原发性胆汁性肝硬化的临床治疗进展研究_牛广林

２０１３ＮＯ．３１
China&Foreign Medical Treatment 综述
原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）为一类慢性自身免疫性肝病，以肝脏内小胆管发生进行性和非化脓性炎症、慢性胆汁淤积为主要特征的慢性胆汁淤积疾病，进一步严重可发展为肝硬化和肝纤维化，肝衰竭等，乃至死亡[1]。

该病于1851年由Addison等[2]报道，多发生在女性群里中，男女比例约为1∶9[3]，主要临床表现为黄疸、乏力、皮肤瘙痒和血清ALP和GGT含量升高，抗线粒体抗体呈阳性等。

临床治疗包括药物治疗和肝移植。

熊去氧胆酸（UDCA）是目前唯一经临床试验所证实的治疗PBC安全有效的药物。

然而对UDCA应答性欠佳的患者的治疗，尚无统一的方法和确切的疗效。

晚期PBC患者唯一且有效的方法是进行肝移植。

该文就原发性胆汁性肝硬化患者的临床治疗进展做一综述。

1PBC的标准疗法
UDCA是目前唯一被美国FDA批准用来治疗PBC的药物，也是最有效的药物。

其作用机制主要包括免疫调节、提高膜的稳定性、促进内源性胆酸的分泌、保护细胞和抑制由疏水胆碱引发的胆管细胞和肝细胞的凋亡等。

推荐使用量为13~15mg/(kg·d)，可视病情严重情况加大用药量[4]。

许多大型对照试验均表明，UDCA可显著改善患者生化指标，降低血清中胆红素、ALP、GGT、AlT、AST、IgM以及胆固醇等的含量，还可以降低抗线粒体抗体滴度水平。

Lindor等[5]应用UDCA治疗原发性肝硬化患者，数周之后便观察到血红素，GGT，ALP等肝功指标的改善，长期随访效果良好，但是中断用药后会出现功能指标恶化情况，预示该药应长期使用[6]。

Floreani等[7]对患者随访显示患者治疗的预后性良好，患者死亡率显著降低，对UDCA应答性良好的患者20年生存率达到85%。

宁晓艳[8]应用UDCA联合复方甘草酸用药4~6周，显示患者肝功与单独用药UDCA比较，差异有统计学意义（P<0.05），且患者无不良反应发生。

UDCA安全性良好，不良反应较少，仅少数患者会出现腹痛、腹泻、体重增加等不良反应，目前还缺乏妊娠前3个月患者的相关使用数据，所以妊娠期前3个月应禁用该药，以防不良反应发生。

联合用药时，应注意活性炭、消胆氨、氢氧化铝等可以和胆汁酸结合，影响UDCA的吸收，降低疗效，应避免使用。

对于UDCA应答性不良的患者，便需要进行其他药物治疗，如免疫抑制剂，他汀类或贝特类药物，水飞蓟素，肝移植等。

2免疫抑制剂
2.1糖皮质激素
布地奈德是第二代糖皮质激素，与其他的糖皮质激素比较，肝脏首过效应和受体活性更强，产生的不良反应也相对较少。

Rautiainen等[8]通过3年多的研究表明，UDCA联合布地奈德治疗各时期PBC患者均比单独用UDCA肝功改善较好，不良反应较少，但仍有关其不良反应的报道，如患者骨质疏松加重、门静脉血栓更加严重等。

因此，对该项联合用药还需进一步研究。

2.2其他类免疫抑制剂
主要有甲氨蝶呤，秋水仙碱，吗替脉考酚酯，硫唑嘌呤，青霉胺，皮质类固醇等，均属不良反应较少的免疫抑制剂类，联用UDCA可以抑制淋巴细胞增殖，在一定程度改善血清AlP和AST 水平，但并无证据其单独用药可以治疗PBC[1]。

