McCune-Albright综合征诊治现状

McCune-Albright综合征诊治现状
曾碧荷
【摘要】McCune-Albright综合征(MAS)是一种罕见病,可导致全身多个系统出现病变,如多发性骨纤维结构不良、内分泌异常等.迄今为止,发表的相关文献大多为病例报道.MAS的发病机制尚不十分明确,随着临床检测技术的不断发展,其主要病因是基因突变,确诊依据为基因诊断.该病目前亦无有效根治方法,主要治疗方案为对症治疗,治疗效果也有待进一步研究.
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2016(022)022
【总页数】5页(P4475-4479)
【关键词】McCune-Albright综合征;多发性骨纤维结构不良;内分泌异常
【作者】曾碧荷
【作者单位】扬州大学临床医学院江苏省苏北人民医院儿科,江苏扬州225001【正文语种】中文
【中图分类】R725.8
McCune-Albright综合征(McCune-Albright syndrome，MAS)是一种罕见的、累及多脏器的病变。

1936年由McCune［1］报道了第1例，随后Albright等［2］于1937年也报道了1例，因此得名McCune-Albright综合征。

皮肤的牛奶咖啡斑、多发性骨纤维结构不良(poly-fibrous displasia，PFD)、内分泌异常(如性早熟，甲状腺功能亢进，Cushing综合征，生长激素异常分泌等)是MAS临
床表现的三个特点，即典型三联征，也是临床诊断的主要依据。

MAS还包括非内
分泌系统的病变，如心血管系统疾病、肝脏病变、肾脏疾病等，病情十分复杂。

经典型三联征者约占24%，二联征者约占33%，三联征中的一种体征约占40%［3］，临床上符合三联征中的2条体征方可诊断为MAS［4］，患病率为1/10
万至1/100万，各种族均可发病，呈散在发病，男女均可发病，女孩发病率明显
高于男孩。

多在童年期发病，也有新生儿期就发病的报道。

该病具有自限性，青春期前进展较快，成年后病变大多可自行停止。

MAS很少发生恶变，恶变主要发生
在骨骼，恶变率约1%［5］。

目前MAS的发病机制、治疗方案尚不十分明确，
现将其发病机制进行总结，同时就目前的诊断及治疗方案予以概述，以期为临床工作中MAS的早期诊断、早期治疗提供帮助，防止病情不断恶化，从而改善患儿的生活质量。

近年来研究认为MAS属罕见的G蛋白病，是在胚胎早期单个细胞编码的GNAS
基因编码的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)α亚基(Gsα)区域发生突变，导致G蛋
白的结构和功能异常［6］。

随着胚胎的发育，突变的细胞所形成的克隆可分布于机体不同组织，从而出现不同临床表现。

体外的突变诱导研究证实，Gsα基因的
第201位精氨酸被组氨酸或半胱氨酸所取代，Gsα亚基内的GTA酶和AMP蛋白激酶A的活性受到抑制［7-8］，Gsα刺激非激素依赖性腺苷酸环化酶的能力增强，使细胞内环-磷腺苷酸水平升高［9］，导致相应的病理学改变。

MAS各系统临床
表现几乎都与组织特异性gsp异常表达导致Gsα、细胞内环-环腺苷酸水平升高有关。

2.1 PFD 多因局部疼痛、畸形或出现病理性骨折等症状而就诊，骨骼异常一般
出现在3～10岁。

MAS患者的任何骨骼都可以受累，骨骼畸形、局部固定性疼痛，压迫邻近组织出现相应症状。

PFD发生在颅面骨时病情发展常较为缓慢，症状、
体征可不典型，但病变颅骨异常增生后压迫视神经可造成失明，压迫位听神经致失
聪，若压迫垂体可造成内分泌功能障碍，颞骨病变可引起外耳道狭窄及听力减退［10］。

口腔颌面部骨骼异常增生可导致面部畸形。

脊柱受累则可致病变椎体发生病理性压缩骨折，使脊柱侧弯或后凸畸形，压迫脊髓或脊神经。

四肢长骨病变易出现病理性骨折致局部疼痛、活动受限。

发生病理性骨折的高峰年龄多在6～10岁［11］。

PFD在少儿期呈进行性发展，伴有磷酸盐尿的患儿发生骨折的年龄更早、次数更频繁，且常在同一部位多次发生骨折，青春期后随着骨骺闭合、骨骼生长停止，骨骼病变趋于静止［6］。

