胆固醇结晶诱导的炎症及肾脏损害
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Key words cholesterol crystals inflammation atheromatous plaque cholesterol craystal-related kidney
胆固醇结晶相关肾损害包括胆固醇结晶栓塞性 肾病和肾小管间质胆固醇结晶相关损害。动脉粥样 硬化病变早期，胆固醇在动脉内皮下的积聚导致泡 沫细胞的形成，过量的胆固醇在细胞中积聚可形成 胆固醇结晶。胆固醇结晶的形成是晚期动脉粥样硬 化斑块的特征。覆盖斑块的纤维帽破裂后,斑块内
肾脏病与透析肾移植杂志 第30卷 第3期2021年06月
C5aRl拮抗剂对胆固醇结晶诱导的TNF和IL-1|3有 很强的抑制作用⑴］,由此可见C5a在这一反应中起 主要作用。
嗜中性粒细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞具有 共同的造血祖先髓样细胞，它们具有共同和独特的 免疫功能。当组织损伤或感染时，中性粒细胞首先 浸润，随后是单核细胞。Brinkmann等〔12］在2004年 发现中性粒细胞坏死或者凋亡后，可释放一种网状 物质来捕获、杀灭细菌,他们将其命名为中性粒细胞 胞外诱捕网(neutrophil extracellular trap, NET) 1121 , 这一过程命名为NET凋零〔⑵。NET包含DNA、组 蛋白、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶和髓过氧化物酶。 晶体颗粒以受体相互作用蛋白1-受体相互作用蛋 白3-混合系激酶区域样蛋白(RIPK1-RIPK3-MLKL) 依赖的方式触发中性粒细胞坏死进而释放net［13］。 Wamatsch等〔⑷证明，细胞外胆固醇晶体与中性粒 细胞相互作用触发NETs的释放，引发巨噬细胞产 生炎性细胞因子IL-W的前体(pro-IL-lp)o除了激 活NETosis夕卜，与巨噬细胞表面CD36蛋白结合的胆 固醇可通过内吞作用被内化并激活炎症小体信号复 合物。炎症小体通过caspase-1裂解pro-IL-10促进 IL-10的成熟并释放到胞外发挥其生物学效应［⑷。
J Nephrol Dialy Transplant Vol.30 No.3 Jun.2021
内积聚易形成胆固醇结晶⑸。酯化和反酯化平衡
的破坏会导致泡沫细胞中的ESC/FC的积累。动脉 粥样硬化早期，胆固醇结晶还可诱导血管内皮钙黏 蛋白和a连环蛋白酪氨酸磷酸化增强，从而破坏血 管内皮细胞间黏附连接并增加血管通透性 。消退素 Dl（resolvin Dl,RvDl）作为一种特异性促炎症消退 介质，可以保护内皮细胞屏障功能不受胆固醇结晶 破坏⑸。KellnerWeibel等⑻证实抑制ACAT可导致 巨噬细胞泡沫细胞质膜双层中胆固醇一水合物晶体 的形成。
肾脏病与透析肾移植杂志 第30卷 第3期2021年06月
・263・
•肾脏病基础•
胆固醇结晶诱导的炎症及肾脏损害
李溪明V吴丹2综述曾彩虹"2审校
摘要胆固醇具有形成结晶的特性，胆固醇结晶相关肾损害包括胆固醇结晶栓塞性肾病和肾小管间质胆固 醇结晶相关损害。在动脉粥样硬化斑块形成早期，胆固醇结晶就已形成,对斑块的进展发挥重要作用，胆固醇晶体 在斑块核心处引起物理损伤，促进细胞凋亡并引发局部和全身炎症反应。较大动脉的粥样硬化斑块脱落栓塞至肾 小动脉，可引起胆固醇结晶栓塞性肾病，肾小管及肾间质胆固醇结晶或胆固醇肉芽肿亦非罕见。本文综述胆固醇 在细胞内代谢过程,动脉粥样硬化斑块内胆固醇结晶形成原因 ，及其诱导炎症的细胞分子机制和肾脏损害的表现。
D01:10.3969/j」ssn. 1006-298X.2021.03.015 ［基金项目］国家重点研发计划“精准医学”重点专项
(2016YFC0901202 )；国家自然科学基金面上项目 (82070793 )；江苏省医学重点人才专项 (ZDRCA2016098) ［作者单位］'东南大学医学院(南京,210009) ；2东部战区总医院国 家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所
胆固醇结晶诱导炎症反应的细胞分子机制
