云克治疗风湿病安全性及远期疗效的临床观察
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研究项目特点
➢ 1、在全国应用云克的资料中，所观察样本最大， 随访时间长。
➢ 2、在全国首家从多方面报道云克的安全性，尤 其是对青少年的发育及育龄人群生殖能力的观 察尤为新颖。
➢ 3、有较强的系统性、科学性，对病人各方面进 行系统检查并评估，获取的资料完整、可靠。
12 345
患者反馈
云克应用于临床后，给患风湿病的病人带来了希 望，尤其是应用三年来，共治疗了400多例病人， 随诊中观察到经云克治疗后病人疼痛均能得到长期 缓解，且没有明显毒副作用，得到患者的信赖和良 好的口碑，入院病人也较前增多，不少病人都是慕 名而来。病人对该药认可，坚持应用三个疗程约近 万元，由于有效治疗也使病人减少了滥用药的费用。
云克能明显抑制巨噬细胞表达IL-1，减少基质金属蛋白 酶的表达，抑制基质金属蛋白酶（如胶原酶）降解软骨 基质。
云克中的亚甲基二膦酸对金属离子具有 高亲合性，能够鳌合基质金属蛋白酶中心的 锌钙离子，降低基质蛋白酶的活性，防止胶 原酶对软骨组织的分解破坏作用，而抑制病 变关节的近一步破坏。
云克治疗机理探索
35.86±41.47
治疗后病情缓解，随诊至2年时仍处于缓解状态
远期 疗效
时间
观察内容
疼痛指数
治疗前
3.3± 3.63
扩胸度（cm）
2.35± 0.5
CRP(mg/L)
20.30± 15.0
Schober’s试验（cm） 1.39± 0.6
--AS/PsA
（强直性脊柱炎/银屑病关节炎）
治疗后24月 P值
安全性
-- 肾脏
调查
5例治疗前有肾功改变或有肾脏高危因素
300
的病人治疗前后肌酐、尿素氮变化情况
250
200
0月
150
15 12月
100
24月
50
10
0月
0
12月
Pt.1 Pt.2 Pt.3 Pt.4 Pt.5 5
24月
0 Pt.1 Pt.2 Pt.3 Pt.4 Pt.5
结论：云克对已有肾改变的病人无致肾损害加重 的副作用，治疗前后肾功能无改变（P < 0.05） 。
12 345
项目情况
一般资料
患者总数456例 男168例，女288例 年龄≤20岁32例
20～60岁292例 ＞60岁132例
一般资料
病种
o 类风湿关节炎 (RA)
125例
o 骨关节炎 (OA)
209例
o 血清阴性脊柱关节病[强直性脊柱炎(AS)、
银屑病关节炎 (PsA) ]
90例
o 痛风 (Gout)
32例
全部应用完3个疗程的治疗
一般资料
方法：在3个疗程结束后进行随访， 分别于0月、12月、24月3个时间段 检测血常规、肝功、肾功、CRP、关 节X线、骨密度并进行评价。
疗效判定：由专科医生定期随诊进 行疗效观察，根据疾病进行检测判定。
随诊 疾病宣教
Cr（mmol/L）
BUN（mmol/L）
但如此长时间对人体各脏器功能有无影响？ – 3、云克长期关节内停留，对青少年生长发育是否有影响？ – 4、对性腺发育及生育能力是否有影响？有无致畸作用？
诸多因素使医生治疗担心，患者应用不放 心，很多病人因为医生的不确定而拒绝应用云 克治疗，丧失了治疗的最好时机。
因此在为病人痛心的同时感到对云克的安 全性及远期疗效进行临床验证势在必行。
RA 治疗前后关节变化一览表
观察 时间
0月
晨僵 时间
60.0±36.52
关节 压痛数
11.21±5.48
12月 26.47±24.36 5.35±4.70
关节压痛 关节
指数
肿胀数
9.38±1.78 4.82±5.48
畸变加重 程度
4.87±7.09
4.76±2.82 0.71±1.21 1.11±2.44
谢谢观赏
6% 无效 24%
显效
有效
16%
327%0%
显效
无效
有效
无效 52%
结论：病变轻者疗效好
OA 治疗前后关节变化一览表
观察时间 关节肿胀数 关节疼痛指数 活动程度
