注射用法罗培南钠I期临床耐受性试验

注射用法罗培南钠I期临床耐受性试验
孙黎;姚晓东;苏克剑;朱珺
【摘要】目的评价健康人体对法罗培南钠注射液的耐受性.方法将31名健康志愿受试者随机分为单次给药组(n=24,单次静脉滴注法罗培南钠200、400、800、1 000和1 200 mg)和多次给药组(n=7,以400 mg bid的剂量连续用药7 d).观察用药前后受试者生命体征、心电图和血生化指标的变化,并观察和记录药物不良反应.结果单次给药后1、8及24 h,受试者生命体征、心电图及血生化指标均未发现有临床意义的异常变化.1名受试者发生与药物无关的不良事件,主要表现为腹痛、腹泻症状,程度较轻,1 d后自行恢复.多次给药耐受性实验结果显示,给药后第4天和第8天,受试者生命体征、心电图及血生化指标均未发现有临床意义的异常变化;且未发生任何不良事件.结论健康人体单次静脉滴注200～1200 mg及多次静脉滴注400 mg法罗培南钠是安全且可以耐受的,该药有进一步开发的价值.
【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2010(030)003
【总页数】4页(P329-332)
【关键词】注射用法罗培南钠;单次给药;多次给药;耐受性试验
【作者】孙黎;姚晓东;苏克剑;朱珺
【作者单位】上海交通大学胸科医院药剂科,上海200030;上海交通大学医学院仁济医院药剂科,上海200001;上海交通大学医学院仁济医院药剂科,上海200001;上海交通大学医学院仁济医院药剂科,上海200001;上海交通大学胸科医院药剂科,上海200030
【正文语种】中文
【中图分类】R969.4
法罗培南钠(分子式：C12H14NNaO5S·2.5H2O；相对分子质量为352.34)是日本山之内公司开发的口服β-内酰胺类青霉烯抗生素[1]。

国内外尚无注射用法罗培南钠上市。

江苏正大天晴药业股份有限公司于2006年研制的注射用法罗培南属于新药注册2类。

青霉烯类抗生素是近年来抗生素研究的热点。

法罗培南对需氧性革兰阳性菌、需氧性革兰阴性菌及厌氧菌具有广泛的抗菌谱；尤其对需氧性革兰阳性菌中的葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌，需氧性革兰阴性菌中的柠檬酸杆菌、肠杆菌、百日咳嗜血杆菌及厌氧菌中的消化链球菌、拟杆菌等显示较强抗菌活性，且此作用具有杀菌效力。

法罗培南对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，对β-内酰胺酶产生菌具有较好的抗菌活性。

由于口服法罗培南的绝对生物利用度较低，现将其开发成注射剂的目的在于提高药物的体内浓度，治疗中、重度细菌感染。

由于改变给药途径，国家食品药品监督管理局要求作为一个全新药物进行开发，提高了对该药的研究难度。

临床前大鼠和犬的药效、急毒、长毒及药动学实验结果证明，静脉注射用法罗培南钠是一种安全且有效的抗菌药物。

为了进一步了解注射用法罗培南钠的人体安全性，经国家食品药品监督管理局批准(2008L04104)进行Ⅰ期临床试验，为Ⅱ期临床研
究剂量的选择提供依据。

1 对象与方法
1.1 药品和受试者
1.1.1 试验药品：注射用法罗培南钠，200 mg/瓶(以法罗培南计)，批号080923，由江苏正大天晴药业股份有限公司提供，室温保存。

试验方案经上海交通大学附属
胸科医院医学伦理委员会批准。

1.1.2 受试者选择[2]：受试者均为健康志愿者。

①入选标准：年龄19～45岁，体质量指数(BMI)18～25 kg/m2；无心、肝、肾、消化道、神经精神系统及内分泌
代谢性疾病病史；生命体征稳定，心电图及各项血生化指标检查无异常。