巨噬细胞表达多种细胞表面受体如C型凝集 素受体（CLR）等以识别和内化致病性颗粒。CLR 是一种新发现的模式识别受体家族，可识别病原体 启动先天性免疫应答。人巨噬细胞诱导型C型凝 集素受体（hMincle）是在活化的巨噬细胞和树突状 细胞上表达的CLR。Kiyotake等研究证实hMinclc有一个胆固醇识別氨基酸序列（CRAC）,通过该 序列，胆固醇结晶与巨噬细胞表面的hMincle结合， 从而引发先天免疫反应。hMincle通过与FcR7链 ［一种基于免疫受体酪氨酸激活序列（ITAM）的接 头蛋白］偶联以激活免疫细胞。有研究证明巨噬细 胞和树突状细胞内胆固醇晶体可激活Nod样受体 蛋白 3（NLRP3）［30］o
动脉粥样硬化斑块中的胆固醇结晶形成
动脉粥样硬化斑块中的脂质主要由胆固醇、磷 脂以及少量的三酰甘油和脂肪酸组成，胆固醇本身 具有形成结晶的特性，当溶液中的浓度超过其溶解 度，则以水化合物的形式析出形成结晶，体积膨胀。 胆固醇的量维帽厚度＜65 pm时斑块可能 破裂⑶。斑块的形成是一个动态演变过程,在脂肪 条纹向纤维斑块转变期间，胆固醇结晶开始形 成⑷，胆固醇结晶可在斑块坏死核心、内皮下及巨
补体通过感知危险、传递危险信号及触发细胞 碎片的清除，在体内平衡中发挥重要作用。胆固醇 结晶可被补体系统的凝集素途径和经典途径识别， 从而激活C3和C5并释放炎性介质C5a片段。补 体被胆固醇结晶激活后，与NLRP3炎症小体caspase-1信号通路产生串扰并产生白细胞介素10 （IL-ip）o体外实验表明，胆固醇结晶可通过与甘露 糖结合凝集素（MBL）和纤维胶凝蛋白2（ficolin-2） 结合激活凝集素途径，从而导致补体激活产物的沉 积血91。在胆固醇结晶诱导的补体激活过程中，凝 集素途径和经典途径有协同作用。胆固醇结晶对补 体的强大激活潜能可将免疫细胞招募到斑块中促进 胆固醇结晶形成,从而导致局部炎症。补体在细胞 碎片和巨噬细胞聚集的区域与胆固醇结晶结合，吸 引更多的免疫细胞进入胆固醇结晶「何。胆固醇结 晶启动补体激活途径后可释放促炎细胞因子如肿瘤 坏死因子（TNF）和IL-lpo在人类全血模型中
ABSTRACT Cholesterol has the property of forming crystals, and cholesterol crystal-related kidney damage includes cholesterol crystal embolic nephropathy and renal tubular interstitial cholesterol crystal-related damage. In early stage of ath eromatous plaque formation, cholesterol crystals have formed, which played an important role in progress of plaque. Cholester ol crystals cause physical damages at the core of plaque and promote cell apoptosis, and cause local and systemic inflamma tion.The shedding of atherosclerotic plaques of larger arteries and embolization to renal arterioles can induce cholesterol crystal embolism nephropathy, and it is not uncommon to have cholesterol crystals or cholesterol granulomas in renal tubules or interstitium.This article reviews the process of cholesterol metabolism in cells, reasons for formation of cholesterol crystals in atherosclerotic plaques, cellular molecular mechanism of cholesterol crystals induced inflammation, and the performance of cholesterol crystals related kidney injury.
