2012有机合成策略-04导向基的引入
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O
NaOH Br
O
+
O
设法使丙酮的两个甲基有显著的活性差异，为此可以将一个乙酰氧基(导
向基)引入到丙酮的一个甲基上，合成时使用乙酰乙酸乙酯而不是丙酮。引入
一个苄基后将乙酯基水解成羧基，利用β-酮酸易脱羧的性质(一般在室温或略 高于室温即可脱羧)，将导向基去掉。
合成：
O O O
PhCH2Br EtONa
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
11
4.1 活化是导向的主要手段
例6 试设计1-环戊基-3-苯基丙烷的合成路线
O
O
+
OHC
合成：
O O OEt NaH
CHO EtONa
Br Br
Br Br
O
+
需活化导向
O
1) NaOH 2) HCl,
O CO2Et
OH Br
合成：
OH
CO2 KHCO3 57-60%
OH
OH Br
Reflux 24h 90-92%
HO
HO CO2H
Br2 HOAc 30-35oC HO 57-63%
HO
CO2H
本法的巧妙之处在于无论羧基的引人和脱去都利用了间苯二酚的结构特点。两个互 居间位的羟基有利于在环上引人羧基(Kole 反应)。在脱羧反应中，羧基的邻对位两个羟 基又有利于羧基的脱去。
10
4.1 活化是导向的主要手段
脱甲酰基的反应历程如下：
O O R H
OH
O
O R
H OH
O R H2O
O R
例7 试设计1-环戊基-3-苯基丙烷的合成路线 1 3
2
O
分析：这个化合物-没有官能团的烃类化合物，似乎是“无懈可击”。为将两个环之间的 饱和碳链拆开，不妨设想在合成过程中碳链上留存在着官能团，创造“可乘之机”。
O
基，是由于它对邻、对位有较强的活化作用。反之，要想间位取代，就要用硝基、
Br
O
+
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
5
4.1 活化是导向的主要手段
直接采用上述方法制备的苄基丙酮收率低，因为反应中除了副反应丙酮的 自身缩合外，还会有对称的二苄基丙酮等副产物形成：
+
CO2Et
CO2Et 1) LiAlH 4
2) PBr3
Br
CO2Et CO2Et EtONa
CO2Et CO2Et
1) NaOH 2) HCl,
CO2H
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
7
4.1 活化是导向的主要手段
例3 设计合成3-叔丁基环戊烯-2-酮-1
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
16
4.3 利用封闭特定位置进行导向
利用特定位置加以封闭，即引入封闭基(阻塞基)。 例1 试设计邻硝基苯胺的合成路线
NO2
NH2
分析：苯胺容易被氧化，直接用硝酸硝化，容易被氧化成为复杂的 氧化产物；如果用混酸硝化，则主要产物是间硝基苯胺。
例8 制备如下化合物：
FGA
分析：在最大的侧链中的分支点引入一个羟基。
OH
MgBr O +
合成：
O Cl AlCl3
O
+
Cl
O
MgBr
OH
H
H2 Pd/C
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
14
4.2 钝化导向
活化能够导向，钝化亦能导向
例1
设计对溴苯胺的合成
OH Cl
Cl
Attapulgus白土 275-350 oC
合成：
OH OH
Cl2
H2SO4
OH Cl
Fe
Cl
OH Cl
AlCl3
Cl
+
Organic Synthesis Strategy
第四章
导向基的引入
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
2
4.1 活化是导向的主要手段 4.2 钝化导向
4.3 利用封闭特定位置进行导向
例如：l,3,5-三溴苯的合成
Br
Br
Br
在苯环上的亲电取代反应中，溴是邻、对位定位基，现在它们互居间位。 显然不是由本身的定位效应能够引入的。它们所以会互居间位，推测是由于有 一个强的邻、对位定位基的存在，它的效应压到了溴基，使溴基进入了它的邻、 对位，使三个溴基团互处间位。 产物中并没有这个基因存在，它应该是合成过程中先被引入或原料本身就 存在，任务完成后被去掉的。此类基团在有机合成中称之为导向基。
的邻、对位处， 则可以使氨基乙酰化，使苯胺以N-乙酰基衍生物参加反应：
NH2 H N O
HNO3 H2SO4
H N
+
H N O O
trace
O2N
如要制备邻硝基 苯胺，则需采用 封闭特定位置进 行导向合成
HO3S
H2SO4
90%
H+
H N O
HNO3
NH2 O2 N
NH2
57%H2SO4
