光热响应型控释微球的可控制备及其性能

化
工进展
Chemical Industry and Engineering Progress
2024 年第 43 卷第 3 期
光热响应型控释微球的可控制备及其性能
杨嘉琪1，巨晓洁1，2，谢锐1，2，汪伟1，2，刘壮1，2，潘大伟1，2，褚良银1，2
（1 四川大学化学工程学院，四川 成都 610065；2 四川大学高分子材料工程国家重点实验室，四川 成都 610065）摘要：单一的光热治疗（PTT ）效果有限，往往不能彻底治愈肿瘤。

随着材料科学与生物医学的融合，多功能药物载体材料得到了很好的开发利用，有助于将PTT 与其他治疗方法联合使用，为协同增强抗肿瘤疗效提供了有效的策略。

本研究以载有吲哚菁绿（ICG ）的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA ）纳米粒子为光热剂，以聚乙烯醇（PVA ）/海藻酸钠（SA ）为载体基材，采用微流控技术可控制备了一种新型光热响应型控释微球（PLGA-ICG@PVA/SA ）。

系统研究了微球的形貌尺寸可控性、光热转化性能、机械性能和生物相容性，并以盐酸阿霉素（DOX ）为模型药物，探讨了该微球载体对DOX 的负载能力和光热响应性控释能力。

结果表明，所制备的PLGA-ICG@PVA/SA 微球具有良好的单分散性，表现出优异的光热转换效应，0.5W/cm 2近红外光照射15min 的温度增量
为18.5℃且稳定性良好；微球亦具有良好的可压缩性和弹性性能，其杨氏模量为317.0kPa 。

在模拟生理环境中，微球中DOX 药物的释放行为符合一级释放动力学模型并具有明显的光热刺激响应性。

该微球材料在药物控释及肿瘤的光热/化疗联合治疗等领域具有广泛的应用前景。

关键词：微流体学；光热治疗；复合微球；吲哚菁绿；纳米粒子；药物释放；弹性
中图分类号：TQ469 文献标志码：A 文章编号：1000-6613（2024）03-1474-10
Controllable preparation and properties of photothermal-responsive
controlled-release microspheres
YANG Jiaqi 1，JU Xiaojie 1，2，XIE Rui 1，2，WANG Wei 1，2，LIU Zhuang 1，2，PAN Dawei 1，2，
CHU Liangyin 1，2
(1 School of Chemical Engineering, Sichuan University, Chengdu 610065, Sichuan, China; 2 State Key Laboratory of Polymer
Materials Engineering, Sichuan University, Chengdu 610065, Sichuan, China)
Abstract: Single photothermal therapy (PTT) has limited effects and often cannot cure tumors completely. With the integration of material science and biomedicine, multifunctional drug carrier materials have been well developed and utilized, which is conducive to the combined use of PTT with other therapeutic methods, providing an effective strategy for synergistically enhancing antitumor efficacy. In this study, a novel kind of photothermal responsive controlled-release microspheres (PLGA-ICG@PVA/SA) was controllably fabricated by microfluidic technology using poly(lactic-co -glycolic acid) (PLGA) nanoparticles loaded with indocyanine green (ICG) as the photothermal agent and poly(vinyl alcohol) (PVA)/sodium alginate (SA) as the carrier substrate. The morphology and size controllability, photothermal conversion performance, mechanical properties and biocompatibility of microspheres were
研究开发
DOI ：10.16085/j.issn.1000-6613.2023-0374
收稿日期：2023-03-13；修改稿日期：2023-04-17。