的胆固醇结晶暴露在血液循环中，导致小动脉管腔 狭窄或闭塞并激活炎相关症因子引发局部和全身炎 症反应。病变可累及肾脏、皮肤、胃肠道、眼睛、中枢 神经系统等，肾脏是胆固醇结晶栓塞的常见靶器官。 肾小管胆固醇晶体和肾间质胆固醇肉芽肿也并不少 见，但具体机制尚缺乏深入研究。本文拟简介胆固 醇在细胞内代谢过程，动脉粥样硬化斑块内胆固醇 结晶形成原因，胆固醇结晶诱导炎症的细胞和分子 机制和其对肾脏损害的表现。
关键词胆固醇结晶炎症动脉粥样硬化斑块胆固醇结晶相关肾损害
Mechanism of cholesterol crystals induced inflammation and renal injury LI Xiyue1'2 , WU Dan ,ZENG Caihong1'2 1 Southeast University School of Medicine, Nanjing 210009, China 2 National Clinical Research Center of Kidney Diseases, Jinling Hospital, Nanjing University School of Medicine, Nanjing 210016 .China
细胞内胆固醇代谢
胆固醇是哺乳动物细胞膜的重要脂质成分，可 维持膜的完整性和流动性，脂质筏是富含胆固醇和 鞘磷脂的一种特殊膜结构，膜流动性更低。胆固醇
・264・
的合成、摄取、外排、转化、酯化和运输由复杂的网络 维持。细胞内胆固醇含量主要受羟甲基戊二酰辅酶 A还原酶（HMG-CoA）活性和细胞从循环中摄取脂 质速率的影响。HMG-CoA是胆固醇合成的限速酶， 胞内胆固醇过载时该酶则受到抑制 。胆固醇在血浆 中主要以与极低密度脂蛋白（VLDL）及低密度脂蛋 白（LDL）结合成胆固醇酯（ESC）的形式存在。胆固 醇酯与细胞膜上的LDL受体（LDLR）、清道夫受体 B族I型（SR-BI）、和CD36等受体结合后内吞进入 细胞，经溶酶体酶解后，上述受体返回细胞膜，而 ESC进一步水解为游离胆固醇（FC）滞留在细胞内， 当细胞内FC浓度过高时，可通过负反馈调节机制 降低上述受体的合成以维持细胞内正常的胆固醇浓 度⑴。胆固醇的逆向转运即荷脂细胞将胆固醇分 泌至细胞外的过程，涉及的主要因子有高密度脂蛋 白（HDL）、载脂蛋白AI（ApoA I ）、凹陷蛋白、腺昔 三磷酸结合元件 Al （ ATP binding cassette Al , ABCA1）和SR-BI等。ABCA1是介导胆固醇流出的 最重要膜调控蛋白，可引起细胞表面脂筏的破坏，使 细胞表面相关受体的聚集受到影响，易化炎症信号 传导。HDL可促进过氧化物酶体增殖剂激活受体丫 （peroxisome proliferator-activated receptory, PPAR--y ） 的磷酸化，从而提高ABCA1的表达进而降低细胞内 脂质含量。
噬细胞内外出现。酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶 （ACAT）催化FC和长链脂肪酸合成ESC,将FC转 化为酯化状态丄DL颗粒中的胆固醇以酯化形式存 在。斑块的形成始于胆固醇与LDL颗粒结合进入 动脉壁内触发免疫反应，募集巨噬细胞到该区域，并 大量摄取酯化胆固醇形成泡沫细胞。ESC在胆固醇 酯水解酶（CEH）的作用下水解为FC,FC在动脉壁
胆固醇结晶相关肾损害包括胆固醇结晶栓塞性 肾病和肾小管间质胆固醇结晶相关损害。动脉粥样 硬化病变早期，胆固醇在动脉内皮下的积聚导致泡 沫细胞的形成，过量的胆固醇在细胞中积聚可形成 胆固醇结晶。胆固醇结晶的形成是晚期动脉粥样硬 化斑块的特征。覆盖斑块的纤维帽破裂后,斑块内
肾脏病与透析肾移植杂志 第30卷 第3期2021年06月
C5aRl拮抗剂对胆固醇结晶诱导的TNF和IL-1|3有 很强的抑制作用⑴］,由此可见C5a在这一反应中起 主要作用。
