅠ介导的负超螺旋 pBR322 解旋反应和TOPOⅡ介导的 kDNA 去连环反应检测鸦胆子油乳对TOPOⅠ和TOPO Ⅱ催化活性的影响，结果发现鸦胆子油乳浓度为 0.025 g/L时能在一定程度上逆转 K562/ A02、MCF-7/ ADM 和KB/ VCR 等细胞的耐药性。

鸦胆子油乳能抑制 TOPOⅡ酶活力，而且随着浓度的增加其抑制作用加强。

同时发现鸦胆子油乳对多药耐药有一定的逆转作用，并能明显抑制 TOPOⅡ的活性。

李滨萍等[11]开展鸦胆子油乳治疗H22肝癌荷瘤小鼠的时辰药理学研究，分析其时辰药理学的规律。

将H22肝癌荷瘤小鼠模型分组，分别在正常光节律及异常光节律条件下进行治疗，治疗结束后计算肿瘤抑制率及脏器指数，测定肝、肾功能指标。

结果显示，在正常光节律和异常光节律下，各治疗组均能减小瘤体质量，降低瘤重指数，差异均有统计学意义 （P＜0.05）；正常光节律下，给药组的肝脏指数显著下降、胸腺指数显著上升，与模型组比较差异有统计学意义 （P＜0.05）；异常光节律下，脾脏指数较模型组显著上升，差异有统计学意义 （P＜0.05），分析认为鸦胆子油乳注射液在正常光节律和异常光节律下均有一定抑制肿瘤的作用，药物在暗相期给药治疗效果更佳。

2 联合鸦胆子油乳抗癌的临床疗效和不良反应
长期以来，鸦胆子油乳注射液治疗肝癌价值的研究主要集中在单独和联合用药对肿瘤变化及减轻毒副作用的影响，临床试验证明鸦胆子油辅助TACE治疗原发性肝癌可改善患者的近期疗效和肝功能，延长中位疾病进展时间（TPP）， 降低血浆内毒素、VEGF的水平，是一种安全有效的方法。

临床鸦胆子油乳注射液可抑制肝癌Hep G2细胞和Huh7细胞的增殖、通过阻滞细胞周期于G0/G1期诱导细胞凋亡、保护骨髓抑制、提高细胞免疫、逆转多药耐药等作用。

这也与鸦胆子油乳机制研究一致。

中药联合鸦胆子油乳治疗肝癌，较单纯使用鸦胆子油乳在改善肝功能、提高生活质量、减轻术后毒副反应等方面也均有优势。

数据库文献也证实鸦胆子油乳在治疗肝癌方面具有较好的疗效。

2.1 在TACE术中的联用
鸦胆子油乳注射液在治疗肝癌中的价值与安全性问题
刘维海，贾永军，王洁，于圆圆，王梅＊
（陕西中医药大学附属医院，陕西咸阳 712000）
【摘要】目的 了解鸦胆子油乳注射液治疗肝癌的研究进展，分析其疗效和安全性评价体系是否完善。

方法 通过对鸦胆子油乳注射液治疗肝癌文献总结进行评价。

结果 发现鸦胆子油乳注射液在临床的研究很多，机制研究也明确，动物实验也证实其抗癌效果，通过联合其他抗癌药物，和联合中药在肝肿瘤治疗中的有一定的疗效，鸦胆子油乳注射液在治疗肝癌中有一定的价值，但是其对肝功能的影响等安全性方面研究不足，相关的评价手段也很少。