H N O NO2
O
O O Ph
1) NaOH 2) HCl,
O Ph
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
6
4.1 活化是导向的主要手段
例2 设计下列化合物
O OH
Br +
O OH
但是乙酸的α-H不够活泼。为使烷基化在α-碳上发生，需引入乙酰氧基(导向 基)使α-H活化，于是用丙二酸二乙酯为原料。任务完成后，将酯基水解成羧圣， 再利用两个羧基连在同一碳上受热容易失去CO2的特征，将导向基去掉。 合成：
O
Zn-Hg HCl
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
12
4.1 活化是导向的主要手段
例7 设计合成如下化合物：
Ph Ph N H
FGI
分析：具有支链的伯胺能够由肟还原制备
R1 R
2
N OH
LiAlH4 or Na, C2H5OH
R1 R2
NH2
O Ph N H
NH2
NaOH
NH2
H2SO4
NH3 HSO4
HNO3
NH3 HSO4
NO2
NO2
反应同时生成一定量的邻位和对位的硝基苯胺，但间位硝基苯胺的收 率即随硫酸的浓度增加而提高。
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
17
4.3 利用封闭特定位置进行导向
既要防止在用硝酸作用时苯胺被氧化，又要使代入的基团主进入到原来氨基
HO3S
NO2
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
18
4.3 利用封闭特定位置进行导向
例2 设计邻氯甲苯的合成路线
Cl
Cl
SO3H
SO3H
合成：
Cl
H2SO4 Cl2 Fe
H3O
Cl
SO3H
SO3H
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
O
O O
O
+
O
合成：
O
O
OEt O
1) NaOH 2) HCl,
O
O
Br2 HBr
Br
O
O
O OEt
O
O
EtONa
EtONa
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
8
4.1 活化是导向的主要手段
例4 设计合成
O
合成：首先活化导向
O O O + OEt O O EtONa O OEt
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
3
什么基团可以满足上述要求? 氨基，它是一个强的邻、对位定位基，它可以 以硝化、还原方式引入；也可以以加热硫酸盐重氮盐分解方式除去。
NO2 NH2
NH2
N
N SO4H
1,3,5-三溴苯的合成采用了下列的合成路线：
Br NO2 NH2 Br Br N2 SO4H Br Br Br Br
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
20
4.3 利用封闭特定位置进行导向
例4
Cl
邻二氯苯酚的合成
OH Cl
OH
+ Cl2
在苯环上的亲电取代反应中，羟基是 邻、对位定位基。要使两个氯原子只进人 羟基的两邻位、需要先将羟基的对位处封 闭，可以利用叔丁基为阻塞基。 特点：①叔丁基体积大，具有一定的 空间阻碍效应，不仅可以堵塞它所在的部 位，还能旁及其左右两侧。 ②叔丁基易于从环上去掉而不致干扰 环上的其他取代基。叔丁基的除去可用热 解作用。也可将化合物在苯中与三氧化铝 共热，发生烷基转移作用(transalkylation)。
Total Yield: 64-71%
NH2 Br
Br
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
4
“借东风”：在上面的合成中氨基就起了“东风”的作用。在此之所以要 “借”．是为实现特定的目的，因此在任务完成后就应该“还”；所谓“还”， 是指“还”其本来的面目，也就是将“借”来的基团去掉。 但并非任何基团都能在合成过程中起到导向基的作用。要起这种作用，在 “借”与“还”上还必须能够尽量满足下列要求：“招之即来，挥之即去”。如 果不是这样，而是“千呼万唤始出来”，并且还“主人忘归客不发”，这样的基 团是不配充做“东风”的。要“借”的基团也可以存在于所使用的原料中，如直 接可改用苯胺为起始原料。 同样是为了导向，有时需要采用不同的手段。在上例中氨基所以能充任导向 羰基等。但总的来说，利用活化作用是导向手段中使用最多的。除芳环取代外， 直链化合物的取代，也可用引入活化基的办法。 例1 合成苄基丙酮：
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
15
4.2 钝化导向
例2 设计PhNHC3H7的合成路线。
H N