嗜中性粒细胞和单核细胞衍生的巨噬细胞具有 共同的造血祖先髓样细胞，它们具有共同和独特的 免疫功能。当组织损伤或感染时，中性粒细胞首先 浸润，随后是单核细胞。Brinkmann等〔12］在2004年 发现中性粒细胞坏死或者凋亡后，可释放一种网状 物质来捕获、杀灭细菌,他们将其命名为中性粒细胞 胞外诱捕网(neutrophil extracellular trap, NET) 1121 , 这一过程命名为NET凋零〔⑵。NET包含DNA、组 蛋白、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶和髓过氧化物酶。 晶体颗粒以受体相互作用蛋白1-受体相互作用蛋 白3-混合系激酶区域样蛋白(RIPK1-RIPK3-MLKL) 依赖的方式触发中性粒细胞坏死进而释放net［13］。 Wamatsch等〔⑷证明，细胞外胆固醇晶体与中性粒 细胞相互作用触发NETs的释放，引发巨噬细胞产 生炎性细胞因子IL-W的前体(pro-IL-lp)o除了激 活NETosis夕卜，与巨噬细胞表面CD36蛋白结合的胆 固醇可通过内吞作用被内化并激活炎症小体信号复 合物。炎症小体通过caspase-1裂解pro-IL-10促进 IL-10的成熟并释放到胞外发挥其生物学效应［⑷。
J Nephrol Dialy Transplant Vol.30 No.3 Jun.2021
内积聚易形成胆固醇结晶⑸。酯化和反酯化平衡
的破坏会导致泡沫细胞中的ESC/FC的积累。动脉 粥样硬化早期，胆固醇结晶还可诱导血管内皮钙黏 蛋白和a连环蛋白酪氨酸磷酸化增强，从而破坏血 管内皮细胞间黏附连接并增加血管通透性 。消退素 Dl（resolvin Dl,RvDl）作为一种特异性促炎症消退 介质，可以保护内皮细胞屏障功能不受胆固醇结晶 破坏⑸。KellnerWeibel等⑻证实抑制ACAT可导致 巨噬细胞泡沫细胞质膜双层中胆固醇一水合物晶体 的形成。
肾脏病与透析肾移植杂志 第30卷 第3期2021年06月
・263・
•肾脏病基础•
胆固醇结晶诱导的炎症及肾脏损害
李溪明V吴丹2综述曾彩虹"2审校
摘要胆固醇具有形成结晶的特性，胆固醇结晶相关肾损害包括胆固醇结晶栓塞性肾病和肾小管间质胆固 醇结晶相关损害。在动脉粥样硬化斑块形成早期，胆固醇结晶就已形成,对斑块的进展发挥重要作用，胆固醇晶体 在斑块核心处引起物理损伤，促进细胞凋亡并引发局部和全身炎症反应。较大动脉的粥样硬化斑块脱落栓塞至肾 小动脉，可引起胆固醇结晶栓塞性肾病，肾小管及肾间质胆固醇结晶或胆固醇肉芽肿亦非罕见。本文综述胆固醇 在细胞内代谢过程,动脉粥样硬化斑块内胆固醇结晶形成原因 ，及其诱导炎症的细胞分子机制和肾脏损害的表现。
D01:10.3969/j」ssn. 1006-298X.2021.03.015 ［基金项目］国家重点研发计划“精准医学”重点专项
(2016YFC0901202 )；国家自然科学基金面上项目 (82070793 )；江苏省医学重点人才专项 (ZDRCA2016098) ［作者单位］'东南大学医学院(南京,210009) ；2东部战区总医院国 家肾脏疾病临床医学研究中心全军肾脏病研究所
胆固醇结晶诱导炎症反应的细胞分子机制
巨噬细胞表达多种细胞表面受体如C型凝集 素受体（CLR）等以识别和内化致病性颗粒。CLR 是一种新发现的模式识别受体家族，可识别病原体 启动先天性免疫应答。人巨噬细胞诱导型C型凝 集素受体（hMincle）是在活化的巨噬细胞和树突状 细胞上表达的CLR。Kiyotake等研究证实hMinclc有一个胆固醇识別氨基酸序列（CRAC）,通过该 序列，胆固醇结晶与巨噬细胞表面的hMincle结合， 从而引发先天免疫反应。hMincle通过与FcR7链 ［一种基于免疫受体酪氨酸激活序列（ITAM）的接 头蛋白］偶联以激活免疫细胞。有研究证明巨噬细 胞和树突状细胞内胆固醇晶体可激活Nod样受体 蛋白 3（NLRP3）［30］o