结论 采用更好的肝癌疗效评价手段，科学评估患者肝损伤与中药的因果关系，值进一步研究探索。

【关键词】鸦胆子油乳注射液；肝癌治疗；有效性；安全性；评价体系
The value and safety of Brucea javanica oil emulsion in the treatment of liver cancer LIU Wei-hai， JIA Yong-jun，WANG Jie， et al. Affiliated Hospital of Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang，Shanxi 712000， China.
【Abstract】Objective To understand the research progress of Brucea javanica oil emulsion injection in the treatment of hepatocellular carcinoma， and to analyze whether the efficacy and safety evaluation system is perfect. Methods Literature review of Brucea javanica oil emulsion injection in the treatment of hepatocellular carcinoma was conducted. Results We found that Brucea javanica oil emulsion injection has many clinical studies， and its mechanism is clear. Animal experiments also confirm its anti-cancer effect. It has certain curative effect in the treatment of liver cancer by combining other anti-cancer drugs and Traditional Chinese Medicine. Brucea javanica oil emulsion injection has certain value in the treatment of liver cancer， but it has no safety research on the impact of liver function. There are few relevant evaluation methods. Conclusion It is worth exploring to scientifically evaluate the causal relationship between liver injury and Traditional Chinese Medicine by better means of evaluating the curative effect of hepatocellular carcinoma.
【Key words】Brucea javanica oil emulsion injection； Treatment of liver cancer； Efficacy； Safety； Evaluation system
＊通信作者：王梅，Email：*****************图1：鸦胆子油乳注射液抗肝癌作用机制
HepG2↓
Huh7↓
TOPOⅡ↓KDNA↓
有学者[12]对经导管肝动脉化疗栓塞术联合鸦胆子油乳液静脉滴注对原发性肝癌的疗效及VEGF水平的影响进行研究，选取肝癌患者88例， 随机分组， 对照组患者单用TACE治疗，研究组采用TACE加鸦胆子油乳液静脉滴注。

比较两组患者治疗后的临床疗效、不良反应发生率、TTP及总生存率，同时比较治疗前后肝功能、血浆内毒素及VEGF的水平。

结果两组肝功能指标、血浆内毒素及VEGF（血管内皮生长因子）的水平均升高， 但研究组普遍低于对照组 （P＜0.01），所以鸦胆子油乳液辅助TACE治疗原发性肝癌起到一定的作用。

李涛等[13]在使用鸦胆子油乳联合肝动脉插管治疗肝癌124例临床观察，观察其临床疗效及毒副作用。

随机分为治疗组和对照组，治疗组用鸦胆子油乳注射液联合TACE术，对照组单纯 TACE 术治疗，结果治疗组在实体瘤疗效、生活质量上明显优于对照组（P ＜0.05），同时毒副作用明显低于对照组（P ＜0.05）。

还有学者[14]认为TACE术目前已被广泛用于治疗无法手术的中晚期肝癌患者， 疗效确切， 但其严重影响了患者的肝功能，而鸦胆子油乳液辅助TACE治疗肝癌可起到改善患者肝功能指标的协同作用。

还有联合含铂三药TACE治疗中晚期PLC证明安全有效[15]，BJOE 30 ml/d联合TACE在提高近期总有效率、2年生存率、改善生活质量、降低WBC减少发生率方面优于单纯TACE。

剂治疗都对正常细胞有一定的影响，引起肝功能障碍、血清转氨酶增加。

TACE方案伴随骨髓抑制、肿瘤的耐药性增多、肝功能损害较大等弊端长期存在，而鸦胆子油乳联合TACE治疗原发性肝癌有一定的优势。

2.2 联用其他抗肝癌西药
临床报道中，鸦胆子油乳注射液多与需要肝脏转化或代谢的抗肿瘤药物联用[16]，虽然鸦胆子油乳注射液联合丝裂霉素和氟尿嘧啶治疗肝癌可有效改善患者生活质量，提高生存率，有效抑制肿瘤新生血管生成，但是联用药物中的丝裂霉素主要在肝脏中生物转化，如果肝功能异常则会对其转化产生影响，而联用另一个药物氟尿嘧啶的说明书也提示肝功能明显异常慎用，是因为氟尿嘧啶主要经肝脏代谢为二氧化碳经呼吸道排出体外。