0月
3.94±0.98 8.44±0.98
6.5±2.31
12月
1.40±0.65 5.44±1.3 1
35.71±40.95
24月
0.11±0.47 0.66±1.89
12 34 银屑病性关节炎 强直性脊柱炎 骨关节炎 痛风 骨质疏松
治疗原理
~ 锝99TC标记的亚甲基二膦酸盐99TC-MDP最先是作为一种 显影剂而应用。99TC-MDP静脉注射后迅速为骨骼摄取， 注射后两三个骨骼摄取量为注射量的50%-60%，其余的 从肾赃排出。
安全性调 查
－－肝脏
用药前有3例病人ALT轻度增高， 给予保肝治疗同时应用云克，治疗 后至今复查肝功正常，余患者肝功 能无改变。
安全性 调查
－－青少年
❖ 年龄≤20岁32例，对发育未见明显影响， X线证明骨骼发育正常，平均身高增长1020cm；
❖ 20-25岁16人，其中2人（男性）用药 时结婚，其配偶正常妊娠，所分娩的婴儿 健康。
~ 二膦酸盐进入骨组织通过二个途径： ~ 骨组织中的无机盐羟基磷灰石结晶对膦酸化合物进行 化学吸附。 ~ 一些膦酸化合物可以与骨组织的未成熟胶原结合进入 骨组织。
治疗原理
当骨骼病变时，局部血流量增加，无机盐代谢增高，成 骨细胞活跃和新骨形成，未成熟胶原亦增多，使得病变 部位99TC-MDP浓集，其低价的锝容易失去电子而被氧化， 电子被氧自由基俘虏后使活跃的O2转变为稳定的O2，从 而清除氧自由基，保护超氧化物歧化酶的活性。
云克治疗风湿病安全性及 远期疗效的临床观察
1
研究背景
2
应用范围及药理特性
3
项目情况
4
研究项目特点
5
患者反馈
12 345
研背景究 背 景
2003 年 4 月长春 云克研讨会
很多与会者对云克的应用提出问题，主要是： – 1、同位素是放射性元素，虽动物试验证明其无放射性，但对
人体是否有害？ – 2、云克的优点在于体内存留5－10年，长期发挥抗炎作用，
远期疗效肯定，不需长期用药
体会
1、文献报道云克在体内存留时间为5-10年但我 们发现病人在3年左右出现关节疼痛但关节无变 形或加重，我们认为与药物从体内流失有关，因 此我们采用每年或二年追加一次，效果更好。
2、和钙一起应用，骨密度值有所上升，病人症 状减轻。静点中必须换管，避免出现浑浊。
12 345
环节1 清除自由基，保护SOD活力
环节2
抑制组胺产生， 防止白细胞游走
（消炎）
抑制前列腺素 （PGE1、PGE2）
（镇痛）
环节3 调节免疫功能
抑制胶原酶活性
抑制IL-1和TNF- α产生 抑制MMP3等关键因子水平 (延缓病情发展)
抑制破骨细胞活性，促进成骨细胞分裂增殖 环节4
（修复骨侵蚀、促进新骨形成） 增加骨密度，治疗骨质疏松，恢复关节功能
远期 疗效
RA －－
（类风湿关节炎）
时间 RF(-/+) Hb（g/L） ALT（正常/异常） Cr（正常/异常）
治疗前 0/125 102.8/33 122/3
120/5
治疗后2年 8/117 111.3/33 122/3
120/5
RA治疗前后实验室检查变化一览表
有8例治疗后类风湿因子转阴，治疗前33例血红蛋白 异常者治疗后转阴，肝功、肾功治疗前后无变化
24月 11.41±14.03 3.22±3.53
3.07±2.79 0.64±1.19 1.05±2.36
类风湿关节炎病人治疗后晨僵时间明显缩短， 关节压痛数、压痛指数、肿胀数明显减轻， 畸变程度有减轻。
远期 疗效
轻度病变
--OA（骨关节炎）
病变程度与疗效的关系
27%
0%
显中效度病变 有效
重度73病%变
0.6± 0.57
＜0.05
3.1± 0.1
＜0.05
11.0± 0.9
＜0.01
1.69± 0.7
＜0.01
治疗前后相比明显好转，有显著差异
远期
--AS/PsA
疗效
18% 2%
显效 有效 无效
80%
治疗后24月疗效判定
结论