动脉粥样硬化斑块中的胆固醇结晶形成
动脉粥样硬化斑块中的脂质主要由胆固醇、磷 脂以及少量的三酰甘油和脂肪酸组成，胆固醇本身 具有形成结晶的特性，当溶液中的浓度超过其溶解 度，则以水化合物的形式析出形成结晶，体积膨胀。 胆固醇的量维帽厚度＜65 pm时斑块可能 破裂⑶。斑块的形成是一个动态演变过程,在脂肪 条纹向纤维斑块转变期间，胆固醇结晶开始形 成⑷，胆固醇结晶可在斑块坏死核心、内皮下及巨
补体通过感知危险、传递危险信号及触发细胞 碎片的清除，在体内平衡中发挥重要作用。胆固醇 结晶可被补体系统的凝集素途径和经典途径识别， 从而激活C3和C5并释放炎性介质C5a片段。补 体被胆固醇结晶激活后，与NLRP3炎症小体caspase-1信号通路产生串扰并产生白细胞介素10 （IL-ip）o体外实验表明，胆固醇结晶可通过与甘露 糖结合凝集素（MBL）和纤维胶凝蛋白2（ficolin-2） 结合激活凝集素途径，从而导致补体激活产物的沉 积血91。在胆固醇结晶诱导的补体激活过程中，凝 集素途径和经典途径有协同作用。胆固醇结晶对补 体的强大激活潜能可将免疫细胞招募到斑块中促进 胆固醇结晶形成,从而导致局部炎症。补体在细胞 碎片和巨噬细胞聚集的区域与胆固醇结晶结合，吸 引更多的免疫细胞进入胆固醇结晶「何。胆固醇结 晶启动补体激活途径后可释放促炎细胞因子如肿瘤 坏死因子（TNF）和IL-lpo在人类全血模型中
ABSTRACT Cholesterol has the property of forming crystals, and cholesterol crystal-related kidney damage includes cholesterol crystal embolic nephropathy and renal tubular interstitial cholesterol crystal-related damage. In early stage of ath eromatous plaque formation, cholesterol crystals have formed, which played an important role in progress of plaque. Cholester ol crystals cause physical damages at the core of plaque and promote cell apoptosis, and cause local and systemic inflamma tion.The shedding of atherosclerotic plaques of larger arteries and embolization to renal arterioles can induce cholesterol crystal embolism nephropathy, and it is not uncommon to have cholesterol crystals or cholesterol granulomas in renal tubules or interstitium.This article reviews the process of cholesterol metabolism in cells, reasons for formation of cholesterol crystals in atherosclerotic plaques, cellular molecular mechanism of cholesterol crystals induced inflammation, and the performance of cholesterol crystals related kidney injury.
