失代偿期乙型肝炎肝硬化并发肝性脑病患者30天内死亡影响因素分析

·肝纤维化及肝硬化·DOI：10.12449/JCH240313失代偿期乙型肝炎肝硬化并发肝性脑病患者30天内死亡
影响因素分析
黄云义1，2，时克2，王宪波2
1 南阳市中心医院中医科，河南南阳 473000
2 北京地坛医院中西医结合中心，北京 100015
通信作者：王宪波，*********************（ORCID：0000-0002-3593-5741）
摘要：目的　探讨乙型肝炎肝硬化失代偿期并发肝性脑病患者30天内死亡的影响因素。

方法　回顾性收集2008年1月—2018年4月北京地坛医院乙型肝炎肝硬化并发肝性脑病患者616例，随访观察30天，根据患者预后将其分为生存组（n= 488）与死亡组（n=128）。

计量资料两组间比较采用Mann-Whitney U检验。

计数资料两组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。

采用Cox回归分析探讨乙型肝炎肝硬化并发肝性脑病患者30天内死亡的独立危险因素。

结果　Cox多因素回归分析显示，年龄（HR=1.029，95%CI：1.014～1.044，P<0.001）、MELD评分（HR=1.118，95%CI：1.098～1.139，P<0.001）及中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）（HR=1.036，95%CI：1.015～1.057，P=0.001）是乙型肝炎肝硬化并发肝性脑病患者30天内死亡的独立危险因素。

分层分析显示，当MELD评分≥20分与NLR≥4时，患者死亡风险较高，30天内的病死率为57.1%（80/140）；MELD评分<20分与NLR<4时，30天内的病死率为3.9%（9/232）。

结论　年龄、MELD评分及NLR是影响乙型肝炎肝硬化并发肝性脑病患者30天内死亡的独立危险因素，MELD评分≥20分与NLR≥4的患者30天内的死亡风险较高。

关键词：乙型肝炎；肝硬化；肝性脑病；预后；危险因素
基金项目：国家中医药管理局高水平中医药重点学科建设项目（zyyzdxk-2023005）
Influencing factors for death within 30 days in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis and hepatic encephalopathy
HUANG Yunyi1，2， SHI Ke2， WANG Xianbo2.（1. Department of Traditional Chinese Medicine， Nanyang Central Hospital， Nanyang， Henan 473000， China； 2. Center of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Beijing Ditan Hospital， Beijing 100015， China）Corresponding author： WANG Xianbo，*********************（ORCID： 0000-0002-3593-5741）
Abstract：Objective　To investigate the influencing factors for death within 30 days in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis and hepatic encephalopathy. Methods　A retrospective analysis was performed for 616 patients with hepatitis B cirrhosis and hepatic encephalopathy in Beijing Ditan Hospital from January 2008 to April 2018， and all patients were followed up for 30 days. According to their prognosis， they were divided into survival group with 488 patients and death group with 128 patients. The Mann-Whitney U test was used for comparison of continuous data between two groups， and the chi-square test or the Fisher’s exact test was used for comparison of categorical data between two groups. The Cox regression analysis was used to investigate the independent risk factors for death within 30 days in patients with hepatitis B cirrhosis and hepatic encephalopathy. Results　The multivariate Cox regression analysis showed that age （hazard ratio ［HR］=1.029， 95% confidence interval ［CI］： 1.014 —1.044，P<0.001）， Model for End-Stage Liver Disease （MELD） score （HR=1.118， 95%CI： 1.098 —1.139，P<0.001）， and neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR）（HR= 1.036， 95%CI： 1.015 —1.057，P=0.001） were independent risk factors for death within 30 days in patients with hepatitis B cirrhosis and hepatic encephalopathy. The stratified analysis showed that the patients with a MELD score of≥20 and an NLR of≥4 had a higher risk of death， with a 30-day mortality rate of 57.1% （80/140）. The patients with a MELD score of<20 and an NLR of<4 had a 30-
day mortality rate of 3.9% （9/232）. Conclusion　Age， MELD score， and NLR are independent risk factors for death within 30 days in patients with hepatitis B cirrhosis and hepatic encephalopathy， and patients with a MELD score of≥20 and an NLR of≥4 tend to have a high risk of death.
Key words：Hepatitis B； Liver Cirrhosis； Hepatic Encephalopathy； Prognosis； Risk Factors
Research funding：State Administration of Traditional Chinese Medicine High-Level Key Discipline Construction Project （zyyzdxk-2023005）
肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是肝硬化失代偿期的严重并发症之一，主要表现为一系列轻重程度不同的神经精神异常［1］。