也有研究证实，和单用UDCA比较，连用甲氨蝶呤，秋水仙碱并无显出显著性差异[9-10]，所以此类药物并不被推荐为PBC患者的治疗标准。

3贝特类或他汀类药物
他汀贝特类药物最初主要用来治疗高脂血症，近期研究中发现也可用于PBC的治疗。

Wagner等[11]在结扎胆管的小鼠模型中证明阿托伐他汀可以刺激胆汁形成过程中某些基因的表达，降低胆汁酸水平，改善胆汁淤积情况。

Stojakovic等[12]的研究表明，对UDCA应答不明显的PBC患者加用阿托伐他汀，显示患者低密度脂蛋白和总胆固醇含量均显著下降，但血清中AST、ALT、IgM水平与基线比无显著差异。

Ritzal等[13]给予辛伐他汀联用UDCA 治疗高脂血症的PBA病人，显示ALP、GGT、IgM值均有显著性降低。

贝特类也是一种降血脂药物，有研究报道苯扎贝特单独用药治疗PBC患者可引起ALP、GGT、IgM和组织学症状减轻[14]。

4水飞蓟素
主要包含水飞蓟亭、水飞蓟宁、水飞蓟宾、异水飞蓟宾四类同分异构体，具有抑制炎症，调节免疫功能，抗氧化，抗纤维化等功能。

Angulo等[15]经过UDCA合并水飞蓟素联合用药表明，患者
原发性胆汁性肝硬化的临床治疗进展研究
牛广林
广西桂东人民医院，广西梧州543001
[摘要]原发性胆汁性肝硬化（PBC）主要以肝脏内小胆管发生进行性和非化脓性炎症为主要特征的慢性胆汁淤积疾病，进一步严重可发展为肝硬化和肝纤维化等。

该病临床主要表现为无症状、明显肝硬化和肝胆功能异常等。

熊去氧胆酸是目前唯一经临床试验所证实的治疗PBC安全有效的药物。

治疗1年后患者预后性良好，对熊去氧胆酸应答性欠佳的患者的治疗，尚无统一的方法和确切的疗效。

末期PBC患者唯一且有效的方法是进行肝移植。

本文就原发性胆汁性肝硬化患者的临床治疗进展做一综述。

[关键词]原发性胆汁性肝硬化；临床治疗；研究进展
[中图分类号]R45[文献标识码]A[文章编号]1674-0742（2013）11（a）－0197-02
197
Ｃｈｉｎａ＆ＦｏｒｅｉｇｎＭｅｄｉｃａｌＴｒｅａｔｍｅｎｔ中外医疗
中外医疗Ｃｈｉｎａ＆ＦｏｒｅｉｇｎＭｅｄｉｃａｌＴｒｅａｔｍｅｎｔ
２０１３ＮＯ．３１
China &Foreign Medical Treatment
综
述
肝脏功能改善不大，27例患者中仅有2例出现胃肠道副作用。

