声敏剂DEG配体的合成及结构表征

第38卷 第6期 高 师 理 科 学 刊 Vol. 38 No.6 2018年 6月 Journal of Science of Teachers′College and University Jun. 2018
文章编号：1007-9831（2018）06-0046-03
声敏剂DEG配体的合成及结构表征
陈俊磊，王天一，时志春，李军，赵明，张树军
（齐齐哈尔大学 化学与化学工程学院，黑龙江 齐齐哈尔 161006）
摘要：报道了声敏剂DEG配体（1）的合成工艺．以氯化血红素（4）为原料，经过脱铁、加成、醚化及酯化反应，合成了化合物2，而后化合物2水解得到化合物1，通过ESI-MS，NMR，IR，UV-vis等方法进行结构表征．化合物1的总产率为67.0%，其合成工艺原料廉价易得，操作简单、方便、安全．
关键词：声敏剂；氯化血红素；水解；化合物1
中图分类号：O69 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1007-9831.2018.06.011
Synthesis and structural identification for ligand of the sensitizer DEG
CHEN Jun-lei，WANG Tian-yi，SHI Zhi-chun，LI Jun，ZHAO Ming，ZHANG Shu-jun
（School of Chemistry and Chemistry Engineering，Qiqihar University，Qiqihar 161006，China）
Abstract：The synthetic process of the ligand of the sensitizer DEG（1）was reported in this study．Compound 2 was synthesized from hemin（4）via addition，demetalation，etherification and esterification，which was then hydrolyzed to give compound 1．The structures were identified by ESI-MS，NMR，IR and UV-vis．The total yield of compound 1 is 67.0%，which synthetic process have advantages such as starting material cheap and easy to get，operation of simple，convenience and safe．
Key words：sensitizer；hemin；hydrolyzed；compound 1
声动力疗法（SDT）是在光动力疗法（PDT）治疗肿瘤的基础上发展并建立起来[1-4]，受到了广泛关注．研究人员对具有光毒性且又具有声敏活性的卟啉类光敏剂进行了结构修饰．结果表明，结构修饰后的部分卟啉衍生物保留了自身良好的肿瘤定位和潴留能力，降低了自身的光毒性，如锰卟啉（DEG）[5-6]、镓卟啉（ATX-70）[6]、卟啉类衍生物ATX-S10[7]、DCPH-P-Na（I）[6-7]及血卟啉单甲醚（HMME）[8]等．与ATX-70相比，DEG没有光毒性，但是具有很强的声敏性，其结构见图1．声敏剂DEG配体（1）与金属锰配后即可得到声敏剂DEG，因此是合成声敏剂DEG的一个重要中间体，且合成工艺未见文献详细报道． 以氯化血红素（4）为原料，设计合成化合物1，合成路线见图2．将氯化血红素在HBr-AcOH溶液中同时发生脱铁及加成反应生成3，8-二（1-溴）乙基次卟啉二氢溴酸盐（3），然后化合物3与二乙二醇在浓硫酸催化下通过醚化及酯化反应生成化合物2，最后化合物2在氢氧化钠的THF/H2O条件下发生水解反应，得到化合物1，并通过ESI-MS，NMR，IR，UV等方法进行结构表征．
收稿日期：2018-04-12
基金项目：齐齐哈尔大学研究生科技与创新项目（YJSCX2017-ZD10）
作者简介：陈俊磊（1992-），男，贵州铜仁人，在读硕士研究生，从事天然产物的结构修饰与鉴定研究．E-mail：stefanpin@ 通信作者：赵明 （1974-），男，黑龙江伊春人，教授，博士，从事天然产物化学研究．E-mail：qqhrzhaoming@
第6期 陈俊磊，等：声敏剂DEG 配体的合成及结构表征 47 N N N N O
O OH O O
HO DEG Mn N N N N O O Asp
O O Asp ATX-70Ga O OH 8
8O
OH 图1 声敏剂DEG 和ATX-70的结构 N N
N N Fe
N NH N HN OR OR 4 3 2 1N NH N HN Br
Br 2HBr N NH N HN OR OR R = CH 2CH 2OCH 2CH 2OH
O HO O OH HO O OH O RO
O
O OR OH O O HO
图2 化合物1合成路线
注：a 为33%HBr-AcOH，rt，42.0 h；b 为ROH，浓H 2SO 4，rt，71.0 h，68.8%；
c 为（ⅰ）NaOH，THF/H 2O=1/1，rt，25.0 h；（ⅱ）H +/ H 2O，rt，40.0 min，97.4% 1 实验部分
1.1 仪器与试剂
Bruker AM-600型核磁共振波谱仪（TMS 为内标）；赛默飞超高效液相色谱/四极杆-轨道阱质谱联用仪（Thermo Fisher Scientific）；傅里叶红外光谱仪，紫外可见光色谱仪（PerkinElmer）；柱色谱硅胶（200~300目），薄层色谱硅胶板（青岛美高集团有限公司）；氯化血红素（质量分数98.0%，Admas 试剂有限公司）；HBr-AcOH（质量分数33%，上海科技有限公司）；二乙二醇（上海梯希爱化成工业发展有限公司）；氢氧化钠（天津市凯通化学试剂有限公司）；浓硫酸（质量分数98%），冰醋酸（天津市天力化学试剂有限公司）．
1.2 合成