②排除标准(凡有以下情况之一均不入选)：妊娠期、哺乳期妇女；明确的过敏性疾病病史或对法罗培南注射液的成分过敏；易发生支气管哮喘、皮疹、荨麻疹等变态反应症状的过敏体质；有心、肝、肾、神经精神系统和内分泌代谢系统的明确疾病病史；经常服药、嗜酒或4周内曾接受其他药物试验；3个月内使用过已知对某脏器有损害的药物。

1.2 单次给药耐受性试验
1.2.1 剂量组选择[3]：参考临床前药效与毒理学试验结果、现有口服制剂的临床试验资料[4-6]及同类药物——碳青霉烯类的临床给药剂量[7]，确定试验分为200、400、800、1000、1200mg共5个剂量组。

在5%葡萄糖注射液中(250 mL)加
入不同剂量的注射用法罗培南钠，静脉滴注，45 min内滴注完毕。

1.2.2 观测指标：给药前及给药后1、8、24 h，监测受试者生命体征 (心率、血压、呼吸及体温)，并由上海交通大学医学院附属仁济医院心电图室和临床检验科完成
心电图检查及凝血功能、血尿常规、肝肾功能和电解质检测。

受试者在试验当日不得离开试验医院，监护时间为24 h。

1.3 多次给药耐受性试验
1.3.1 剂量选择[3]：根据单次给药耐受性试验结果，确定多次给药剂量为400 mg，Bid，共7 d。

1.3.2 观测指标：受试者于给药前及给药后，每天监测生命体征变化(心率、血压、呼吸及体温) ；给药前及给药后第4、8天，由上海交通大学医学院附属仁济医院
心电图室、临床检验科和血库完成心电图检查，凝血功能、血尿常规、肝肾功能、
电解质检测，以及直接库姆斯试验及粪生真菌培养。

1.4 药物不良事件观察临床试验期间，随时观察发生的任何伴随症状、体征及实
验室检查异常等药物不良事件的发生情况。

其中，观察的主要症状为腹泻、腹痛、发疹、恶心、呕吐、神经系统表现(如痉挛、意识障碍等)及注射局部反应[4-7]。

如有不良事件发生，则由临床医师详细记录发生时间、持续时间、严重程度等。

如试验过程中出现过敏性休克或呼吸、循环衰竭，则按相应的抢救方法进行治疗，并记录处理措施。

1.5 统计学方法采用SAS 8.2软件进行统计学处理。

采用双侧检验，取显著性水
平α=0.05。

计数资料的统计学描述用例数或百分比表示；计量资料的统计学描述用表示。

各组组内给药前后比较采用配对t检验；给药前后差值各剂量组组间比较采用方差分析；如差异有统计学意义，则进一步采用Duncan法作两两比较。

结果
2.1 受试者入选及分组 31名志愿者进入试验，受试者均签署知情同意书。

31名受试者随机分为单次给药组和多次给药组。

①单次给药组：共24名，各剂量组男女各半；其中200 mg和400 mg组BMI (22.57± 1.07) kg/m2，平均年龄
(28.67±8.29) 岁；800 mg组BMI (22.37±1.86) kg/m2，平均年龄(26.67±
4.50) 岁；1000mg组BMI(23.38±2.96) kg/m2，平均年龄(28.67± 4.37) 岁；1200mg组BMI(22.15±2.47) kg/m2，平均年龄(2
5.50±2.59) 岁。

各剂量组受
试者条件均衡，有较好的可比性。

②多次给药组：共7名，其中女3名，男4名；BMI(22.30±1.79)kg/m2，平均年龄(23.71±3.35) 岁。

试验前所有受试者均接受
体检，其生命体征及各项实验室指标均无异常。

2.2 单次给药耐受性试验
2.2.1 生命体征：单次给药组受试者给药前后生命体征基本稳定在正常范围内。

方差分析显示，绝大部分受试者给药前后生命体征各项指标比较差异无统计学意义
(P>0.05)；个别受试者给药前后的指标比较差异有统计学意义(P<0.05)，但也在正常范围内，并无临床意义。