基金项目：国家自然科学基金（22078202）；四川大学-中国核动力研究设计院联合创新基金（JG2022300）。

第一作者：杨嘉琪（1998—），女，硕士研究生，研究方向为药物制剂。

E-mail ：*****************。

通信作者：巨晓洁，教授，博士生导师，研究方向为药物控释系统。

E-mail ：*****************.cn 。

引用本文：杨嘉琪, 巨晓洁, 谢锐, 等. 光热响应型控释微球的可控制备及其性能[J]. 化工进展, 2024, 43(3): 1474-1483.
Citation ：YANG Jiaqi, JU Xiaojie, XIE Rui, et al. Controllable preparation and properties of photothermal-responsive controlled-release microspheres[J]. Chemical Industry and Engineering Progress, 2024, 43(3): 1474-1483.
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2024年3月杨嘉琪等：光热响应型控释微球的可控制备及其性能systematically investigated. Taking doxorubicin hydrochloride (DOX) as a model drug, the loading capacity and photothermal responsive controlled-release capacity of the microspheres were studied. The results showed that the prepared PLGA-ICG@PVA/SA microspheres had good monodispersity and excellent photothermal conversion effect. The temperature increment was 18.5℃ under 0.5W/cm2NIR light irradiation for 15min, and the stability was good. The microspheres also had good compressibility and elasticity with a young's modulus of 317.0kPa. In the simulated physiological environment, the release behavior of DOX drug from microspheres conformed to the first-order release kinetic model and exhibited an obvious photothermal response. This microsphere material had broad application prospects in the fields of drug controlled-release and photothermal/chemotherapeutic combination therapy of tumors.
Keywords: microfluidics; photothermal therapy; composite microspheres; indocyanine green; nanoparticles; drug release; elasticity
光热疗法（PTT）是利用光热材料将光能转化为热能，在病变部位产生高温来抑制或消除病灶的治疗方法[1-2]。

近年来，PTT因其微创、副作用小、特异性高和不会引发耐药性等优势[3]在肿瘤治疗[4-6]和细菌感染治疗[7-9]等领域展现出巨大的潜力。

例如，相较于正常细胞，肿瘤细胞对热更加敏感，且肿瘤区域散热较慢，42~45℃的温度范围可以抑制肿瘤细胞的DNA、RNA及蛋白质合成[10]，从而抑制肿瘤增殖，导致肿瘤细胞死亡。

但是，这种基于高温抗癌的治疗策略在实际应用中仍存在一定的局限性，单一的PTT功能，治疗效率相对较低[11]，而将PTT与其他治疗方法联合使用，可以协同增强抗肿瘤疗效。

因此，构建多功能药物载体，将PTT与化疗等治疗方法联合使用，可以协同增强抗肿瘤疗效[10,12]，具有广泛的临床应用前景。

高分子微球材料具有能够有效控制药物释放速度、延长药物作用时间、减少药物不良反应、降低用药剂量等优点[13]，在药物控释领域具有巨大的应用潜力。

利用高分子微球同时负载光热剂和化疗药物，可以实现光热/化疗联合治疗的效果。

Hou等[14]基于液滴微流体技术，一步法制备了含有金纳米星和盐酸阿霉素（DOX）的单分散海藻酸钙微球，表现出优异的光热转化能力。

但金属纳米粒子生物代谢差[15]且可能存在与金属本身安全相关的问题[16]。

吲哚菁绿（ICG）是美国食品和药物管理局（FDA）唯一批准的可用于人体医学成像和诊断的近红外有机染料[17-18]。

但ICG在水中不稳定，并且缺乏靶向性，导致它在水溶液中快速降解并从体内快速排出[19]，从而限制了其应用。

为了增加ICG的稳定性，延长其血浆半衰期，将其封装在二氧化硅[20]、脂质体、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）等纳米材料中是一种非常有效的方法。

其中，PLGA具有
良好的生物降解性和生物相容性，是目前最常用的ICG载体之一[21]。

Huang等[22]将海藻酸钠（SA）氧化得到海藻酸二醛，通过席夫碱反应将DOX与海藻酸二醛进行化学结合，再与ICG物理共混作为凝胶内核，以PLGA作为聚合物外壳，利用微流控双乳液模板法制备了负载DOX/ICG的复合微囊。

该微囊具有良好的药物释放特性和较强的抗肿瘤效果。

但海藻酸水凝胶单独作为药物载体时，可能存在机械强度低等问题。

因此，开发一种材料安全且机械强度好的新型微球载体材料，提高ICG的稳定性并实现光热/化疗双重治疗模式，具有重要的研究意义。

本研究以载有ICG的PLGA纳米粒子为光热剂，以聚乙烯醇（PVA）/海藻酸钠（SA）为微球载体基材，设计了一种新型光热响应型控释微球（PLGA-ICG@PVA/SA）。

