伏立康唑致神经系统不良反应的临床特征及低血钾和低血钠发生情况

伏立康唑致神经系统不良反应的临床特征及低血钾和低血钠发生情况
作者：程林梁再明刘职瑞喻明洁夏培元
来源：《中国药房》2021年第20期
中圖分类号 R591.1;R969.3;R978.5 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）20-2520-05 DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.20.14
摘要目的：探讨伏立康唑致神经系统不良反应的临床特征及不良反应发生前的低血钾和低血钠发生情况。

方法：回顾性分析2018年1月-2020年11月我院收治的411例使用伏立康唑治疗的患者资料，包括基本资料（性别、年龄、体质量、感染类型、基础疾病、致病真菌类型以及伏立康唑的给药方式、维持剂量、血药浓度等），发生神经系统不良反应患者的基本情
况（性别、年龄、感染类型、基础疾病、联合用药情况、发生时间、临床表现等）及其发生神经系统不良反应前3天内的血钾、血钠和肝功能指标[谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素、直接胆红素]水平，并分析神经系统不良反应与伏立康唑谷浓度、血钾、血钠水平的关系。

结果：411例患者中，有31例患者（7.54%）出现了神经系统不良反应，男性患者占比（64.52%）高于女性
（35.48%），以50岁及以上人群（74.20%）为主，肺部感染（96.77%）为主要感染类型。

在31例发生神经系统不良反应的患者中，有26例患者（83.87%）为给药1～7 d后出现神经系统不良反应;30例患者（96.77%）为静脉滴注给药。

伏立康唑谷浓度>5.0 μg/mL患者（8.99%）的神经系统不良反应发生率显著高于谷浓度≤5.0 μg/mL患者（3.42%，χ 2=4.91，P=0.027）。

临床表现主要为幻觉（32.35%）、烦躁（32.35%）、睡眠差（17.65%）等。

在30例检测相关指标的患者发生神经系统不良反应的前3天内，有16例患者（53.33%）出现低血钾，12例患者（40.00%）出现低血钠，均显著高于未发生神经系统不良反应患者的低血钾发生率
（24.74%，P=0.001）和低血钠发生率（12.89%，P
关键词伏立康唑;神经系统不良反应;谷浓度;低血钾;低血钠
Clinical Characteristics of Voriconazole-induced Neurological ADR and the Occurrence of Hypokalemia and Hyponatremia
CHENG Lin，LIANG Zaiming，LIU Zhirui，YU Mingjie，XIA Peiyuan（Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Army Medical University， Chongqing 400038，China）
ABSTRACT OBJECTIVE： To explore the clinical characteristics of voriconazole-induced neurological ADR and the occurrence of hypokalemia and hyponatremia before ADR. METHODS：The medical records of 411 patients receiving voriconazole therapy， who admitted to our hospital from January 2018 to November 2020， were retrospectively analyzed. The general information of all patients， including sex， age， body weight， type of infection， underlying disease， type of pathogenic fungal infection and administration route of voriconazole， maintenance dose， blood drug concentration， were collected. The basic information of patients with neurological ADR，including sex， age， types of infection， underlying disease， drug combination， occurrence time and clinical manifestations， were collected. The levels of blood potassium， blood sodium and liver function indexes （ALT， AST，γ-GT， ALP， total bilirubin， direct bilirubin） within 3 days before the neurological ADR were also collected. The relationship of neurological ADR with voriconazole trough concentration， blood potassium and blood sodium levels was analyzed. RESULTS： Among 411 patients， 31 （7.54%） patients suffered from neurological ADR，which were higher in male （64.52%） than in female （35.48%）， mainly in patients aged 50 and over （74.20%）. The major infection type was lung infection （96.77%）. Among 31 patients with neurological ADR， 26 patients suffered from neurological ADR after 1-7 days after voriconazole
administration， accounting for 83.87%. Thirty patients received intravenous drip， accounting for 96.77%. The incidence of neurological ADR in patients with voriconazole trough concentration>5.0 μg/mL （8.99%） was significantly higher than that in patients with tro ugh concentration≤5.0 μg/mL （3.42%，χ 2=4.91， P=0.027）. The clinical manifestations of the patients were mainly hallucinations （32.35%）， irritability （32.35%） and poor sleep （17.65%）， etc. Within 3 days before 30 patients， receiving related indexes test， suffered from neurological ADR， 16 patients （53.33%） had hypokalemia and 12 patients （40.00%） had hyponatremia， which were significantly higher than the incidence of hypokalemia （24.74%，P=0.001） and hyponatremia （12.89%，P
KEYWORDS Voriconazole; Neurological ADR; Trough concentration; Hypokalemia; Hyponatremia
伏立康唑属于三唑类抗真菌药物，是临床治疗侵袭性曲霉菌和念珠菌感染的首选药物[1]。