近年来研究［2］显示，在住院患者中，30%～45%的肝硬化患者和10%～50%的经颈静脉肝内门体分流术后的患者发生过HE。

肝硬化HE患者1年内病死率在64%～85%［3-4］。

HE不仅与患者生存率降低相关，也是跌倒、意外事故及频繁住院的常见原因［5-6］。

因此，探究肝硬化并发HE患者临床特征及预后相关的影响因素，对评估病情、早期干预以及改善患者生活质量具有重要意义。

1　资料与方法
1.1　研究对象　回顾性选取北京地坛医院2008年1月—2018年4月住院诊断为乙型肝炎肝硬化并发HE的患者。

通过电话及电子随访系统获得患者自入院之日起30天内的结局，根据随访结局分为生存组和死亡组。

1.2　诊断标准　乙型肝炎肝硬化：内镜下食管静脉曲张，排除非肝硬化门静脉高压；或满足以下3个条件中的2个：超声、CT或MRI显示肝硬化；PLT<100×109/L，无其他原因；血清Alb<35.0 g/L，或国际标准化比值（INR）>1.3，或凝血酶原时间延长>3 s［7］。

HE的诊断依据2018年《肝硬化肝性脑病诊疗指南》［8］。

1.3　纳入与排除标准　纳入标准：（1）乙型肝炎肝硬化并发HE患者；（2）年龄>18岁；（3）基线数据齐全；（4）随访满30天。

排除标准：（1）合并肝癌或其他部位恶性肿瘤；（2）肝移植后或拟行肝移植术患者；（3）排除其他导致神经精神异常的疾病，如代谢性脑病、中毒性脑病、神经系统疾病（如颅内出血、颅内感染及颅内占位）、精神疾病等。

1.4　数据收集及结局指标　收集患者的年龄、性别、既往史、血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、腹部影像学资料，并计算MELD评分；记录患者30天内生存情况。

MELD 评分计算公式：3.8×ln［胆红素（mg/dL）］+11.2×ln（INR）+ 9.6×ln［肌酐（mg/dL）］+6.4×（病因：胆汁性或酒精性0，其他1）。

1.5　统计学方法　采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。

计量资料以M（P25～P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。

计数资料两组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。

采用Cox回归分析乙型肝炎肝硬化并发HE患者30天内预后的影响因素。

使用受试者工作特征曲线（ROC曲线）下面积（AUC）评价结局指标的预后评估性能，使用X-tile软件判定最佳cut-off值。

P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　一般资料　共纳入乙型肝炎肝硬化并发HE患者616例，其中男485例，女131例；年龄23～82岁，中位年龄52岁；30天内死亡128例（20.78%），其中男96例，女32例，中位年龄54岁，中位生存时间10天。

两组患者的年龄、是否合并自发性腹膜炎（SBP）、ALT、AST、TBil、Alb、WBC、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、INR、钠（Na+）、肌酐、MELD评分差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。

2.2　乙型肝炎肝硬化并发HE患者30天预后影响因素　Cox单因素回归分析显示，年龄、ALT、AST、TBil、Alb、WBC、中性粒细胞计数（NE）、Na+、NLR、Hb、INR、肌酐、NH3、MELD评分是乙型肝炎肝硬化并发HE患者30天预后的影响因素（P<0.05）。

将单因素分析有意义指标纳入Cox多因素回归分析发现，年龄（HR=1.029，P<0.001）、NLR（HR=1.036，P=0.001）、MELD评分（HR=1.118，P< 0.001）是乙型肝炎肝硬化并发HE患者30天死亡的独立危险因素（表2）。

年龄、NLR、MELD评分预测乙型肝炎肝硬化并发HE患者30天预后的AUC分别为0.562（95%CI：0.505～0.619，P=0.03）、0.710（95%CI：0.662～0.759，P<0.001）、0.819（95%CI：0.774～0.864，P<0.001）（图1）。