NH2
+
Br
H N
+
NH2 Br
N
解决的办法是将胺酰化．生成的酰胺可用LiAlH4还原为所要的胺：
NH2
+
O Cl
H N O
LiAlH4
H N
H N O
丙酰苯胺中具有孤对电子对与乙酰基的p-π共扼作用，使得 丙酰苯胺氨基活性比苯胺的小，一般条件下不再发生二取代生 成酰亚胺。
Ph
Ph
O Cl + H2N
Ph
O
Ph O
Cl
合成：
Cl O
PhH AlCl3
Ph O
1) NH2OH HCl 2) LiAlH4
Ph
1) PhCOCl
Ph
2) LiAlH4
H2N
Ph
N H
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
13
4.1 活化是导向的主要手段
第四章 导向基的引入
19
4.3 利用封闭特定位置进行导向
例3 合成6-溴-1,3-间苯二酚：
OH Br
+ Br2
OH
HO
HO
要控制间苯二酚的直接演化在一取 代是很困难的。这不仅因为羟基对芳环 有较强的活化效应，还由于两个羟基互 居间位，具有相互增强活化的作用。 解决这一问题的办法是在溴化之前 先引入一个羧基，封闭一个溴原子要进 入的部位，同时也降低了环上亲电取代 的活性，溴化完毕再将羧基去掉。
例5 设计合成2-甲基-6-烯丙基环己酮-1。
O
O
+ Br
当α-甲基环己酮与烯丙基溴作用时会生成混合产物。这个问题可以利用活化 导向的办法来解决。
O
HCO2CH3 EtONa
O CHO
EtONa
O
O
O
Br EtONa
CHO
O
NaOH
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
+
O H H
O
O
O
+
O 1) NaOH 2) HCl,
O
EtONa
O
O
O
最后化合物要活化导向
O
HCHO EtONa
O O OEt
O
EtONa O
COEt
1) NaOH 2) HCl, 3) EtONa
O
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
9
4.1 活化是导向的主要手段
NH2 Br
Br2
分析：氨基是很强的邻、对位定位基，进行取代反应时容易生成多元取代物。
NH2 Br
+ 3HBr
Br
要想在苯胺的苯环上只引进一个溴取代基，必须降低氨基的活性。而乙酰苯胺进 行溴化时．主要产物是对位溴代乙酰苯胺。便是钝化导向。
NHCOCH3
NH2 NHCOCH3
NH2
Br
Br
有机合成策略
NaOH Br
O
+
O
设法使丙酮的两个甲基有显著的活性差异，为此可以将一个乙酰氧基(导
向基)引入到丙酮的一个甲基上，合成时使用乙酰乙酸乙酯而不是丙酮。引入
一个苄基后将乙酯基水解成羧基，利用β-酮酸易脱羧的性质(一般在室温或略 高于室温即可脱羧)，将导向基去掉。
合成：
O O O
PhCH2Br EtONa
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
11
4.1 活化是导向的主要手段
例6 试设计1-环戊基-3-苯基丙烷的合成路线
O
O
+
OHC
合成：
O O OEt NaH
CHO EtONa
Br Br
Br Br
O
+
需活化导向
O
1) NaOH 2) HCl,
O CO2Et
OH Br
合成：
OH
CO2 KHCO3 57-60%
OH
OH Br
Reflux 24h 90-92%
HO
HO CO2H
Br2 HOAc 30-35oC HO 57-63%
HO
CO2H
本法的巧妙之处在于无论羧基的引人和脱去都利用了间苯二酚的结构特点。两个互 居间位的羟基有利于在环上引人羧基(Kole 反应)。在脱羧反应中，羧基的邻对位两个羟 基又有利于羧基的脱去。
10
4.1 活化是导向的主要手段
脱甲酰基的反应历程如下：
O O R H
OH
O
O R
H OH
O R H2O
O R
例7 试设计1-环戊基-3-苯基丙烷的合成路线 1 3
2
O
分析：这个化合物-没有官能团的烃类化合物，似乎是“无懈可击”。为将两个环之间的 饱和碳链拆开，不妨设想在合成过程中碳链上留存在着官能团，创造“可乘之机”。
O
基，是由于它对邻、对位有较强的活化作用。反之，要想间位取代，就要用硝基、
Br
O
+
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
5
4.1 活化是导向的主要手段
直接采用上述方法制备的苄基丙酮收率低，因为反应中除了副反应丙酮的 自身缩合外，还会有对称的二苄基丙酮等副产物形成：
+
CO2Et
CO2Et 1) LiAlH 4
2) PBr3
Br
CO2Et CO2Et EtONa
CO2Et CO2Et
1) NaOH 2) HCl,
CO2H
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