该药的体内代谢呈非线性药动学特征，且相同剂量下不同患者谷浓度的个体差异较大[2-3]。

有研究指出，伏立康唑治疗窗窄，中国人群的有效治疗浓度为0.5～5.0 μg/mL;同时当血药浓度高于5.0 μg/mL时，患者的不良反应发生率有所增加[4]。

伏立康唑常见的相关不良反应包括肝功能损害、胃肠道反应、神经系统毒性、视力损害和皮疹等[5]。

值得注意的是，该药致神经系统不良反应尚缺乏相关实验室监测指标，一旦发生，只有减少剂量或者停药。

这将严重影响药物治疗的有效性。

伏立康唑致神经系统不良反应的机制也尚不清楚，有研究认为可能与该药谷浓度有关[6-7]。

因此，考虑到伏立康唑治疗的有效性和安全性，有必要对其进行治疗药物监测。

目前，伏立康唑血药浓度的检测方法主要为液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）[8]，但该方法对仪器、设备的要求较高，需要专职人员进行操作且费时，故大多数基层医疗机构尚缺乏开展伏立康唑治疗药物监测的条件。

因此，寻找伏立康唑致神经系统不良反应发生前的常规预警指标就显得尤为重要。

本课题组的前期研究显示，伏立康唑可导致电解质紊乱，用药早期（1～5 d）即可引发患者低血钾和低血钠，且发生率较高（低血钾为30%左右，低血钠为15%左右）[9]，而低血钾和低血钠可导致神经系统损害的发生[10]。

为此，除关注患者基本情况和伏立康唑谷浓度外，本研究还探讨了伏立康唑致神经系统不良反应的临床特征以及发生前患者的低血钾和低血钠情况，旨在寻找该不良反应发生前是否存在其他临床常规指标的改变，为尚未开展相关治疗药物监测的医疗机构及其安全使用伏立康唑提供参考。

1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
纳入标准包括：（1）使用伏立康唑并行伏立康唑血药浓度监测的住院患者;（2）年龄≥18岁;（3）病例资料可获得;（4）神经系统不良反应由伏立康唑所致。

排除标准包括：（1）接受伏立康唑治疗前已有神经系统不良反应发生者;（2）不能明确神经系统不良反应与伏立康唑相关者;（3）伏立康唑治疗前已出现低血钾或低血钠者。

1.2 资料来源
收集2018年1月-2020年11月我院收治的411例使用伏立康唑治疗的患者的资料。

本研究方案经医院医学伦理委员会批准，批件号为KY2019131。

1.3 用药方法
所有患者均静脉滴注注射用伏立康唑（比利时Pfizer Europe MA EEIG公司，注册证号
H20181102，规格200 mg）负荷剂量6 mg/kg，并以4 mg/kg维持静脉滴注，每日2次;或者序贯口服伏立康唑片（英国Pfizer Limited公司，注册证号H20150052，规格200 mg）200 mg，每日2次。

1.4 伏立康唑谷浓度检测
用药3 d待血药浓度达稳态后，于下次给药前30 min时，使用抗凝管收集患者静脉血3～5 mL，以13 000 r/min离心5 min。

取上层血浆10 μL，加入50 μg/mL酮康唑（内标）甲醇溶液10 μL，混匀，加入甲醇990 μL，以13 000 r/min离心5 min后，取上清液10 μL，再以13 000 r/min离心5 min，取上清液2 μL。

采用本课题组前期建立的LC-MS/MS法检测患者体内伏立康唑的谷浓度[8]。

检测仪器为SIL-30AC型高效液相色谱仪（日本Shimadzu公司）、QTRAP 5500型质谱仪（美国AB Sciex公司）;伏立康唑对照品（批号100862-200701，供含量测定用）购自中国食品药品检定研究院;方法学考察内容见文献[8]。