早期骨骼病变无任何症状，只有同位素骨扫描时才能被发现，多在影像学检查时才发现或发生病理性骨折后方引起重视。

X线平片可见磨砂玻璃样变和囊性改变，CT平扫可见囊状低密度区，其密度较囊肿高但低于软组织，骨皮质变薄或增厚，正常骨结构消失，取而代之是密度不均匀的无小梁结构区，呈毛玻璃样改变。

2.2 牛奶咖啡斑MAS患儿皮肤病变是由于G蛋白激活，cAMP分泌增多，使黑色素分泌增多导致。

部分患儿出生时已存在或于出生后不久出现，可分布于身体的任何部位，如颈背部、躯干、上下肢及臀部，大小不等、形态不规则、不高出皮面，颜色为深褐色，类似于咖啡与牛奶混合后的颜色，故得名牛奶咖啡斑。

皮疹所在部位汗毛正常，多位于身体骨骼病变的一侧，按Blaschko线(胚胎发育路径)系统分布［12］，面积可能随年龄增加而扩大，但极少越过中线。

2.3 内分泌异常
2.3.1 性早熟性早熟为最常见的症状，60%的MAS患儿有此症状，是非中枢性依赖型性早熟，不受下丘脑-垂体-性腺轴的调控［13］。

患儿有性激素活动，而无促性腺素活动。

女孩因卵巢细胞基因突变，在无促性腺激素刺激下自发分泌雌激素，血雌激素水平增高，负反馈抑制使血促性腺激素水平低下，性早熟激发试验提示非促性腺激素依赖性性早熟(假性性早熟)。

长期的高性激素状态可导致第二性征早发育、不规则阴道出血、生长加速，骨龄较实际年龄提前，但血促黄体生成素
水平低下，一般无排卵［14］;临床表现与中枢性性早熟不同，常以不规则阴道流血为首发症状，随后出现乳房的发育。

女孩可伴有孤立性卵巢囊肿。

男孩性早熟较少见，一旦出现主要表现为骨龄提前、单侧或双侧巨大睾丸、睾丸微石症(影像学称之为“暴风雪样睾丸”)，血清睾酮可达青春期水平［15］。

2.3.2 甲状腺功能亢进38%的MAS患儿可同时合并甲状腺功能亢进，常表现为三碘甲状腺素升高、促甲状腺素降低，而甲状腺素可正常(由于gsp突变导致甲状腺素向三碘甲状腺素的转换增加［16］)。