7
4.1 活化是导向的主要手段
例3 设计合成3-叔丁基环戊烯-2-酮-1
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
16
4.3 利用封闭特定位置进行导向
利用特定位置加以封闭，即引入封闭基(阻塞基)。 例1 试设计邻硝基苯胺的合成路线
NO2
NH2
分析：苯胺容易被氧化，直接用硝酸硝化，容易被氧化成为复杂的 氧化产物；如果用混酸硝化，则主要产物是间硝基苯胺。
例8 制备如下化合物：
FGA
分析：在最大的侧链中的分支点引入一个羟基。
OH
MgBr O +
合成：
O Cl AlCl3
O
+
Cl
O
MgBr
OH
H
H2 Pd/C
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
14
4.2 钝化导向
活化能够导向，钝化亦能导向
例1
设计对溴苯胺的合成
OH Cl
Cl
Attapulgus白土 275-350 oC
合成：
OH OH
Cl2
H2SO4
OH Cl
Fe
Cl
OH Cl
AlCl3
Cl
+
Organic Synthesis Strategy
第四章
导向基的引入
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
2
4.1 活化是导向的主要手段 4.2 钝化导向
4.3 利用封闭特定位置进行导向
例如：l,3,5-三溴苯的合成
Br
Br
Br
在苯环上的亲电取代反应中，溴是邻、对位定位基，现在它们互居间位。 显然不是由本身的定位效应能够引入的。它们所以会互居间位，推测是由于有 一个强的邻、对位定位基的存在，它的效应压到了溴基，使溴基进入了它的邻、 对位，使三个溴基团互处间位。 产物中并没有这个基因存在，它应该是合成过程中先被引入或原料本身就 存在，任务完成后被去掉的。此类基团在有机合成中称之为导向基。
的邻、对位处， 则可以使氨基乙酰化，使苯胺以N-乙酰基衍生物参加反应：
NH2 H N O
HNO3 H2SO4
H N
+
H N O O
trace
O2N
如要制备邻硝基 苯胺，则需采用 封闭特定位置进 行导向合成
HO3S
H2SO4
90%
H+
H N O
HNO3
NH2 O2 N
NH2
57%H2SO4
H N O NO2
O
O O Ph
1) NaOH 2) HCl,
O Ph
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
6
4.1 活化是导向的主要手段
例2 设计下列化合物
O OH
Br +
O OH
但是乙酸的α-H不够活泼。为使烷基化在α-碳上发生，需引入乙酰氧基(导向 基)使α-H活化，于是用丙二酸二乙酯为原料。任务完成后，将酯基水解成羧圣， 再利用两个羧基连在同一碳上受热容易失去CO2的特征，将导向基去掉。 合成：
O
Zn-Hg HCl
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
12
4.1 活化是导向的主要手段
例7 设计合成如下化合物：
Ph Ph N H
FGI
分析：具有支链的伯胺能够由肟还原制备
R1 R
2
N OH
LiAlH4 or Na, C2H5OH
R1 R2
NH2
O Ph N H
NH2
NaOH
NH2
H2SO4
NH3 HSO4
HNO3
NH3 HSO4
NO2
NO2
反应同时生成一定量的邻位和对位的硝基苯胺，但间位硝基苯胺的收 率即随硫酸的浓度增加而提高。
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
17
4.3 利用封闭特定位置进行导向
既要防止在用硝酸作用时苯胺被氧化，又要使代入的基团主进入到原来氨基
HO3S
NO2
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
18
4.3 利用封闭特定位置进行导向
例2 设计邻氯甲苯的合成路线
Cl
Cl
SO3H
SO3H
合成：
Cl
H2SO4 Cl2 Fe
H3O
Cl
SO3H
SO3H
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
O
O O
O
+
O
合成：
O
O
OEt O
1) NaOH 2) HCl,
O
O
Br2 HBr
Br
O
O
O OEt
O
O
EtONa
EtONa
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
8
4.1 活化是导向的主要手段
例4 设计合成
O
合成：首先活化导向
O O O + OEt O O EtONa O OEt
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