1.5 观察指标
1.5.1 所有患者的基本资料上述资料包括性别、年龄、体质量、感染类型、基础疾病、致病真菌类型以及伏立康唑的给药方式、维持剂量、谷浓度等。

1.5.2 发生神经系统不良反应患者的基本情况上述资料包括性别、年龄、感染类型、基础疾病、联合用药情况、发生时间、临床表现等。

1.5.3 血钾、血钠、肝功能指标检测发生神经系统不良反应时患者的血钾、血钠、肝功能指标水平。

低血钾的诊断标准为血钾
1.5.4 转归观察发生神经系统不良反应患者的转归情况。

1.6 统计学方法
采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。

计数资料以率表示，采用χ 2检验。

检验水准α=0.05。

2 结果
2.1 纳入患者的基本资料
411例患者中，男性占比（57.42%）高于女性（42.58%），平均年龄（57.1±9.4）岁，平均体质量（60.6±11.3）kg，感染类型以肺部感染（86.13%）为主，基础疾病主要为高血压（36.01%）、白血病（21.65%）、糖尿病（18.73%），感染真菌以曲霉菌（41.61%）為主，静脉滴注（86.37%）为主要给药方式，伏立康唑维持剂量为200～300 mg，谷浓度为0.4～15.5 μg/mL，平均谷浓度为（3.71±2.58）μg/mL。

纳入患者的基本资料见表1（因同一患者同时合并有多种基础疾病，故表中基础疾病的总例数不等于411）。

KEYWORDS Voriconazole; Neurological ADR; Trough concentration; Hypokalemia; Hyponatremia
伏立康唑属于三唑类抗真菌药物，是临床治疗侵袭性曲霉菌和念珠菌感染的首选药物[1]。

该药的体内代谢呈非线性药动学特征，且相同剂量下不同患者谷浓度的个体差异较大[2-3]。

有研究指出，伏立康唑治疗窗窄，中国人群的有效治疗浓度为0.5～5.0 μg/mL;同时当血药浓度高于5.0 μg/mL时，患者的不良反应发生率有所增加[4]。

伏立康唑常见的相关不良反应包括肝功能损害、胃肠道反应、神经系统毒性、视力损害和皮疹等[5]。

值得注意的是，该药致
神经系统不良反应尚缺乏相关实验室监测指标，一旦发生，只有减少剂量或者停药。

这将严重影响药物治疗的有效性。

伏立康唑致神经系统不良反应的机制也尚不清楚，有研究认为可能与该药谷浓度有关[6-7]。

因此，考虑到伏立康唑治疗的有效性和安全性，有必要对其进行治疗药物监测。

目前，伏立康唑血药浓度的检测方法主要为液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）[8]，但该方法对仪器、设备的要求较高，需要专职人员进行操作且费时，故大多数基层医疗机构尚缺乏开展伏立康唑治疗药物监测的条件。

因此，寻找伏立康唑致神经系统不良反应发生前的常规预警指标就显得尤为重要。

本课题组的前期研究显示，伏立康唑可导致电解质紊乱，用药早期（1～5 d）即可引发患者低血钾和低血钠，且发生率较高（低血钾为30%左右，低血钠为15%左右）[9]，而低血钾和低血钠可导致神经系统损害的发生[10]。

为此，除关注患者基本情况和伏立康唑谷浓度外，本研究还探讨了伏立康唑致神经系统不良反应的临床特征以及发生前患者的低血钾和低血钠情况，旨在寻找该不良反应发生前是否存在其他临床常规指标的改变，为尚未开展相关治疗药物监测的医疗机构及其安全使用伏立康唑提供参考。

1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
纳入标准包括：（1）使用伏立康唑并行伏立康唑血药浓度监测的住院患者;（2）年龄≥18岁;（3）病例资料可获得;（4）神经系统不良反应由伏立康唑所致。