颈部B超示甲状腺呈结节性或弥漫性肿大［17］。

合并甲状腺功能亢进的患儿可出现骨龄提前、骨质疏松、多血质等其他代谢异常。

甲状腺B超是发现甲状腺病变最敏感的方法，其检查的阳性率高于甲状腺功能。

如B超发现甲状腺形态异常而甲状腺功能正常需定期复查甲状腺激素水平。

2.3.3 生长激素分泌过多MAS患儿常出现生长激素分泌增多，导致生长加速，部分患儿可有肢端肥大症的表现。

由于MAS患儿常合并有性早熟，故由于生长激素分泌过多所造成的生长加速易被性早熟所掩盖，出现漏诊、误诊。

MAS相关的生长激素分泌过多几乎均同时伴有泌乳素分泌增多［18］，因此血清泌乳素水平有助于验证或排除生长激素过多。

2.3.4 Cushing综合征7.1%的MAS患儿可合并有Cushing综合征，新生儿期即可出现相应的临床症状［19］。

部分患儿出生前已有皮质醇增多，故对低体质量儿、生长发育缓慢者、满月脸患儿需警惕。

Gsα突变存在于肾上腺皮质胎儿脐带细胞中，随着脐带细胞的退化、消失，部分患儿库欣综合征能够自发缓解。

但仍有部分患儿病情进展，出现肾上腺皮质功能不全，甚至可导致患儿死亡，必须切除肾上腺［20］，故需长期监测肾上腺皮质功能及肾上腺形态有无变化。

2.4 低磷血症 4.0%～38.5%的MAS患儿合并低磷血症，表现为低血磷性佝偻病［21］。

病变骨组织中成纤维生长因子23水平升高，成纤维生长因子23作用
于近端肾小管钠磷共转运体，使肾磷排泄增加，肾脏中丢失的磷酸盐增多，MAS
患儿出现佝偻病。

但并非所有MAS患儿均有低磷血症，文献报道多骨型骨纤维异常增殖症常合并低磷血症［22］。

2.5 其他症状其他内分泌症状有肢端肥大症、甲状旁腺功能亢进、泌乳素瘤等，其他非内分泌症状可表现为心肺疾病、慢性肝胆性疾病、胃肠息肉、胸腺过度增生、胰腺病变等［23］。

心肌细胞的gsp发生突变可导致心肌肥大、心律失常甚至猝
死等。

本病较为罕见，易与常见的肋骨良性病变混淆而出现误诊、漏诊，临床诊断时应注意鉴别。

目前为止，三大临床表现依然是MAS的主要诊断依据。

对于典型三联征患儿根据性早熟及病理性骨折病史，体格检查示皮疹情况，妇科B超检查子宫卵
巢发育程度，性激素及甲状腺激素水平测定，骨骼X线检查等一般可做出诊断。

对于非典型患儿诊断需谨慎，勿漏诊、误诊，女孩卵巢囊肿易误诊为恶性肿瘤，而致整个卵巢被误切。

MAS的基因诊断近年来在理论水平及技术手段等方面有很大
进展，但由于突变部位不同，基因检测结果阴性尚不能完全排除本病的可能，需长期的随访观察。

MAS目前尚无有效根治方法，以对症支持治疗、改善症状为主。

不同患者体内突
变的细胞比率不同，临床表现及病情严重程度也有很大变异，故治疗应个体化，且定期随访病情变化非常重要［24］。

4.1 骨骼异常根据受累骨骼的部位、程度不同采取不同的治疗方案，若病变发
生于四肢等长骨，加强对骨病损周围肌肉群的功能锻炼必不可少，可保护骨组织。

若骨病变部位出现严重的压迫症状或多次病理性骨折致骨骼畸形严重影响正常生活，可选择外科手术治疗。

手术方式包括有切除、减压、骨重建、修补术等［25］，
临床疗效较好。

Lee等［11］研究表明，双膦酸盐类的药物能够有效地抑制破骨
细胞所介导的骨质吸收过程，缓解骨骼疼痛，提高骨密度，控制骨病进展，降低
MAS患儿骨折率。

临床较常用的治疗方案是:每个疗程的帕米膦酸钠总剂量为180～240 mg，分3～4次输注，3～6个月为1个疗程［26］，但疗效尚需长期观察，且药物对已形成的骨骼畸形无明显作用。

4.2 抑制性发育主要药物有环丙孕酮、达那唑。

环丙孕酮具有抗雄激素、抗促性腺素和孕酮类作用的特性，曾被用于抑制MAS患儿性早熟，但由于用药后会出现疲劳和乏力等不良反应，故临床已很少使用。

近年来研究发现雌激素受体拮抗剂(他莫昔芬)能与雌二醇竞争结合雌激素受体，有效降低血雌激素水平、减少阴道出血，控制MAS患儿性发育，延缓骨骼闭合，促进终身高增长［27］。

他莫昔芬临床应用较多，但长期的疗效及药物不良反应仍有待进一步临床观察随访。

但亦有研究报道，他莫昔芬虽然短期内疗效较满意，但随后会出现雌激素高分泌的表现，继续治疗性发育难以控制，可考虑改用第三代芳香化酶抑制剂(如来曲唑、阿拉曲唑等)［28］。

在性早熟治疗过程中长期的高性激素水平可诱发MAS的假性性早熟转变为中枢性性早熟，此时可根据中枢性性早熟诊治指南使用促性腺激素释放激素类似物:醋酸曲普瑞林(达菲林)、亮丙瑞林等控制性发育。