该药无明显毒副作用， 长期存留对体内各脏器亦无损害， 对生育能力无影响，对胎儿无致畸倾向 对已有肝、肾功能改变情况无加重倾向，
➢ 1、在全国应用云克的资料中，所观察样本最大， 随访时间长。
➢ 2、在全国首家从多方面报道云克的安全性，尤 其是对青少年的发育及育龄人群生殖能力的观 察尤为新颖。
➢ 3、有较强的系统性、科学性，对病人各方面进 行系统检查并评估，获取的资料完整、可靠。
12 345
患者反馈
云克应用于临床后，给患风湿病的病人带来了希 望，尤其是应用三年来，共治疗了400多例病人， 随诊中观察到经云克治疗后病人疼痛均能得到长期 缓解，且没有明显毒副作用，得到患者的信赖和良 好的口碑，入院病人也较前增多，不少病人都是慕 名而来。病人对该药认可，坚持应用三个疗程约近 万元，由于有效治疗也使病人减少了滥用药的费用。
云克能明显抑制巨噬细胞表达IL-1，减少基质金属蛋白 酶的表达，抑制基质金属蛋白酶（如胶原酶）降解软骨 基质。
云克中的亚甲基二膦酸对金属离子具有 高亲合性，能够鳌合基质金属蛋白酶中心的 锌钙离子，降低基质蛋白酶的活性，防止胶 原酶对软骨组织的分解破坏作用，而抑制病 变关节的近一步破坏。
云克治疗机理探索
35.86±41.47
治疗后病情缓解，随诊至2年时仍处于缓解状态
远期 疗效
时间
观察内容
疼痛指数
治疗前
3.3± 3.63
扩胸度（cm）
2.35± 0.5
CRP(mg/L)
20.30± 15.0
Schober’s试验（cm） 1.39± 0.6
--AS/PsA
（强直性脊柱炎/银屑病关节炎）
治疗后24月 P值
安全性
-- 肾脏
调查
5例治疗前有肾功改变或有肾脏高危因素
300
的病人治疗前后肌酐、尿素氮变化情况
250
200
0月
150
15 12月
100
24月
50
10
0月
0
12月
Pt.1 Pt.2 Pt.3 Pt.4 Pt.5 5
24月
0 Pt.1 Pt.2 Pt.3 Pt.4 Pt.5
结论：云克对已有肾改变的病人无致肾损害加重 的副作用，治疗前后肾功能无改变（P < 0.05） 。
12 345
项目情况
一般资料
患者总数456例 男168例，女288例 年龄≤20岁32例
20～60岁292例 ＞60岁132例
一般资料
病种
o 类风湿关节炎 (RA)
125例
o 骨关节炎 (OA)
209例
o 血清阴性脊柱关节病[强直性脊柱炎(AS)、
银屑病关节炎 (PsA) ]
90例
o 痛风 (Gout)
32例
全部应用完3个疗程的治疗
一般资料
方法：在3个疗程结束后进行随访， 分别于0月、12月、24月3个时间段 检测血常规、肝功、肾功、CRP、关 节X线、骨密度并进行评价。
疗效判定：由专科医生定期随诊进 行疗效观察，根据疾病进行检测判定。
随诊 疾病宣教
Cr（mmol/L）
BUN（mmol/L）
但如此长时间对人体各脏器功能有无影响？ – 3、云克长期关节内停留，对青少年生长发育是否有影响？ – 4、对性腺发育及生育能力是否有影响？有无致畸作用？
诸多因素使医生治疗担心，患者应用不放 心，很多病人因为医生的不确定而拒绝应用云 克治疗，丧失了治疗的最好时机。
因此在为病人痛心的同时感到对云克的安 全性及远期疗效进行临床验证势在必行。
RA 治疗前后关节变化一览表
观察 时间
0月
晨僵 时间
60.0±36.52
关节 压痛数
11.21±5.48
12月 26.47±24.36 5.35±4.70
关节压痛 关节
指数
肿胀数
9.38±1.78 4.82±5.48
畸变加重 程度
4.87±7.09
4.76±2.82 0.71±1.21 1.11±2.44
谢谢观赏
6% 无效 24%
显效
有效
16%
327%0%
显效
无效
有效
无效 52%
结论：病变轻者疗效好
OA 治疗前后关节变化一览表
观察时间 关节肿胀数 关节疼痛指数 活动程度
0月
3.94±0.98 8.44±0.98
6.5±2.31