排除标准包括：（1）接受伏立康唑治疗前已有神经系统不良反应发生者;（2）不能明确神经系统不良反应与伏立康唑相关者;（3）伏立康唑治疗前已出现低血钾或低血钠者。

1.2 资料来源
收集2018年1月-2020年11月我院收治的411例使用伏立康唑治疗的患者的资料。

本研究方案经医院医学伦理委员会批准，批件号为KY2019131。

1.3 用药方法
所有患者均静脉滴注注射用伏立康唑（比利时Pfizer Europe MA EEIG公司，注册证号
H20181102，规格200 mg）负荷剂量6 mg/kg，并以4 mg/kg维持静脉滴注，每日2次;或者序贯口服伏立康唑片（英国Pfizer Limited公司，注册证号H20150052，规格200 mg）200 mg，每日2次。

1.4 伏立康唑谷浓度检测
用药3 d待血药浓度达稳态后，于下次给药前30 min时，使用抗凝管收集患者静脉血3～5 mL，以13 000 r/min离心5 min。

取上层血浆10 μL，加入50 μg/mL酮康唑（内标）甲醇溶液10 μL，混匀，加入甲醇990 μL，以13 000 r/min离心5 min后，取上清液10 μL，再以13 000 r/min离心5 min，取上清液2 μL。

采用本课题组前期建立的LC-MS/MS法检测患者体内伏立康唑的谷浓度[8]。

检测仪器为SIL-30AC型高效液相色谱仪（日本Shimadzu公司）、QTRAP 5500型质谱仪（美国AB Sciex公司）;伏立康唑对照品（批号100862-200701，供含量测定用）购自中国食品药品检定研究院;方法学考察内容见文献[8]。

1.5 观察指标
1.5.1 所有患者的基本资料上述资料包括性别、年龄、体质量、感染类型、基础疾病、致病真菌类型以及伏立康唑的给药方式、维持剂量、谷浓度等。

1.5.2 發生神经系统不良反应患者的基本情况上述资料包括性别、年龄、感染类型、基础疾病、联合用药情况、发生时间、临床表现等。

1.5.3 血钾、血钠、肝功能指标检测发生神经系统不良反应时患者的血钾、血钠、肝功能指标水平。

低血钾的诊断标准为血钾
1.5.4 转归观察发生神经系统不良反应患者的转归情况。

1.6 统计学方法
采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。

计数资料以率表示，采用χ 2检验。

检验水准α=0.05。

2 结果
2.1 纳入患者的基本资料
411例患者中，男性占比（57.42%）高于女性（42.58%），平均年龄（57.1±9.4）岁，平均体质量（60.6±11.3）kg，感染类型以肺部感染（86.13%）为主，基础疾病主要为高血压（36.01%）、白血病（21.65%）、糖尿病（18.73%），感染真菌以曲霉菌（41.61%）为主，静脉滴注（86.37%）为主要给药方式，伏立康唑维持剂量为200～300 mg，谷浓度为0.4～15.5 μg/mL，平均谷浓度为（3.71±2.58）μg/mL。

纳入患者的基本资料见表1（因同一患者同时合并有多种基础疾病，故表中基础疾病的总例数不等于411）。

KEYWORDS Voriconazole; Neurological ADR; Trough concentration; Hypokalemia; Hyponatremia
伏立康唑属于三唑类抗真菌药物，是临床治疗侵袭性曲霉菌和念珠菌感染的首选药物[1]。

该药的体内代谢呈非线性药动学特征，且相同剂量下不同患者谷浓度的个体差异较大[2-3]。

有研究指出，伏立康唑治疗窗窄，中国人群的有效治療浓度为0.5～5.0 μg/mL;同时当血药浓度高于5.0 μg/mL时，患者的不良反应发生率有所增加[4]。

伏立康唑常见的相关不良反应包括肝功能损害、胃肠道反应、神经系统毒性、视力损害和皮疹等[5]。

值得注意的是，该药致
神经系统不良反应尚缺乏相关实验室监测指标，一旦发生，只有减少剂量或者停药。

这将严重影响药物治疗的有效性。

伏立康唑致神经系统不良反应的机制也尚不清楚，有研究认为可能与该药谷浓度有关[6-7]。

因此，考虑到伏立康唑治疗的有效性和安全性，有必要对其进行治疗药物监测。

目前，伏立康唑血药浓度的检测方法主要为液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）[8]，但该方法对仪器、设备的要求较高，需要专职人员进行操作且费时，故大多数基层医疗机构尚缺乏开展伏立康唑治疗药物监测的条件。