的胆固醇结晶暴露在血液循环中，导致小动脉管腔 狭窄或闭塞并激活炎相关症因子引发局部和全身炎 症反应。病变可累及肾脏、皮肤、胃肠道、眼睛、中枢 神经系统等，肾脏是胆固醇结晶栓塞的常见靶器官。 肾小管胆固醇晶体和肾间质胆固醇肉芽肿也并不少 见，但具体机制尚缺乏深入研究。本文拟简介胆固 醇在细胞内代谢过程，动脉粥样硬化斑块内胆固醇 结晶形成原因，胆固醇结晶诱导炎症的细胞和分子 机制和其对肾脏损害的表现。
关键词胆固醇结晶炎症动脉粥样硬化斑块胆固醇结晶相关肾损害
Mechanism of cholesterol crystals induced inflammation and renal injury LI Xiyue1'2 , WU Dan ,ZENG Caihong1'2 1 Southeast University School of Medicine, Nanjing 210009, China 2 National Clinical Research Center of Kidney Diseases, Jinling Hospital, Nanjing University School of Medicine, Nanjing 210016 .China
细胞内胆固醇代谢
胆固醇是哺乳动物细胞膜的重要脂质成分，可 维持膜的完整性和流动性，脂质筏是富含胆固醇和 鞘磷脂的一种特殊膜结构，膜流动性更低。胆固醇
・264・
的合成、摄取、外排、转化、酯化和运输由复杂的网络 维持。细胞内胆固醇含量主要受羟甲基戊二酰辅酶 A还原酶（HMG-CoA）活性和细胞从循环中摄取脂 质速率的影响。HMG-CoA是胆固醇合成的限速酶， 胞内胆固醇过载时该酶则受到抑制 。胆固醇在血浆 中主要以与极低密度脂蛋白（VLDL）及低密度脂蛋 白（LDL）结合成胆固醇酯（ESC）的形式存在。胆固 醇酯与细胞膜上的LDL受体（LDLR）、清道夫受体 B族I型（SR-BI）、和CD36等受体结合后内吞进入 细胞，经溶酶体酶解后，上述受体返回细胞膜，而 ESC进一步水解为游离胆固醇（FC）滞留在细胞内， 当细胞内FC浓度过高时，可通过负反馈调节机制 降低上述受体的合成以维持细胞内正常的胆固醇浓 度⑴。胆固醇的逆向转运即荷脂细胞将胆固醇分 泌至细胞外的过程，涉及的主要因子有高密度脂蛋 白（HDL）、载脂蛋白AI（ApoA I ）、凹陷蛋白、腺昔 三磷酸结合元件 Al （ ATP binding cassette Al , ABCA1）和SR-BI等。ABCA1是介导胆固醇流出的 最重要膜调控蛋白，可引起细胞表面脂筏的破坏，使 细胞表面相关受体的聚集受到影响，易化炎症信号 传导。HDL可促进过氧化物酶体增殖剂激活受体丫 （peroxisome proliferator-activated receptory, PPAR--y ） 的磷酸化，从而提高ABCA1的表达进而降低细胞内 脂质含量。
噬细胞内外出现。酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶 （ACAT）催化FC和长链脂肪酸合成ESC,将FC转 化为酯化状态丄DL颗粒中的胆固醇以酯化形式存 在。斑块的形成始于胆固醇与LDL颗粒结合进入 动脉壁内触发免疫反应，募集巨噬细胞到该区域，并 大量摄取酯化胆固醇形成泡沫细胞。ESC在胆固醇 酯水解酶（CEH）的作用下水解为FC,FC在动脉壁