SA是一种天然的阴离子聚电解质多糖，具有良好的生物降解性和生物相容性[23]。

PVA是一种水溶性极性聚合物，具有良好的生物相容性和机械性能[24]。

PVA与SA复合能够形成互穿聚合物网络结构[25]，可以很好地弥补SA凝胶脆性大的缺点，增加了复合微球的机械性能。

研究中，先采用复乳溶剂挥发法制备出PLGA-ICG纳米粒子[26-28]，再利用液滴微流控技术制备得到包封ICG-PLGA纳米粒子的PVA/SA复合微球[图1(a)]。

PLGA-ICG纳米粒子赋予了微球光热刺激响应特性，纳米粒-微米球的复合结构可提高ICG的光学稳定性[29]。

同时，利用SA分子链上大量的羧基，通过静电吸附作用，提高微球对DOX等药物的载药性能[30]。

如图1(b)所示，光热效应产生的热量使药物分子释放速度加快，通过控制光照的“开关”，DOX可以实现脉冲式可控释放，有利于减小化疗药物的毒副作用。

研究结果将为提高PTT治疗
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效果、实现肿瘤高效协同治疗提供新的思路。

1 材料和方法
1.1 主要材料
ICG （95%），西安瑞禧生物科技有限公司；支
化聚乙烯亚胺（PEI ，M w =25000）、PLGA （M w =
38000~45000）、DOX （98%）、PVA （1799型）、SA ，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；枸橼酸钠兔全血，成都达硕实验动物有限公司；CCK-8
试剂盒（生物试剂），Gibco 试剂公司；小鼠成纤维细胞（L929），中科院北京细胞库；实验用水为双重去离子水，电阻率大于18.2MΩ·cm 。

1.2 主要设备及仪器
注射泵（LSP01-2A ），保定兰格恒流泵有限公司；高分辨场发射扫描电子显微镜（SEM ，Apreo S 型），美国Thermo Fisher 公司；纳米粒度分析仪（DLS ，Zetasizer Nano-ZS ），美国Malvern 仪器有限公司；工业光学显微镜（BX61），日本奥林巴斯株式会社；紫外-可见分光光度计（UV2700），日本岛津株式会社；近红外激光器系统（DS2-K808），北京凯普林光电科技股份有限公司；红外热成像仪（TiX580），福禄克电子仪器仪表公司；酶标仪（PUN-2048B ），北京普朗新技术有限公司；微颗粒强度测试仪（MML-UK ），南京力导电气有限公司。

1.3 PLGA-ICG@PVA/SA 微球的制备1.3.1 PLGA-ICG 纳米粒子的制备
将60mg ICG 、6mg PEI 和6mg 泊洛沙姆188溶
于2mL 水溶液中得到内水相W 1；将300mg PLGA 溶
解于4mL 二氯甲烷和6mL 乙酸乙酯的混合溶剂中得到有机相O 。

将W 1相加入到O 相中，在19000r/min 转速下均质乳化2min 得到W 1/O 初乳。

将W 1/O
初乳逐滴加入到36mL 含泊洛沙姆188（质量分数0.03%）的水溶液中，在19000r/min 转速下均质乳化2min 得到W 1/O/W 2复乳。

将复乳倒入到150mL 去
离子水中，在室温下搅拌12h ，使有机溶剂完全挥发得到PLGA 纳米粒子悬浮液。

在12000r/min 转速下离心10min 收集PLGA-ICG 纳米粒子，用去离子水重复离心洗涤2次，最后冻干备用。

1.3.2 PLGA-ICG@PVA/SA 微球的制备
如图1(a)所示，采用玻璃毛细管组装的微流控
装置制备尺寸可控的PLGA-ICG@PVA/SA 微球。

微流控装置的注射管内径为550μm ，外径为960μm ，一端用拉针仪拉成锥形，并用砂纸打磨至锥口内径为120μm ；收集管内径为450μm ，外径为960μm ；按“注射管-方形连接管-收集管”的顺序同轴组装在载玻片上，并用环氧树脂AB 胶固定、密封。