所以肝功能的变化会对药物的作用发挥及不良反应发生有一定的影响。

临床报道联合甘氨双唑钠联合鸦胆子油乳介入治疗原发性肝癌的疗效[17]。

甘氨双唑钠使用中有时会出现 GPT、GOT的轻度升高，对肝功能严重异常者禁用，提示使用时应注意监测肝功能，甘氨双唑钠联合鸦胆子油乳介入治疗原发性肝癌可下调血清中肿瘤标志物B7-H4水平，从而可能与其增强疗效有关。

2.3 联合中药抗肝癌
有学者[18]对八宝丹胶囊联合鸦胆子油乳介入治疗湿热聚毒型原发性肝癌进行临床研究，将53例确诊为原发性肝癌且辨证符合湿热聚毒证的患者随机分为八宝丹胶囊联合鸦胆子油乳介入组和单纯鸦胆子油乳介入组，比较两组在瘤体、肝功能、甲胎蛋白、中医临床证候积分、生活质量、毒副反应等方面的变化。

结果联合八宝丹组疾病控制率高于未联合组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；联合八宝丹组治疗后ALT、AST、TBil及AFP 的改善，差异均有统计学意义（P＜0.05），其中ALT、AFP的改善优于未联合组（P＜0.05）；治疗后中医临床证候积分差值，联合八宝丹组和未联合组分别为（14.5±0.6）分和（11.3±0.4）分，差异有统计学意义（P＜0.01）；KPS功能状态有效率联合八宝丹组为96.3%，未联合组为84.6%，差异有统计学意义（P ＜0.05）；而且比较治疗后在心理功能、症状/副作用、总生活质量等方面评分，两组中联合八宝丹组均占优势（P＜0.05）；总之，八宝丹胶囊联合鸦胆子油乳介入治疗湿热聚毒型原发性肝癌，较单纯使用鸦胆子油乳在改善肝功能、提高生活质量、减轻术后毒副反应等方面均有优势。

许方沥等[19]开展消癥软结方联合鸦胆子油乳介入治疗原发性肝癌27例临床观察研究。

将54例原发性肝癌患者随机分为治疗组与对照组，各27例，两组均采用Seldinger's技术分别行肝动脉鸦胆子油乳及化疗药灌注治疗。

治疗组同时加用中药消癥软结方口服治疗；对照组采用常规顺铂、多柔比星、氟尿嘧啶注射液常规化疗术灌注。

发现疾病控制率治疗组和对照组比较， 无统计学差别，但两组不良反应发生率有统计学差异。

所以消癥软结方联合鸦胆子油乳介入治疗中晚期原发性肝癌与单用介入治疗近期疗效相当， 而在减少不良反应发生率方面优于对照组。

文中还提到有学者[17]鸦胆子油乳注射液联合TACE治疗原发性肝癌的临床观察认为鸦胆子油乳对肝脏并无毒副作用。

杜恩辅等[20]开展鸦胆子油乳介入化疗联合养正消积胶囊治疗原发性肝癌的效果及对患者免疫功能的影响研究，对照组患者未联合养正消积胶囊，观察组患者在此基础上加用养正消积胶囊。

通过比较近期疗效、免疫功能情况、生活质量评分、生存率及不良反应发生率，结果观察组的有效率和控制率显著高于对照组 （P＜0.05），观察组CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD4＋/CD8＋及NK均显著高于对照组 （P＜0.05），观察组QOL评分显著高于对照组 （P＜0.05）。

统计发现观察组的生存率显著高于对照组，而且不良反应发生率显著降低。

2.4 文献数据库研究
刘应生等[15]进行“鸦胆子油乳联合TACE治疗中晚期原发性肝癌疗效和安全性Meta分析”，检索Cochrane Library、Pub Med、中国期刊全文数据库 （CNKI）等全球权威数据库，检索时限从建库至2016年6月， 检索语种不限。