3
什么基团可以满足上述要求? 氨基，它是一个强的邻、对位定位基，它可以 以硝化、还原方式引入；也可以以加热硫酸盐重氮盐分解方式除去。
NO2 NH2
NH2
N
N SO4H
1,3,5-三溴苯的合成采用了下列的合成路线：
Br NO2 NH2 Br Br N2 SO4H Br Br Br Br
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
20
4.3 利用封闭特定位置进行导向
例4
Cl
邻二氯苯酚的合成
OH Cl
OH
+ Cl2
在苯环上的亲电取代反应中，羟基是 邻、对位定位基。要使两个氯原子只进人 羟基的两邻位、需要先将羟基的对位处封 闭，可以利用叔丁基为阻塞基。 特点：①叔丁基体积大，具有一定的 空间阻碍效应，不仅可以堵塞它所在的部 位，还能旁及其左右两侧。 ②叔丁基易于从环上去掉而不致干扰 环上的其他取代基。叔丁基的除去可用热 解作用。也可将化合物在苯中与三氧化铝 共热，发生烷基转移作用(transalkylation)。
Total Yield: 64-71%
NH2 Br
Br
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
4
“借东风”：在上面的合成中氨基就起了“东风”的作用。在此之所以要 “借”．是为实现特定的目的，因此在任务完成后就应该“还”；所谓“还”， 是指“还”其本来的面目，也就是将“借”来的基团去掉。 但并非任何基团都能在合成过程中起到导向基的作用。要起这种作用，在 “借”与“还”上还必须能够尽量满足下列要求：“招之即来，挥之即去”。如 果不是这样，而是“千呼万唤始出来”，并且还“主人忘归客不发”，这样的基 团是不配充做“东风”的。要“借”的基团也可以存在于所使用的原料中，如直 接可改用苯胺为起始原料。 同样是为了导向，有时需要采用不同的手段。在上例中氨基所以能充任导向 羰基等。但总的来说，利用活化作用是导向手段中使用最多的。除芳环取代外， 直链化合物的取代，也可用引入活化基的办法。 例1 合成苄基丙酮：
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
15
4.2 钝化导向
例2 设计PhNHC3H7的合成路线。
H N
NH2
+
Br
H N
+
NH2 Br
N
解决的办法是将胺酰化．生成的酰胺可用LiAlH4还原为所要的胺：
NH2
+
O Cl
H N O
LiAlH4
H N
H N O
丙酰苯胺中具有孤对电子对与乙酰基的p-π共扼作用，使得 丙酰苯胺氨基活性比苯胺的小，一般条件下不再发生二取代生 成酰亚胺。
Ph
Ph
O Cl + H2N
Ph
O
Ph O
Cl
合成：
Cl O
PhH AlCl3
Ph O
1) NH2OH HCl 2) LiAlH4
Ph
1) PhCOCl
Ph
2) LiAlH4
H2N
Ph
N H
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
13
4.1 活化是导向的主要手段
第四章 导向基的引入
19
4.3 利用封闭特定位置进行导向
例3 合成6-溴-1,3-间苯二酚：
OH Br
+ Br2
OH
HO
HO
要控制间苯二酚的直接演化在一取 代是很困难的。这不仅因为羟基对芳环 有较强的活化效应，还由于两个羟基互 居间位，具有相互增强活化的作用。 解决这一问题的办法是在溴化之前 先引入一个羧基，封闭一个溴原子要进 入的部位，同时也降低了环上亲电取代 的活性，溴化完毕再将羧基去掉。
例5 设计合成2-甲基-6-烯丙基环己酮-1。
O
O
+ Br
当α-甲基环己酮与烯丙基溴作用时会生成混合产物。这个问题可以利用活化 导向的办法来解决。
O
HCO2CH3 EtONa
O CHO
EtONa
O
O
O
Br EtONa
CHO
O
NaOH
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
+
O H H
O
O
O
+
O 1) NaOH 2) HCl,
O
EtONa
O
O
O
最后化合物要活化导向
O
HCHO EtONa
O O OEt
O
EtONa O
COEt
1) NaOH 2) HCl, 3) EtONa
O
有机合成策略
Organic Synthesis Strategy
第四章 导向基的引入
9
4.1 活化是导向的主要手段
NH2 Br
Br2
分析：氨基是很强的邻、对位定位基，进行取代反应时容易生成多元取代物。
NH2 Br
+ 3HBr
Br
要想在苯胺的苯环上只引进一个溴取代基，必须降低氨基的活性。而乙酰苯胺进 行溴化时．主要产物是对位溴代乙酰苯胺。便是钝化导向。
NHCOCH3
NH2 NHCOCH3
NH2
Br
Br
有机合成策略