内相溶液是含有PLGA-ICG 纳米颗粒（质量分数0.5%）、PVA （质量分数5%）、SA （质量分数0.5%）和硼酸（质量分数0.05%）的水溶液；外相溶液是添加司班80（质量分数4%）的正辛醇溶
液；接收液是含有氢氧化钠（质量分数3%）的正辛醇溶液[31-32]。

通过改变内、外相流速，在200~400μm 范围附近制备得到三种尺寸的W/O 乳液液
滴，液滴中的硼酸与接受液中的氢氧化钠快速反应图1　PLGA-ICG@PVA/SA 微球的制备及其光热响应性药物释放示意图
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2024年3月杨嘉琪等：光热响应型控释微球的可控制备及其性能
生成B(OH)4-，再与PVA单体上的羟基反应，形成PVA凝胶网络结构，微球固化成型。

用异丙醇洗涤三次，再用纯水洗去残留的异丙醇，最后得到PLGA-ICG@PVA/SA微球。

后续表征均采用300μm 左右的微球进行探究。

1.4 PLGA-ICG@PVA/SA微球的性能研究1.4.1 光热转化性能
称取40mg的PLGA-ICG@PVA/SA冻干微球置于比色皿中，加入1mL的PBS缓冲液（pH=7.35），静置待微球达到溶胀平衡，得到微球的混悬液。

对照组为等量的PBS缓冲液。

将对照组和微球组置于恒温箱中，控制环境温度约为37℃，分别用功率密度为0.25W/cm2、0.50W/cm2、0.75W/cm2和1.00W/cm2的808nm近红外光（NIR）照射15min；另取40mg 冻干微球按上述操作制成微球混悬液，用功率密度为0.50W/cm2的NIR照射8min后再冷却12min，循环5次，用热红外成像仪记录其温度变化。

1.4.2 载药能力与药物释放行为
用生理盐水配制浓度为5mg/mL的DOX溶液，加入称取40mg的PLGA-ICG@PVA/SA微球，在25℃、100r/min的恒温振荡培养箱中进行载药，载药1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h后，取上清液用紫外分光光度计测量其在480nm处的吸光度值，得到载药量和时间的关系曲线，并计算得到微球的载药量和包封率。

每组3个平行实验，操作过程注意避光。

载药微球记为PLGA-ICG/DOX@PVA/SA。

将15mg冻干的PLGA-ICG/DOX@PVA/SA载药微球置于10mL PBS缓冲液，在37℃、100r/min的恒温振荡培养箱中进行释药行为表征。

分别在释药3h、6h、9h、12h、24h、27h、30h、33h、36h、48h、51h、54h、57h、60h、72h后取1mL上清液，并补充1mL新鲜的PBS缓冲液，使用紫外分光光度计测量样品在480nm处的吸光度值。

为了研究NIR 照射对微球释药行为的影响，在23h、24h、25h和47h、48h、49h时间点，用功率密度0.50W/cm2的NIR对样品照射，时长为10min，此为光照组。

为了进行对比，设置对照组，不进行光照的情况下按类似的实验操作进行。

药物释放实验每组进行3个平行实验，除光照过程外，其他操作过程注意避光。

1.4.3 机械性能
使用微粒强度测试仪测量微球的弹性。

选取尺寸约300μm的PLGA-ICG@PVA/SA微球和PLGA-ICG/DOX@PVA/SA加入到装有PBS缓冲液的石英容器内，将直径1000μm的玻璃探针装在10g力传感器上，通过微操作器精确控制探针以预设速度垂直向下压缩微球，压力信号从探针反馈到力传感器再传递至计算机，完成数据分析和处理。