给药前后各剂量组受试者生命体征差值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2.2 临床实验室检查：单次给药组给药前后实验室指标变化详见表1。

方差分析显示，不同剂量组给药前实验室检查指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。

个别指标给药前后组内比较和(或)给药前后差值的各剂量组组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，但并无临床意义。

单次给药组的各剂量组受试者给药后心电图未见有临床意义的异常变化。

表 1 单次给药组给药前后部分实验室检查指标的变化Tab 1 Part of laboratory indexes in single-dose group before and after 指标给药剂量(mg)给药前给药后1 h8 h24 h谷草转氨酶
(U/L)200/40017.0±3.2215.0±3.41②14.7±4.2314.3±2.73②
80018.5±3.0818.3±1.8616.8±1.1716.3±2.501
00018.3±3.6118.7±3.5617.0±2.1017.7±3.331
20018.5±1.2214.0±1.1015.2±3.9712.5±3.08谷丙转氨酶
(U/L)200/40016.7±8.6215.5±6.8317.7±6.5617.5±8.60
80021.0±13.1017.7±9.0016.7±9.3516.8±6.491
00018.5±7.1217.7±4.8917.7±3.0817.7±5.721
20018.3±6.8314.8±8.7714.5±8.2215.8±6.97碱性磷酸酶
(U/L)200/40090.5±28.892.3±29.394.2±25.686.0±27.0
80068.7±13.971.8±11.373.0±14.267.3±13.21
00071.8±14.577.7±11.074.0±11.671.2±14.11
20076.7±24.877.7±27.375.0±24.967.3±26.9②总蛋白
(g/L)200/40079.1±4.6176.2±4.1178.2±7.2774.0±5.50
80080.0±4.7278.4±1.1579.6±4.0576.0±1.361
00075.0±3.8778.9±2.3875.8±1.2176.8±2.981
20077.2±2.4478.3±5.0577.4±1.8274.8±3.73总胆红素
(μmol/L)200/40011.4±5.9610.8±5.056.6±3.35①10.9±6.83
80013.0±7.6113.6±10.648.8±6.24②14.6±6.681
00014.4±7.6513.1±6.829.4±4.99①12.6±7.331
2007.9±1.318.8±3.857.6±2.289.7±2.69肌酐
(μmol/L)200/40060.7±12.856.5±11.657.3±10.759.4±12.2
80068.8±15.866.3±12.966.2±11.867.0±16.31
00066.1±12.962.6±11.564.7±10.766.7±9.71
20054.0±9.952.0±8.153.4±8.056.7±11.2尿素氮
(mmol/L)200/4004.7±1.304.9±1.084.7±0.644.5±1.27
8004.8±0.475.2±1.214.9±0.574.9±0.641
0005.5±0.835.8±0.726.1±0.585.1±0.801
2004.8±0.935.9±1.245.7±1.346.6±1.58②
①P<0.05，②P<0.01与给药前比较
2.2.3 不良事件：200 mg剂量组中有1例发生不良事件。

记录如下：女性，31岁，曾有剖宫产手术史，试验前生命体征正常。

给药当天午餐后出现3次腹泻，程度
为轻度。

无发热、恶心和呕吐，实验室检查未见明显异常。

判断可能与受试者的早餐有关，而与试验药物无关。

未经任何处理，于给药第2天症状自行缓解。

2.3 多次给药耐受性试验
2.3.1 生命体征：多次给药组受试者给药前后生命体征指标都在正常范围或异常无临床意义的范围内。

经t检验，给药前后心率、舒张压、收缩压及体温变化有统计学意义(P<0.05)，但无临床意义。

给药前后呼吸频率变化无统计学意义(P>0.05)
及临床意义。

2.3.2 临床实验室检查：多次给药组受试者给药前后部分实验室检查指标的变化见表2。

经t检验，受试者给药前后血常规差异无统计学意义(P>0.05)；血生化指标中γ-谷氨酰转肽酶、总蛋白、血清钠及血清钾给药前后比较差异有统计学意义(P<0.05)，但无临床意义。