1.2.1 化合物2的合成 根据文献[9-10]，将氯化血红素（2.0 g，3.3 mmol）加入到100 mL 反应瓶中，加入HBr-AcOH（30.0 mL，33%），在氮气保护下，室温反应42.0 h，减压浓缩后得到化合物3粗品．用二乙二醇（30.0 mL）将化合物3粗品溶解后滴加浓硫酸（0.25 mL，98%），室温反应71.0 h，反应过程中用薄层色谱跟踪反应进程．用乙酸乙酯（150 mL×3）萃取反应液，有机相依次用饱和氯化钠水溶液（200.0 mL ×2）、去离子水（200 mL×2）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤．滤液减压浓缩后用硅胶柱色谱[洗脱剂：V 乙
酸乙酯/V 正己烷=9/1]分离纯化得到紫色固油状液体（2.2 g，68.8%）
，经ESI-MS，NMR，IR，UV-vis 等鉴定其结构．
1.2.2 化合物1的合成 将化合物2（2 84.7 mg，0.3 mmol）加入到50 mL 反应瓶中，加入的THF/H 2O （V /V =1/1，15.0 mL）混合溶剂，搅拌完全溶解后加入氢氧化钠（43.1 mg，1.1 mmol），室温反应25.0 h，反应过程中用薄层色谱跟踪反应进程．减压浓缩后用醋酸水（体积分数20.0%）溶液酸化40.0 min．加入的去离子水（250.0 mL），用乙酸乙酯（150.0 mL×3）萃取，合并有机相后减压浓缩，用二氯甲烷-正己烷重结晶得到紫色晶体（224.9 mg，97.4%），经ESI-MS，NMR，IR，UV-vis 等鉴定其结构．
2 结构表征
2.1 化合物2的结构表征
非对映异构体；ESI-MS（m/z）：951.49[M+H]+；1H NMR（600 MHz，CDCl 3）δ：10.63（1H，s，20-CH），
10.60（1H，s，5-CH），10.15（2H，s，15，10-CH），6.21（2H，q，J =6.6 Hz，3，8-CH），4.46（4H，t，
48 高 师 理 科 学 刊 第38卷
J=7.7 Hz，β-H），4.12~4.21（4H，m，-CO2CH2），3.91~3.97（2H，m，-OCH2），3.84~3.90（2H，m，-OCH2），3.77~3.83（4H，m，-OCH2），3.53~3.72，（8H，m，-OCH2），3.7，3.72，3.69，3.68（12H，2，7，12，18-CH3），3.36（4H，t，J=7.7 Hz，α-H），2.72~2.77，2.78~2.88，2.89~2.90，2.90~2.95，2.95~3.01，3.01~3.09（8H，8m，-OCH2），2.32（6H，d，J=6.6 Hz，3，8-CHCH3），-3.70（2H，s，-NH）；13C NMR（600 MHz，CDCl3）δ：173.3，173.2（2C，C=O），135.6~141.0（16C，1~4，6~9，11~14，16~19-C），98.7，98.2，96.9，96.5（4C，5，10，15，20-C），73.8，73.7（2C，3，8-CH），72.4，72.3，71.9，71.8，70.8，70.8，68.7，68.7，68.6，68.6，63.5，63.5，61.7，61.7，61.0，60.9（16C，-OCH2），36.9，36.9（2C，α-C），25.4，25.2（2C，3，8-CHCH3），21.8，21.8（2C，β-C），11.8，11.7，11.6，11.6（4C，2，7，12，18-CH3）；IR（KBr，cm-1）：3 375.0（-OH），3 313.5（N-H），2 971.3，2 925.4，2 870.8（C-H），1 732.3（C=O）：UV-vis（CH3OH，nm），λmax（Relative Intensities）：497.3（0.04A）．
2.2 化合物1的结构表征
非对映异构体；ESI-MS（m/z）：775.39[M+H]+；1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：12.29（2H，s，CO2H），10.66（1H，s，20-CH），10.61（1H，s，5-CH），10.30（1H，s，15-CH），10.26（1H，s，10-CH），6.28（2H，q，J=6.2 Hz，3，8-CH），4.46（4H，t，J=7.7 Hz，β-H），3.87~3.94（2H，m，-OCH2），3.74~3.80（2H，m，-OCH2），3.71~3.74（4H，m，-OCH2），3.71，3.69，3.64，3.63（12H，2，7，12，18-CH3），3.40~3.52（8H，m，-OCH2），3.21（4H，t，J=7.7Hz，α-H），2.18（6H，d，J=6.2Hz，3，8-CHCH3），-3.93（2H，s，NH）；13C NMR（600 MHz，DMSO-d6）δ：173.3，173.2（2C，C=O），135.6~141.0（16C，1~4，6~9，11~14，16~19-C），98.4，97.9，97.1，96.9（4C，5，10，15，20-C），72.6，72.6（2C，3，8-CH），72.3~60.1（8C，OCH2），37.5（2C，α-C），25.6，25.6（2C，3，8-CHCH3），21.9（2C，β-C），11.8，11.8，11.7，11.7（4C，2，7，12，18-CH3）；IR（KBr，cm-1）：3 422.1（OH），3 312.6（N-H），2 924.4，2 856.1（C-H），1 721.2（C=O）；UV-vis（CH3OH，nm），λmax（Relative Intensities）：3 96.9（0.60A）．
3 结论
以氯化血红素（4）为起始原料，依次经过脱铁、加成、醚化、酯化和水解，合成声敏剂DEG配体（1），总收率为67.0%，其合成工艺原料廉价易得，操作简单、方便、安全．
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