将微球压缩至最大压缩比50%，绘制力与位移的曲线关系，从而计算微球的杨氏模量，分析微球载药前后的弹性变化。

根据Hertz接触理论，微球的杨氏模量计算见式(1)。

F=43(E1-v2)R12h32(1)式中，E为杨氏模量，GPa；F为微球所受的力，mN；v为泊松系数；R为微球半径，μm；h为压缩深度，μm。

1.4.4 生物相容性
通过测定溶血率来评估微球的血液相容性。

微球组用生理盐水配制浓度为50μg/mL、100μg/mL、200μg/mL、500μg/mL和1000μg/mL的PLGA-ICG@PVA/SA微球混悬液。

对照组为生理盐水，空白组为去离子水。

各组分别取4mL置于离心管内，每组5个平行样品。

将枸橼酸钠兔全血与生理盐水按照4∶5（体积比）进行稀释，向每支离心管加入85μL稀释兔血，摇匀后于37℃孵育1h。

在3000r/min条件下离心5min，取上清液于96孔板中，用酶标仪测其在545nm处的吸光度值。

溶血率计算见式(2)。

溶血率=OD s-OD b
OD c-OD b×100%(2)式中，OD s、OD c、OD b分别为实验组、对照组和空白组的吸光度值。

采用CCK-8法考察微球的细胞毒性。

将L929细胞按照5000个/孔的密度接种于96孔板，置于5% CO2、37℃的恒温细胞培养箱中培养24h。

弃去原有培养基，分别向每孔中加入100μL含有PLGA-ICG@PVA/SA微球的完全培养基（微球浓度分别为50μg/mL、100μg/mL、200μg/mL、500μg/mL和1000μg/mL），空白组为不含细胞和微球的完全培养基，对照组为不含微球的完全培养基。

继续培养24h、48h和72h后，弃去原有培养基，加入100μL 含有CCK-8的完全培养基，继续培养2h。

用酶标仪测定孔板在450nm处的吸光度值，每组做6个平行实验，取平均值。

细胞活性计算见式(3)。

C v=O
D s-OD b
OD c-OD b×100%(3)
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式中，OD s、OD c、OD b分别为实验组、对照组
和空白组的吸光度值。

2 结果与讨论
2.1 PLGA-ICG纳米粒子的表征
图2(a)显示了所制备的PLGA-ICG纳米粒子的
SEM照片；图2(b)是利用DLS测得PLGA-ICG纳米
粒的粒径分布图，纳米粒子的平均粒径为
270.2nm，多分散系数为0.089，其尺寸满足被包封
在微流控乳液液滴中的要求。

PEI的伯胺基团在水
中可质子化而带正电荷，因此在PLGA纳米粒子中
加入PEI，可以利用PEI的正电荷与带负电的ICG
发生静电相互作用，提高ICG的载药量与包封率。

PLGA-ICG纳米粒子的表面zeta电位也会随着ICG
和PEI比例的改变而改变。

若不加入PEI，相同制
备方法制得的PLGA纳米粒子对ICG的包封率仅有
5.9%。

而在ICG与PEI质量比为10∶1的制备条件
下，纳米粒子对ICG的包封率可达90.6%；并且
PLGA-ICG纳米粒子表面带有负电[图2(c)]，zeta电
位为-37.6mV，其悬浮液有较好的稳定性，有利于
微流控制备微球。

2.2 PLGA-ICG@PVA/SA微球的可控制备
含有质量分数为0.5%的PLGA-ICG纳米粒子
的内相悬浮液具有较好的稳定性，可顺利通过微流
控装置及注射管的锥口而不发生堵塞，通过调节微
流控通道中内相、外相的流速比，选择性制备了三
种尺寸的W/O乳液液滴模板，制备参数见表1。

使
用工业显微镜观察了不同尺寸液滴模板和其对应的
微球，如图3所示。

可以看出，液滴模板和微球的
大小均一，球形度好。

每个尺寸分别选取100个液
滴或微球计算其平均粒径和变异系数（CV）值。

本研究中，分别得到了直径为217.1μm、294.8μm
和412.3μm的W/O乳液液滴[图3(a)]，交联后对应
的微球尺寸分别为216.3μm、295.1μm和420.4μm
微球[图3(b)]。

微球尺寸相比液滴尺寸的收缩比如
表1所示，可以看出，交联前后微球的尺寸相较于
乳液模板几乎不变，可精确调节乳液液滴尺寸来调控微球的尺寸。

微球的CV值分别为1.5%、3.2%和
2.7%，尺寸偏差均小于5%，证明微球的单分散性良好，也反映了微流控制备过程的稳定性、可重复性。

液滴和微球中出现部分PLGA-ICG纳米粒子团聚引起的小绿点，但轻微团聚不会影响后续纳米粒子的光热效果，且直观表明微PLGA-ICG纳米粒子已成功被包封在微球中。