收集含铂三药TACE联合鸦胆子油乳（BJOE）与单纯含铂三药TACE 治疗中晚期原发性肝癌的RCTs（随机对照试验）， 按照Cochrane Handbook系统评价纳入研究的方法学质量，提取有效数据，采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。

最后得出结论BJOE 30 ml/d联合含铂三药TACE治疗中晚期PLC安全有效。

张丹等[21]也对“基于Meta分析的鸦胆子油乳注射液联合化疗治疗肝癌临床评价研究”，通过检索数据库， 全面搜集鸦胆子油乳注射液联合肝动脉栓塞化疗治疗肝癌的随机对照试验，对纳入文献进行质量评价， 提取资料并通过RevMan 5.3软件进行数据分析。

结果认为鸦胆子油乳注射液联合肝动脉栓塞化疗在治疗肝癌方面具有较好的疗效。

3 抗癌安全性研究
当前，针对鸦胆子油乳注射液治疗肝癌安全性的研究较少，临床试验证明鸦胆子油乳注射液联合TACE在治疗肝癌方面具有较好的疗效，但关于不良反应详细的统计及报道，有些提示有统计学意义，有些分析却无统计学意义，其发生的不良反应主要集中在恶心、呕吐、白细胞减少及肝功能异常等方面，临床使用需加强对鸦胆子油乳注射液不良反应的监测。

上述两篇文献数据库研究分析[15，21]都是采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析，虽然他们研究有一定区别。

搜索内容不同，一篇收集含铂三药TACE联合BJOE （治疗组） 与单纯含铂三药TACE （对照组）治疗中晚期PLC的RCTs，另一篇搜集鸦胆子油乳注射液联合肝动脉栓塞化疗治疗肝癌的随机对照试
验；一篇按照Cochrane Handbook系统评价纳入研究的方法学质量，提取有效数据，另一篇也是根据Cochrane Handbook 5.1推荐的“偏倚风险评估”工具和 CONSORT 2010声明，对纳入研究进行偏倚分析评价；另一篇也是提取资料并通RevMan5.3软件进行数据分析；一篇共纳入8个RCTs 随机对照试验（共559例），另一篇共纳入14篇文献， 累计1 084例受试者。

一篇文献分析认为相比单纯含铂三药TACE， BJOE 30 ml/d 联合TACE治疗PLC能有效降低WBC减少的发生， 结果都是较稳定的，其余不良反应发生率有降低的趋势 （RR＜1）， 但组间差异无统计学意义 （P＞0.05）。

另一篇药品不良反应的Meta分析结果显示， 与对照组仅用肝动脉栓塞化疗比较， 在肝动脉栓塞化疗基础上联用鸦胆子油乳注射液对白细胞减少、恶心呕吐与肝功能异常均具有缓解作用， 差异有统计学意义 （P＜0.05）。

有学者[22]对鸦胆子油乳联合顺铂治疗肝癌腹水的疗效进行观察，评价鸦胆子油乳联合顺铂治疗肝癌恶性腹腔积液的疗效。

与单用顺铂相比，鸦胆子油乳联合顺铂组在临床有效率、生活质量改善方面更优，其差异均有统计学意义。

但其不良反应主要包括骨髓抑制（白细胞减少）、胃肠道反应（恶心、呕吐等）、肝功能损害，按照美国国家癌症研究所-常见毒性反应标准（NCI-CTC）4.0版评价没有统计学意义。

还有学者[16]开展鸦胆子油乳注射液联合丝裂霉素和氟尿嘧啶治疗肝癌的临床研究。

选取肝癌患者102例， 根据用药的差别分为对照组 （51例） 和治疗组 （51例）。

对照组静脉注射注射用丝裂霉素， 4 mg加入250 ml生理盐水， 1次/周；对照组患者同时静脉注射氟尿嘧啶注射液， 500 mg/m2加入250 ml生理盐水， 1次/日， 第1～14天给药；治疗组在对照组的基础上静脉注射鸦胆子油乳注射液， 20 ml加入250 ml生理盐水， 1次/日，第1～14天给药。