受试者多次静脉滴注法罗培南钠后心电图、粪生真菌培养、直接库姆斯试验未见有临床意义的异常变化。

表 2 多次给药组受试者给药前后血生化指标的变化
Tab 2 Part of laboratory indexes in multiple-dose group before and after 指标给药前给药后4 d8 d谷草转氨酶(U/L)17.4±4.9319.3±4.0720.4±5.86谷丙转氨酶(U/L)20.9±10.222.7±11.823.4±16.9g-谷氨酰转肽酶
(U/L)20.1±16.218.3±16.1①20.9±14.0碱性磷酸酶
(U/L)72.9±24.974.0±23.876.9±26.3总蛋白
(g/L)76.3±2.0175.7±2.2876.0±2.32白蛋白
(g/L)44.8±1.6444.2±1.7743.5±1.53①直接胆红素
(μmol/L)3.8±1.324.4±1.853.7±1.50总胆红素
(μmol/L)11.7±4.7213.4±6.2612.3±3.80肌酐
(μmol/L)63.7±13.164.0±14.562.0±14.1尿素氮
(mmol/L)5.1±0.835.2±1.555.5±1.28
①P<0.05与给药前比较
3 讨论
碳青霉烯类抗生素可引起腹泻等不良反应，故在多次给药的实验室检查中设有粪生真菌检查项目。

本试验单次给药200 mg组即出现1例腹泻的不良事件；根据受试者以往饮用牛奶后曾有腹泻发生情况，且试验当天早晨曾饮用牛奶，且腹泻程度较轻，故考虑与饮食有关的可能性较大，经研究者反复评估后拟继续按方案进行试
验。

其余更高剂量组及多次给药组受试者均未出现腹泻事件，且粪生真菌检查亦未显示异常，因此判断该例腹泻事件与试验药物无关。

整个试验过程未发生其他不良事件。

最低起始剂量的设定主要参考鼠LD50的1/600、犬长毒出现毒性剂量的1/60及按体表面积计算犬最大耐受剂量的1/5[3]。

最低起始剂量设为200 mg/人。

最高剂量的设定主要依据为犬的长毒安全剂量的1/2及同类药物的单次临床剂量[8]，即注射用美罗培南500～2000mg/人；注射用厄他培南1 000 mg/人；注射用亚胺培南1 000 mg/人。

最高剂量设为1200mg/人。

考虑单次给药组200 mg剂量组只有2名受试者，对于描述统计学和假设检验的例数太少，故与400 mg组4例的数据合并，以使各组受试者条件均衡，具有可比性(P>0.05)，用于评价注射用法罗培南钠的安全性合理、可靠。

口服的法罗培南生物利用度较低[9]，约为40%。

口服的给药方案一般为200～300 mg，每天2～3次[10]。

现改为注射剂，不仅生物利用度为100%，且本次耐受性试验的给药剂量亦有提高，对于治疗中、重度的细菌感染有利。

与另一处于研制阶段的注射用法罗培南[11-12]相比，单次给药的最大剂量较高(1200mg vs 800 mg)，多次给药的剂量较高 (400 mg vs 300 mg)。

为Ⅱ期临床研究的有效性考查提供了更大的剂量选择范围。

本试验共有24名受试者完成全部5个剂量组单次给药的耐受性试验，另外7名受试者完成多次给药耐受性试验。

在单次给药及多次给药的耐受性试验中，全体受试者的心率、血压、呼吸、体温、心电图、血尿常规、血生化等各项检查未见有临床意义的改变。

研究表明，健康人体短期静脉滴注200～1200 mg的法罗培南钠是安全且可以耐受的，该药有进一步开发的价值。

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