2.3 PLGA-ICG@PVA/SA微球的光热转化性能2.
3.1 NIR功率密度对微球光热转化性能的影响
光热治疗是作为一种温和的辅助治疗手段，光热效果的可调控性非常重要。

图4探究了PLGA-ICG@PVA/SA微球在不同NIR功率密度光照下的光热转化效果。

如图4(a)所示，负载了PLGA-ICG纳米粒子的PVA/SA复合微球在808nm
近红外区有很图2　PLGA-ICG纳米粒子的SEM图、粒径分布与zeta电位表1　微球尺寸与制备条件参数表
序号
1
2
3
内外相流速比
1∶64
1∶15.6
1∶3.7
液滴直径
/μm
217.1
294.8
412.3
微球直径
/μm
216.3
295.1
420.4
微球直径CV值
/%
1.5
3.2
2.7
收缩比
/%
99.6
100.1
102.0
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2024年3月杨嘉琪等：光热响应型控释微球的可控制备及其性能
强的吸收，随着NIR 照射时间的增加，微球混悬液的温度显著升高。

图4(b)显示PBS 缓冲液对照组经0.50W/cm 2的NIR 照射15min 后，温度增量（ΔT ）仅为3.7℃；而PLGA-ICG@PVA/SA 微球组分别经功率密度为0.25W/cm 2、0.50W/cm 2、0.75W/cm 2和1.00W/cm 2的NIR 照射15min 后，ΔT 分别为15.8℃、18.5℃、21.7℃和24.5℃，明显高于对照组。

由图4(c)可以看出，微球组的ΔT 随着功率密度的增加而增加，且二者之间呈明显的线性关系，通过改变功率密度可以方便地调节微球的ΔT 。

此外，在光热转化研究中，0.50W/cm 2是相对较低的功率密度，但微球组仍能产生显著的ΔT ，证明了PLGA-ICG@PVA/SA 微球具有优异的光热转换特性，该微球可以满足肿瘤光热治疗的温度要求。

2.3.2 PLGA-ICG@PVA/SA 微球的光热稳定性
如图5所示，PLGA-ICG@PVA/SA 微球混悬液
在NIR 照射5个开/关循环条件下的升温-降温曲线几乎相同。

5次循环的ΔT 分别为17.1℃、17.6℃、16.9℃、17.2℃和16.9℃，ΔT 几乎相同，这表明PLGA-ICG@PVA 微球具有良好的光热稳定性。

2.4 PLGA-ICG@PVA/SA 微球的载药能力与释
药行为
2.4.1 载药量与包封率
图6(a)可以看出，PLGA-ICG/DOX@PVA/SA 微
球明显为橙红色，与DOX 溶液颜色一致，微球在激发波长535nm 的光照下产生红色荧光，且荧光分布均匀，结果表明DOX 均匀地负载于微球上。

图6(b)为PLGA-ICG@PVA/SA 微球的载药量随载药时间变化的曲线，可以看出，微球在1h 内即可负载大量DOX ，并在4h 基本达到载药平衡，其载药量
和包封率分别为(174.50±3.40)mg/g 和32.10%±0.62%。

2.4.2 体外药物释放
PLGA-ICG@PVA/SA 微球与DOX 分子之间可能存在两种作用：一是SA 的羧基、四羟基合硼酸根离子以及PLGA-ICG 纳米粒子与DOX 之间的静电作用；二是微球的溶胀吸附作用。

前者的结合强
度明显大于后者，这使得微球表现出先突释、后缓
图3　不同尺寸PLGA-ICG@PVA/SA
液滴和微球的光学照片
图4　不同功率密度NIR 照射下微球混悬液的光热转化规律
·
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化工进展， 2024， 43（3）
释的释药行为，其体外药物释放曲线如图7(a)所示。

当23~25h 和47~49h 时间点使用NIR 照射时，观察到光照组微球的DOX 的释放速率明显提高，其药物累积释放量为5.1%；非光照组在这两个时间段的药物累积释放量仅为0.3%，对比看出，NIR 光照使微球的药物释放速率提高了一个数量级。