4.3 牛奶咖啡斑MAS患儿的皮肤色素沉着无特殊不适可不必治疗，可通过美容掩饰，但目前无有效的根治方法。

2011年曾有学者报道用Q转换的红宝石激光器去除皮肤色素沉着，但其确切疗效仍需长期的随访观察［29］。

4.4 甲状腺病变甲状腺功能亢进的治疗可选药物、手术、放射性131I。

抗甲状腺药物有甲巯咪唑(又称“他巴唑”)和丙基硫氧嘧啶(又称“丙嘧”)。

但药物治疗常难以达到满意疗效，且停药后大多复发，建议首选手术或放射性131I治疗这种特殊类型的甲状腺功能亢进［6］。

4.5 生长激素分泌过多MAS患儿合并生长激素腺瘤者极其罕见，但垂体生长激素瘤不仅可导致患儿出现生长加速，同时能增加心血管系统疾病、糖尿病、骨关节性病变及继发性肿瘤的风险［30］。

高生长激素还会促进骨纤维异样增殖病变的
发展，颅骨的异常增生可导致颅面部畸形，压迫神经造成视觉、嗅觉、听觉的丧失，严重影响患儿健康，因此需要及早治疗。

4.5.1 药物治疗药物治疗为首选治疗方案，奥曲肽或联合应用生长激素受体拮
抗剂培维索孟［31］。

生长发育阶段的儿童治疗目标是将胰岛素样生长因子1水
平控制在中等以下，而成人胰岛素样生长因子1水平则控制越低越好。

如两药连
用仍不能有效控制，则需行手术治疗。

4.5.2 手术治疗手术入路上缺少正常的解剖标志，难以达到肿瘤部位，故经额
或经蝶窦进行垂体腺瘤切除手术都很困难。

而增生的骨质血运丰富，也增加了手术的难度。

目前国内外报道的经蝶窦手术治疗者均不多见。

近年来神经外科采用新的神经导航技术，2006年窦万臣等［32］报道在神经导航系统的辅助下成功实施了经蝶窦垂体腺瘤切除术。

术后患者恢复良好，但长期疗效及相关并发症有待进一步的随访观察。

4.5.3 放疗放疗不能作为生长激素腺瘤首选的治疗方法，因其有导致骨纤维异
常增生症恶变为骨肉瘤的可能性，故应尽量避免。

MAS合并生长激素腺瘤的患儿，只有在手术和药物治疗均未能控制生长激素水平时才考虑放射治疗。

4.6 低磷血症MAS合并低血磷性佝偻病的治疗包括药物和手术治疗。

药物可选用磷酸盐和活化维生素D，抑制骨吸收，升高血磷，降低骨转换。

4.7 Cushing综合征常用药物为美替拉酮;出现有心脏、肝脏等疾病的合并症时提示预后不良，应尽早切除肾上腺［20］。

MAS患儿的Cushing综合征常合并
胆汁淤积性肝炎，因此肝毒性药物(如酮康唑)应避免使用。

由于存活患者中认知障碍发生率高，故应长期、密切观察患者的生长发育情况。

MAS预后差异较大，主要与受累骨骼的病变部位、程度及内分泌系统功能障碍的
程度有关，一般不会影响患儿的正常寿命。

但反复的病理性骨折及严重的骨骼畸形常造成患儿生活质量低下。

脊柱受累可压迫脊髓、脊神经，颅面骨病变致呼吸道梗
阻或压迫脑神经患儿则预后不良［33］。

该病是体细胞突变所致，无遗传倾向，
第二胎及子代不受影响［34］。

长期随访发现患儿成年后部分可有生育能力。

此
病临床表现多样，需提高对MAS的认识，争取及早诊断、及时治疗，减轻骨损害、性早熟及各种并发症所带来的生理和心理问题对患儿及患儿家庭来说大有裨益。

MAS临床十分罕见，病情复杂，涉及妇产科、儿科、骨科、内分泌科等多个专业，临床表现多样，出现典型三联征者易诊断，如何对仅有1种或两种典型症状者做
出早期诊断至关重要。

作为基因突变性疾病，基因检测不仅可以早期确诊MAS，
还有助于早期筛查症状不典型患儿，但由于突变细胞分布于不同组织，单一部位检测结果阴性尚不能完全排除本病，寻求更靶向的检测技术可能是未来的研究方向。

临床工作中只有动态监测、定期随访才能不断发现问题并及时处理。

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