因此，寻找伏立康唑致神经系统不良反应发生前的常规预警指标就显得尤为重要。

本课题组的前期研究显示，伏立康唑可导致电解质紊乱，用药早期（1～5 d）即可引发患者低血钾和低血钠，且发生率较高（低血钾为30%左右，低血钠为15%左右）[9]，而低血钾和低血钠可导致神经系统损害的发生[10]。

为此，除关注患者基本情况和伏立康唑谷浓度外，本研究还探讨了伏立康唑致神经系统不良反应的临床特征以及发生前患者
的低血钾和低血钠情况，旨在寻找该不良反应发生前是否存在其他临床常规指标的改变，为尚未开展相关治疗药物监测的医疗机构及其安全使用伏立康唑提供参考。

1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
纳入标准包括：（1）使用伏立康唑并行伏立康唑血药浓度监测的住院患者;（2）年龄≥18岁;（3）病例资料可获得;（4）神经系统不良反应由伏立康唑所致。

排除标准包括：（1）接受伏立康唑治疗前已有神经系统不良反应发生者;（2）不能明确神经系统不良反应与伏立康唑相关者;（3）伏立康唑治疗前已出现低血钾或低血钠者。

1.2 资料来源
收集2018年1月-2020年11月我院收治的411例使用伏立康唑治疗的患者的资料。

本研究方案经医院医学伦理委员会批准，批件号为KY2019131。

1.3 用药方法
所有患者均静脉滴注注射用伏立康唑（比利时Pfizer Europe MA EEIG公司，注册证号
H20181102，规格200 mg）负荷剂量6 mg/kg，并以4 mg/kg维持静脉滴注，每日2次;或者序贯口服伏立康唑片（英国Pfizer Limited公司，注册证号H20150052，规格200 mg）200 mg，每日2次。

1.4 伏立康唑谷浓度检测
用药3 d待血药浓度达稳态后，于下次给药前30 min时，使用抗凝管收集患者静脉血3～5 mL，以13 000 r/min离心5 min。

取上层血浆10 μL，加入50 μg/mL酮康唑（内标）甲醇溶液10 μL，混匀，加入甲醇990 μL，以13 000 r/min离心5 min后，取上清液10 μL，再以13 000 r/min离心5 min，取上清液2 μL。

采用本课题组前期建立的LC-MS/MS法检测患者体内伏立康唑的谷浓度[8]。

检测仪器为SIL-30AC型高效液相色谱仪（日本Shimadzu公司）、QTRAP 5500型质谱仪（美国AB Sciex公司）;伏立康唑对照品（批号100862-200701，供含量测定用）购自中国食品药品检定研究院;方法学考察内容见文献[8]。

1.5 观察指标
1.5.1 所有患者的基本资料上述资料包括性别、年龄、体质量、感染类型、基础疾病、致病真菌类型以及伏立康唑的给药方式、维持剂量、谷浓度等。

1.5.2 发生神经系统不良反应患者的基本情况上述资料包括性别、年龄、感染类型、基础疾病、联合用药情况、发生时间、临床表现等。

1.5.3 血钾、血钠、肝功能指标检测发生神经系统不良反应时患者的血钾、血钠、肝功能指标水平。

低血钾的诊断标准为血钾
1.5.4 转归观察发生神经系统不良反应患者的转归情况。

1.6 统计学方法
采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。

计数资料以率表示，采用χ 2检验。

检验水准α=0.05。

2 结果
2.1 纳入患者的基本资料
411例患者中，男性占比（57.42%）高于女性（42.58%），平均年龄（57.1±9.4）岁，平均体质量（60.6±11.3）kg，感染类型以肺部感染（86.13%）为主，基础疾病主要为高血压（36.01%）、白血病（21.65%）、糖尿病（18.73%），感染真菌以曲霉菌（41.61%）为主，静脉滴注（86.37%）为主要给药方式，伏立康唑维持剂量为200～300 mg，谷浓度为0.4～15.5 μg/mL，平均谷浓度为（3.71±2.58）μg/mL。

纳入患者的基本资料见表1（因同一患者同时合并有多种基础疾病，故表中基础疾病的总例数不等于411）。