3周为1个疗程， 两组均治疗2个疗程。

抗癌治疗毒副反应评定采用CTCAEv4.0（国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统——通用不良反应术语标准4.0版）评定，两组治疗期间均出现恶心呕吐、血小板减少、中性粒细胞减少和转氨酶升高等不良反应， 但不良反应总发生率比较差异无统计学意义。

居靖等学者[8]对114例鸦胆子油乳注射液不良反应/事件分析，探究鸦胆子油乳注射液不良反应发生的规律及特点。

通过对国家药品不良反应监测数据库中的114例鸦胆子油乳注射液不良反应/事件报告表进行统计和分析，鸦胆子油乳所致不良反应主要为变态反应，其中发热伴全身性损害占45.61%、胃肠系统损害占25.44%、中枢及外周神经系统损害占9.65%，而其中的胃肠道损害表现为恶心、呕吐、口干、腹泻、腹痛、厌食等，没有具体的化验指标等生化检查数据，所以应该加强鸦胆子油乳注射液不良反应数据收集，对一些指标性数据需要重点监测。

4 疗效和安全性评价体系
针对以上的分析和现状，鸭胆子油乳注射液对肝功能影响的评价体系尚不完善，相关的评价手段例如肝功能、临床症状的评价滞后性，新的检验、影像评价肝功能研究较少。

李凤铭等学者[23]总结磁共振成像技术对肝癌 TACE 术后疗效评价的研究进展，认为磁共振功能成像技术对细胞的能量、血流及代谢变化非常敏感，对组织细胞病理变化有良好观察能力，对肝癌 TACE 术后的疗效及预后具有很高的评价能力。

其运用于肝癌介入治疗后疗效检测研究成果较多，可行性高。

影像学多种方法的综合运用，能在评价药物作用疗效方面起到一定的作用。

5 鸦胆子油乳注射液的成分研究
通过对鸦胆子油乳注射液有关抗癌成分研究文献分析发现，有关的研究认为，其重要的抗肿瘤活性来源于其苦味成分鸦胆子苦味素物质。

如果去除了苦味成分，鸦胆子无明显抗癌活性[1]。

有关其抗肿瘤活性成分的研究还很少。

研究认为鸦胆子苦木内酯类化合物有一定的抗肿瘤活性，成分复杂，其综合疗效可能对肿瘤有一定的抑制作用[24]。

有学者对鸦胆子中的天然小分子化合物鸦胆子苦素D进行深入研究，认为鸦胆子苦素D 具有毒性强、治疗窗窄等缺陷，并对鸦胆子苦素D进行了衍生物的设计、合成，希望通过对其进行结构改造，在增强或保持其抗肝癌活性的基础上，降低其毒副作用，扩大其治疗窗[25]。

总之，鸦胆子成分很多，有一定的抗肿瘤活性，但其主要的抗肿瘤成分对肝癌细胞有一定的抑制作用，但对正常肝细胞可能有一定的毒性反应，其效力是否来自毒性，这也是药物研究需要深入研究的内容，所以对于含有多种成分的鸦胆子油乳注射液的临床应用需要监测患者肝功能的变化，保护正常肝细胞，从而促进肝癌治疗的效果。

因为鸦胆子中的化学成分还不太明确[26]。

6 总结
我们发现鸦胆子油乳注射液在临床的研究很多，机制研究也明确，动物实验也证实其抗癌效果，通过联合其他抗癌药物，和联合中药在肝肿瘤治疗中的有一定的疗效，并且可以改善患者生存质量，对肝功能的改善有一定的作用，但是对其不良反应的数据收集不充分。