5肝移植
肝移植为目前治疗晚期PBC 患者唯一且有效的方法，术后
5年、10年的复发率为18%、30%，5年存活率约为80%。

研究表
明PBC 患者进行肝移植的最佳时期是Mayo 模型危险评分7.8，肝移植还可改善瘙痒和乏力现象[3]。

5对症治疗
①瘙痒：UDCA 可缓解部分瘙痒，但除此外还应配合口服消
胆胺，若仍不能解决，可换利福平或纳洛酮治疗。

上述方法都无效时，改用舍曲林或者肝移植。

②乏力：采用莫达非尼100-200mg/d 对一般患者即有效，若乏力是由甲状腺功能减退或贫血、抑郁引起，应治疗该类疾病。

③骨质疏松：定期检查患者骨密度，适当补充VD 和钙质，若症状明显，用双磷酸盐治疗。

④脂溶性维生素缺乏：应补充VA 、VD 、VE 或VK ，用量据实际情况而定。

综上所述，随着PBC 检测技术的不断加强，许多患者在发病早期便可被检出。

应用UDCA 治疗可以显著改善患者肝功，延缓病情，提高生存率。

对UDCA 应答性不良的患者，可连用免疫抑制剂或他汀类、贝特类等药物[16]，晚期患者进行肝移植，为目前
PBC 患者治疗的有效手段。

[参考文献]
[1]Kim KA,Jeong SH.The diagnosis and treatment of primary biliary
cirrhosis[J].Korean J Hepatol,2011,17:173-179．
[2]Addison T,Gull W.On a certain affection of the skin-vitil-igoidea-α-plana,β-tuberosa[J].Guys Hosp Rep,1851,7:265-276．
[3]俞娟,吕昭萍.原发性胆汁性肝硬化的诊治进展[J].云南医药,2013,34
(1):64-69.
[4]Lindor KD,Gershwin ME,Poupon R,et al ．AASLD practice guidelines:
primary biliary cirrhosis[J].Hepatology,2009,50:291-308．
[5]Lindor K.Ursodeoxycholic acid for the treatment of primary biliary
cirrhosis [J].N Engl J Med,2007,357(15):1524-1529.
[6]Jorgensen R,Angulo P,Dickson ER,et al.Results of long-term ursodiol
treatment for patients with primary biliary cirrhosis[J].Am J Gastroenterol,
2002,97(10):2647-2650.
[7]FloreaniL A,Caroli D,VariolaA A,et al.A 35-year follow-up of a
large cohort of patients with primary biliary cirrhosis seen at a single centre [J].Liver Int,2011,31(3):361-368.
[8]Rautiainen H,Karkkainen P,Karvonen AL,et al.Budesonide combined
with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis:a three-year randomized trial[J].Hepatology,2005,41(4):747-752.[9]
Battezzati PM,ZUIN M,Crosignani A,et al ．Ten -year combination treatment with colchicine and ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis:a double -blind,placebo -controlled trial on symptomatic patients[J].Aliment Pharmacol Ther,2001,15:427-1434．
[10]Combes B,Emerson S,Flye NL,et al ．Methotrexate (MTX)plus ursodeo
xycholic acid (UDCA)in the treatment of primary biliary cirrhosis[J].Hepatology,2005,42:1184-1193．
[11]Wagner M,Halilbasic E,Marschall HU,et al.CAR and PXR agonists
stimulate hepatic bile acid and bilirubin detoxification and elimination pathwaysinmice[J].Hepatology,2005,42(2):420-430.
[12]Stojakovic T,Putz-Bankuti C,Fauler G,et al.Atorvastatin in patients
with primary biliary cirrhosis and incomplete biochemical response to ursodeoxycholic acid[J].Hepatology,2007,46(3):776-784.
[13]Ritzel U,Leonhardt U,Nather M,et al.Simvastatin in primary biliary
cirrhosis:effects on serum lipids and distinct disease markers [J].J Hepatol,2002,36:454-458.
[14]Kurihara T,Maeda A,Shigemoto M,et al.Investigation into the efficacy
of bezafibrate against primary biliary cirrhosis,with histological references from cases receiving long term monotherapy [J].Am J Gastroenterol,2002,97:212-214.
[15]Angulo P,Patel T,Jorgensen RA,et al.Silymarin in the treatment of
patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid[J].Hepatology,2000,32(2):897-900.
[16]张福奎.原发性胆汁性肝硬化的药物治疗[J].临床药物治疗杂志,2012,10
(1):28-34.
（收稿日期：2013-09-17）
"
"
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!"
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!"
·编读往来·
论文写作技巧———摘要
1.摘要应着重反映研究中的创新内容和作者的独到观点；不要简单地重复题名中已有的信息。

2.研究性文章摘要的内容应包括研究目的、研究方法、主要发现（包括关键性或主要的数据）和主要结论，一般应写成冠以
“目的（Objective ）”、“方法（Methods ）”、“结果（Results ）”和“结论（Conclusion ）”小标题的结构式摘要。

3.综述类文章摘要的内容应包括综述的主要目的、资料来源、综述时所选择的研究数目及这些研究是如何选择的、提炼数
据的规则及这些规则是如何应用的、数据综合的最重要的结果和结论。

可以写成结构式摘要，也可写成指示性或报道-指示性摘要。

4.中文摘要一般使用第三人称撰写，不列图、表，不引用文献，不加评论和解释。

5.摘要中首次出现的缩略语、代号等，除了公知公认者外，首次出现时须注明全称或加以说明。

新术语或尚无合适汉语译
名的术语，可使用原文或在译名后括号中注明原文。

6.英文摘要一般与中文摘要内容相对应，但为了对外交流的需要，可以略详。

7.中文摘要一般置于题名和作者姓名下方，英文摘要（含英文题名、汉语拼音作者姓名及工作单位）可置于中文摘要的下方。

198。