2.3　MELD评分及NLR与30天内预后的关系　X-tile 软件分析结果显示，MELD评分、NLR的最佳界值（cut-off 值）分别为20和4。

根据cut-off值将MELD评分、NLR转化为分类变量：MELD评分≥20分与MELD评分<20分、
表2　患者30天内预后影响因素的Cox回归分析
Table 2　Cox regression analysis of prognostic factors within 30 days
组别
性别（男/女）
年龄（岁）GIB（是/否）SBP（是/否）ALT（U/L）AST（U/L）TBil（μmol/L）Alb（g/L）WBC（×109/L）NE（×109/L）LY（×109/L）NLR
Hb（g/L）PLT（×109/L）INR
Na+（mmol/L）肌酐（μmol/L）GLU（mmol/L）NH3（μmol/L）MELD评分（分）
单因素分析
HR（95%CI）
1.257（0.843～1.876）
1.019（1.003～1.035）
1.410（0.990～
2.009）
1.656（0.951～
2.885）
1.001（1.001～1.001）
1.001（1.001～1.001）
1.059（1.048～1.071）
0.948（0.916～0.981）
1.114（1.088～1.140）
1.135（1.105～1.166）
1.106（0.869～1.407）
1.062（1.044～1.080）
1.005（0.999～1.011）
1.000（0.997～1.003）
2.280（1.968～2.641）
0.925（0.904～0.947）
1.004（1.003～1.006）
1.002（0.970～1.036）
1.010（1.003～1.018）
1.121（1.101～1.141）
P值
0.262
0.021
0.057
0.075
<0.001
<0.001
<0.001
0.002
<0.001
<0.001
0.412
<0.001
0.008
0.966
<0.001
<0.001
<0.001
0.896
0.009
<0.001
多因素分析
HR（95%CI）
1.029（1.014～1.044）
1.036（1.015～1.057）
1.118（1.098～1.139）
P值
<0.001
0.001
<0.001
注：LY，淋巴细胞计数。

表1　生存组与死亡组患者的基线特征
Table 1　Baseline characteristics of patients in the survival and death groups
组别
性别（男/女，例）年龄（岁）
GIB［例（%）］SBP［例（%）］ALT（U/L）AST（U/L）TBil（μmol/L）Alb（g/L）WBC（×109/L）NLR
Hb（g/L）PLT（×109/L）INR
Na+（mmol/L）肌酐（μmol/L）GLU（mmol/L）NH3（μmol/L）MELD评分（分）
生存组（n=488）
389/99
52（45～59）
154（31.6）
29（5.9）
34.35（21.73～64.40）
50.95（31.50～98.70）
46.00（24.70～111.28）
28.80（25.10～32.10）
5.06（3.14～7.44）
3.63（2.24～6.25）
105.00（81.00～124.30）
67.50（46.00～103.00）
1.49（1.32～1.87）
137.4（133.7～140.6）
67.00（54.33～86.15）
7.60（5.87～10.39）
37.0（26.0～49.0）
12.63（8.30～19.43）
死亡组（n=128）
96/32
54（46～62）
51（39.8）
14（10.9）
124.90（49.23～390.15）
176.40（78.43～399.78）
251.25（102.93～440.93）
27.35（24.00～31.30）
7.81（5.53～12.56）
6.69（4.25～11.99）
109.70（83.40～131.85）
66.50（42.50～115.75）
2.18（1.77～
3.01）
133.3（128.2～137.5）
84.40（61.23～140.43）
7.33（5.89～10.88）
36.0（26.0～50.4）
26.0（20.70～31.78）
统计值
χ2=1.345
Z=2.224
χ2=3.136
χ2=3.896
Z=7.189
Z=8.661
Z=11.423
Z=−2.776
Z=8.473
Z=6.765
Z=1.928
Z=0.091
Z=11.369
Z=−6.483
Z=6.207
Z=0.009
Z=2.117
Z=14.045
P值
0.246
0.030
0.077
0.048
<0.001
<0.001
<0.001
0.016
<0.001
<0.001
0.053
0.918
<0.001
<0.001
<0.001
0.850
0.653
<0.001
注：GIB，食管胃底静脉曲张出血；GLU，空腹血糖；NH3，血氨。

NLR≥4与NLR<4。

根据患者30天内的预后情况绘制散
点图（图2），结果显示，30天内死亡患者主要为MELD 评分≥20分且NLR≥4，死亡患者占比62.5%（80/128），30天内病死率为57.1%（80/140）；MELD 评分<20分且NLR<4患者30天内的病死率最低（3.9%，9/232）。

3　讨论
HE 是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体
循环分流异常所致的、以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征［8］
，不仅影响肝硬化患者的死亡率、跌倒事件与交通事故的发生率，也是肝硬化患者住院和再住院的独立危险因素
［5-6］。