另外，在其他不施加光照条件的时间段，两组微球的释药曲线无明显差异。

NIR 照射后药物分子从微球中加速扩散，这可归因于微球中PLGA-ICG 纳米粒子的光热效应引起了微球微环境温度升高，药物分子运动加快，释放速度提高。

结果表明，通过外界的NIR 光照刺激可以触发微球快速释放药物，在移去NIR 光照后微球释放很少的药物，通过NIR 的
“开/关”，可以简单精准地实现该载药微球中DOX
的脉冲释放。

如图7(b)所示，用Higuchi 模型对药物的释放曲线进行了拟合，拟合后的R 2均大于0.93，表明微球的药物释放行为符合一级释放动力学，释放过程主要由Fickian 扩散所控制，该结果也说明，DOX 与PVA/SA 凝胶网络之间存在的主要是静电相互作用。

2.5 微球的弹性性能
如图8(a)所示，对PLGA-ICG@PVA/SA 微球和PLGA-ICG/DOX@PVA/SA 微球在PBS 缓冲液中的弹性性能进行了测试。

在25s 内，用微探针对微球
进行50%的压缩，然后立即收回压力，微球可以很快地从压缩状态恢复至球形。

图8(b)为微球受力与相对位移的曲线关系；图8(c)是通过赫兹模型对力-位移曲线进行分析得到两种微球的杨氏模量，分别为317.0kPa 和302.2kPa 。

结果表明，该微球受力后不易破碎，具有良好的压缩-回弹性能，且负载DOX
对微球的弹性几乎没有影响。

图7　PLGA-ICG/DOX@PVA/SA 微球在PBS 溶液中的
药物累积释放量和释药动力学
图5　0.5W/cm 2的NIR 照射PLGA-ICG@PVA/SA 微球混悬液
5个开/
关循环的光热曲线
图6　PLGA-ICG/DOX@PVA/SA 微球的载药性能
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2024年3月杨嘉琪等：光热响应型控释微球的可控制备及其性能
2.6 PLGA-ICG@PVA/SA 微球的生物相容性
通过测定微球与血液接触时是否会破坏红细胞引发溶血反应，来表征其血液相容性。

一般认为材料的溶血率在5%以内时，不会引发溶血。

如图9所示，空白组溶液中的红细胞破裂导致溶液呈红色，且离心管底部无沉积物；而对照组的上清液呈无色透明，离心后离心管底部出现红色沉淀，说明对照组溶液中的红细胞几乎没有破裂，未发生溶血反应。

微球组的上清液同样呈无色透明，PLGA-ICG@PVA/SA 微球浓度为50μg/mL 、100μg/mL 、200μg/mL 、500μg/mL 和1000μg/mL 的样品对应的
溶血率分别0.86%、1.19%、1.97%、1.35%和-0.32%，均小于2%，证明PLGA-ICG@PVA/SA 微球的血液相容性良好。

如图10所示，将不同浓度的PLGA-ICG@PVA/SA 微球与L929细胞共培养24h 、48h 和72h 后，细胞的活性均大于90%，证明PLGA-ICG@PVA/SA 微球对L929细胞无明显毒性。

以上结果表明该微球安全无毒且生物相容性良好，有望作为药物载体。

3 结论
利用毛细管微流控技术，成功制备了不同尺寸的、粒径均一的PLGA-ICG@PVA/SA 微球。

微球在0.50W/cm 2的NIR 照射下的温度增量为18.5℃，表现出良好的光热转化能力和光稳定性。

微球具有良好的机械强度和生物相容性。

在模拟的生理环境下，载有DOX 药物的微球表现出典型的缓慢和持续药物释放特征。

当交替打开和关闭NIR 时，由于光热效应产生的热量加速了药物分子从微球中的扩散，药物释放曲线显示出明显的脉冲释放行为。

研究结果表明，所制备的PLGA-ICG@PVA/SA
微球具
图9　不同浓度PLGA-ICG@PVA/SA
微球溶血率
图8　PLGA-ICG@PVA/SA 微球和PLGA-ICG/DOX@PVA/SA
微球的弹性性能
图10　不同浓度PLGA-ICG@PVA/SA 微球与L929细胞
分别共培养24h 、48h 和72h 后的细胞毒性
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化工进展， 2024， 43（3）
有作为光热响应型药物控释微球的潜力，并具有广泛的临床应用前景。

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