12月
1.40±0.65 5.44±1.3 1
35.71±40.95
24月
0.11±0.47 0.66±1.89
12 34 银屑病性关节炎 强直性脊柱炎 骨关节炎 痛风 骨质疏松
治疗原理
~ 锝99TC标记的亚甲基二膦酸盐99TC-MDP最先是作为一种 显影剂而应用。99TC-MDP静脉注射后迅速为骨骼摄取， 注射后两三个骨骼摄取量为注射量的50%-60%，其余的 从肾赃排出。
安全性调 查
－－肝脏
用药前有3例病人ALT轻度增高， 给予保肝治疗同时应用云克，治疗 后至今复查肝功正常，余患者肝功 能无改变。
安全性 调查
－－青少年
❖ 年龄≤20岁32例，对发育未见明显影响， X线证明骨骼发育正常，平均身高增长1020cm；
❖ 20-25岁16人，其中2人（男性）用药 时结婚，其配偶正常妊娠，所分娩的婴儿 健康。
~ 二膦酸盐进入骨组织通过二个途径： ~ 骨组织中的无机盐羟基磷灰石结晶对膦酸化合物进行 化学吸附。 ~ 一些膦酸化合物可以与骨组织的未成熟胶原结合进入 骨组织。
治疗原理
当骨骼病变时，局部血流量增加，无机盐代谢增高，成 骨细胞活跃和新骨形成，未成熟胶原亦增多，使得病变 部位99TC-MDP浓集，其低价的锝容易失去电子而被氧化， 电子被氧自由基俘虏后使活跃的O2转变为稳定的O2，从 而清除氧自由基，保护超氧化物歧化酶的活性。
云克治疗风湿病安全性及 远期疗效的临床观察
1
研究背景
2
应用范围及药理特性
3
项目情况
4
研究项目特点
5
患者反馈
12 345
研背景究 背 景
2003 年 4 月长春 云克研讨会
很多与会者对云克的应用提出问题，主要是： – 1、同位素是放射性元素，虽动物试验证明其无放射性，但对
人体是否有害？ – 2、云克的优点在于体内存留5－10年，长期发挥抗炎作用，
远期疗效肯定，不需长期用药
体会
1、文献报道云克在体内存留时间为5-10年但我 们发现病人在3年左右出现关节疼痛但关节无变 形或加重，我们认为与药物从体内流失有关，因 此我们采用每年或二年追加一次，效果更好。
2、和钙一起应用，骨密度值有所上升，病人症 状减轻。静点中必须换管，避免出现浑浊。
12 345
环节1 清除自由基，保护SOD活力
环节2
抑制组胺产生， 防止白细胞游走
（消炎）
抑制前列腺素 （PGE1、PGE2）
（镇痛）
环节3 调节免疫功能
抑制胶原酶活性
抑制IL-1和TNF- α产生 抑制MMP3等关键因子水平 (延缓病情发展)
抑制破骨细胞活性，促进成骨细胞分裂增殖 环节4
（修复骨侵蚀、促进新骨形成） 增加骨密度，治疗骨质疏松，恢复关节功能
远期 疗效
RA －－
（类风湿关节炎）
时间 RF(-/+) Hb（g/L） ALT（正常/异常） Cr（正常/异常）
治疗前 0/125 102.8/33 122/3
120/5
治疗后2年 8/117 111.3/33 122/3
120/5
RA治疗前后实验室检查变化一览表
有8例治疗后类风湿因子转阴，治疗前33例血红蛋白 异常者治疗后转阴，肝功、肾功治疗前后无变化
24月 11.41±14.03 3.22±3.53
3.07±2.79 0.64±1.19 1.05±2.36
类风湿关节炎病人治疗后晨僵时间明显缩短， 关节压痛数、压痛指数、肿胀数明显减轻， 畸变程度有减轻。
远期 疗效
轻度病变
--OA（骨关节炎）
病变程度与疗效的关系
27%
0%
显中效度病变 有效
重度73病%变
0.6± 0.57
＜0.05
3.1± 0.1
＜0.05
11.0± 0.9
＜0.01
1.69± 0.7
＜0.01
治疗前后相比明显好转，有显著差异
远期
--AS/PsA
疗效
18% 2%
显效 有效 无效
80%
治疗后24月疗效判定
结论
该药无明显毒副作用， 长期存留对体内各脏器亦无损害， 对生育能力无影响，对胎儿无致畸倾向 对已有肝、肾功能改变情况无加重倾向，