有些文献报道联用鸦胆子油乳注射液，肝功能改善差异有统计学意义，有些差异无统计学意义。

但是我们知道，鸦胆子油乳注射液的确被报道有一定肝损害[27]，而且这些研究中均未提及肝功能的影像学评价。

《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》[28]指出中药药源性肝损伤是指由中药本身和/或其代谢产物等所导致的肝脏损伤，属于药源性肝损伤的范畴，是临床常见的中药不良反应，目前尚缺乏多中心、大样本的前瞻性药物流行病学调查资料，有基础肝病的患者使用中药发生肝损伤时，难于区分是药源性肝损伤还是基础性肝病再复发，而且也需要研究中药临床使用的适应证、禁忌、剂量、疗程、途径以及特殊人群用药等相关因素对中药药源性肝损伤的影响。

中药药源性肝损伤的复杂性，需要我们通过临床症状及体征、主要生化指标、肝组织病理表现，以及影像学改变[B 超、计算机断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）]等影像学检查作为药源性肝损伤风险信号收集的辅助手段来评价。

有效捕捉和识别中药药源性肝损伤风险信号，科学评估患者肝损伤与中药的因果关系，“早期发现、早期干预、科学防控”，从而达到降低中药新药研发的失败率及临床使用风险的目的。

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昆虫是世界上数量最多的一类动物群体，其种类繁多、形态各异，属于无脊椎动物中的节肢动物，生活环境复杂多变，是可为人类所开发利用的良好生物资源。

到现在为止，人类仅应用其中很小一部分的昆虫资源，只占据其种群的0.01%左右，可以说昆虫是整个自然界中没有得到充分利用的最大生物资源[1]。

并不是所有的昆虫都能给人类带来益处，只有很小一部分昆虫具有开发利用的价值，成为资源昆虫应用于食品、药品等领域。

资源昆虫指的是昆虫产物（分泌物、内含物和排泄产物等）或虫体本身可以被当作资源为人类所利用，有着巨大的经济价值和科研价值，种群数量具有资源特征的一类昆虫[2]。

药用昆虫作为资源昆虫的重要领域，其生物活性和作用机理一直受到了专家学者的广泛关注。

昆虫类抗病毒药物的研究现状与思考
陈思源，彭芳＊
（大理大学药学与化学学院，云南大理 671000）
【摘要】目的 综述国内外昆虫类抗病毒药物的作用机制及研究现状，对此类药物的使用情况进行总结，并对其发展前景进行展望。

方法 通过搜索查阅近3年来国内外相关文献和研究资料，并参考其他相关书籍进行整理汇总。

结果 昆虫类抗病毒药物的作用机制目前尚不明确，需要进一步的分析验证；临床应用由于生产工艺复杂、抗病毒活性不稳定等原因受到了限制。

结论 通过对昆虫细胞的不断改造以及基因工程技术的充分利用，以期获得生物活性高、稳定性强、生产成本较低的昆虫类抗病毒药物。

【关键词】昆虫；抗病毒药物；研究现状；思考
Research status and thinking of insect antiviral drugs CHEN Si-yuan， PENG Fang*. College of Pharmacy and chemistry，Dali University，Dali，Yunnan 671000，China.
【Abstract】Objective Review on the mechanism and study status of insect antiviral drugs domestic and overseas. The usage of these drugs was summarized and their future development prospects were prospected. Methods Through searching and consulting the relevant literature and research materials at home and abroad in the past three years， and referring to other relevant books for collation and summary. Results The mode of action of insect antiviral drugs is still undefined， which needs further analysis and validation. The clinical application is limited by complex production process and unstable antiviral activity. Conclusion Through the continuous modification of insect cells and full use of genetic engineering technology， it is expected to obtain insect antiviral drugs with high biological activity， strong stability and low production cost.
【Key words】Insect；Antiviral drugs；Research status；Think
基金项目：国家自然科学基金项目（81560600）
＊通信作者：彭芳，Email：********************。