研究［9］
显示，HE 发生后，
神经损伤持续存在，患者再次发生HE 的风险升高。

因此，对高危HE 患者进行早期评估是提高生存时间、改善预后及保障医疗资源合理分配的重要措施。

本研究发现，年龄、MELD 评分及NLR 是乙型肝炎肝硬化并发HE 患者30天内死亡的独立危险因素。

其中，
MELD 评分包含肌酐、INR 、TBil 三个客观变量。

研究
［10］
报道MELD 评分可用于预测HE 的早期复发，但并未明确MELD 评分的界值。

本研究发现，MELD 评分≥20分时，乙型肝炎肝硬化并发HE 患者30天内的死亡风险显
著增加。

一项关于SBP 患者预后的研究［11］
发现，MELD
评分≥21分时，肝硬化合并SBP 患者30天内的死亡风险增加，这与本研究MELD 评分的界值基本一致。

另外，本研究中MELD 评分单独预测乙型肝炎肝硬化合并HE 患者30天死亡的AUC 为0.818，表明其对乙型肝炎肝硬化并发HE 患者的短期生存的预测价值良好。

研究［12］
表明，NLR 可作为感染、败血症、中风、心血
管疾病及癌症患者预后不良的预测因子。

本课题组的另
一项研究［13］
发现，肝硬化HE 患者不同水平NLR 与30天
死亡密切相关，且NLR 升高是肝硬化HE 患者30天预后的独立危险因素。

这一结论在本研究中再次证实。

本研究中，死亡组患者WBC 、NE 、NLR 水平较生存组明显
升高。

MELD 评分与NLR 是本研究中的两个关键指标，分层分析显示，MELD 评分≥20分且NLR≥4时，HE 患者30天内的病死率较高，可达到57.1%；当MELD 评分<20分且NLR<4时患者30天内的病死率仅为3.9%。

因此，上述指标有助于临床筛选高危患者，及时采取积极措施进行治疗。

综上，年龄、MELD 评分及NLR 是乙型肝炎肝硬化并发HE 患者短期预后的独立影响因素，MELD 评分≥20分、NLR≥4的患者30天内的死亡风险显著升高。

伦理学声明： 本研究于2021年3月10日经北京地坛医院伦理委员会批准，批号：京地伦研字（2021）第（002）-01号。

利益冲突声明： 本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明： 黄云义负责收集资料，撰写论文；时克负责修改论文；王宪波负责课题设计，指导监督。

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.
图1　年龄、NLR 、MELD 评分预测30天预后的ROC 曲线
Figure 1　ROC curve of age ，
NLR and MELD score
图2　MELD 评分及NLR 散点图
Figure 2　MELD scores and NLR scatter plot
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1097/MEG.0000000000002368.
收稿日期：2023-06-02；录用日期：2023-07-31
本文编辑：刘晓红引证本文：HUANG YY, SHI K, WANG XB. Influencing factors for death within 30 days in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis and hepatic encephalopathy[J]. J Clin Hepatol, 2024, 40(3): 516-520.
黄云义, 时克, 王宪波. 失代偿期乙型肝炎肝硬化并发肝性脑病患者30天内死亡影响因素分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2024, 40 (3): 516-520.
·国外期刊精品文章简介·
Hepatology Research｜急性失代偿期酒精性肝硬化患者90天生存预后模型的
建立和验证
酒精性肝硬化是临床发病率不断升高的慢性肝病之一，首次进展至急性失代偿期作为患者生活质量、住院概率的转折点，表现出更严重的全身炎症及并发症的进展，以及显著升高的短期死亡风险。

目前与急性失代偿期酒精性肝硬化生存相关的危险因素尚未清晰，且患者在这一阶段病程进展迅速，预后不良。

因此，对其早期预警因素的探讨十分必要。

来自首都医科大学附属北京地坛医院江宇泳教授团队的研究对该院9年间诊断为酒精性肝硬化急性失代偿期患者的90天病死率的危险因素进行分析，同时建立了临床预测模型。

通过LASSO单因素及多因素比例风险回归分析，研究发现高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、淋巴细胞/单核细胞之比（LMR）≤2.33、TBil>10×ULN、白细胞个数和血红蛋白是急性失代偿期酒精性肝硬化患者90天死亡的独立危险因素；进一步的敏感性、特异性、Brier分数、ROC曲线下面积、
C指数、决策曲线、生存风险分析和外部验证分析均表明，验证模型的表现优于MELD、CLIF-AD、ABIC评分。

同时，该研究发现HDLC、LMR在模型中具有相当高的预测价值，提示全身炎症及脂质代谢失调可能是影响急性失代偿肝硬化生存及早期发展的关键因素。

研究表明，急性失代偿期酒精性肝硬化患者90天预测生存模型较其他模型具有更高的诊断性能。

同时，研究还根据不同危险因素对高危患者进行分层生存分析，有助于在入院时对患者进行分类，通过采取不同的治疗策略，使患者的治疗方式更加合理。

摘译自QUAN H， YU H， LIU XL， et al. Development and validation of a prognostic model for 90-day survival in patients with alcohol-associated cirrhosis and acute decompensation［J］. Hepatol Res， 2024. DOI： 10.1111/hepr.14006.［Online ahead of print］
（首都医科大学北京地坛医院中西医结合中心全卉于浩江宇泳报道）。