抗菌药物的抗菌机制与细菌耐药性(幻灯)

人工半合成的甲氧西林问世 出现耐甲氧西林金葡菌（MRSA）
开发更新的药，相应的抗药菌株又随之出现 1987. 1997. 1997. 耐万古霉素肠球菌（VRE） 依赖万古霉素肠球菌（VDE） 出现万古霉素中度耐药金葡菌（VISA）
耐药性（drug resistance） 细菌对药物所具有的相对抵抗性
染色体介导 质粒介导 转座子介导
染色体介导的耐药性
靶位改变 基因突变 外膜蛋白通透性改变 β-内酰胺酶活性改变
特 点 与抗菌药物的使用无关，自发突变，频率低 突变型生长缓慢，难与众多野生型竞争， 临床重要性较小 可回复突变，相对稳定性
质粒介导的耐药性
供体菌
耐药基因
受体菌
特 点 可检出R质粒 不稳定 常介导多重耐药，临床意义较大 多见于肠道杆菌
细胞膜裂开
两性霉素B
多粘菌素
二性霉素B
抑制蛋白质的合成
氨基糖苷类 四环素类 氯霉素 林可霉素 不可逆结合30S亚基 结合30S亚基A位 结合50S亚基，阻止肽链延伸 结合50S亚基
影响核酸代谢
喹诺酮类 新生霉素 利福平 呋喃类 甲硝唑 干扰DNA双螺旋形成 抑制DNA多聚酶 抑制mRNA合成 使DNA链断裂 使DNA链断裂
四环素，氯霉素等 诱导大肠杆菌marA基因表达 多重耐药
2、抗生素的筛选作用
长期使用抗生素
敏感菌株↓，耐药菌株↑
细菌耐药性的防治措施
1、合理使用抗菌药物
严格掌握适应症 正确选择抗菌药物和配伍 正确掌握剂量、疗程、给药方法
2、严格控制医院内感染，防止耐药菌传播
3、寻找和研制新的抗菌药物和方法 （1）改良现有抗生素
多重耐药G-杆菌 产超广谱β-内酰胺酶G-杆菌 多重耐药结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌 大环内酯类耐药链球菌 21世纪 万古霉素耐药金葡菌 多重耐药肠球菌 对所有抗生素耐药G-杆菌
耐药性问题严重的细菌
金黄色葡萄球菌 结核杆菌 流感嗜血杆菌 肠球菌 绿脓杆菌 大肠杆菌 肺炎克雷伯菌
细菌的耐药机制
生化机制
不能独立复制 可自行移动 中心序列 组成 末端重复序列
IR 中心序列 IR
特
点
介导多重耐药性 易于传播，宿主范围很广 质粒 转座子 质粒
染色体 临床意义大
转座子
质粒
抗生素应用的选择压力 1、抗生素的诱导作用
β-内酰胺类抗生素 AmpC产量显著↑ β-内酰胺类抗生素 金葡菌mecA基因表达PBP2a 对甲氧西林耐药
抗酶青霉素 灭活酶抑制剂 抑制外排 增加与靶位亲和力 苯唑西林 克拉维酸 新四环素
（2）寻找作用新靶位 （3）开发抗菌中药和天然抗微生物肽
细菌能抵抗药物作用，使该药物不能达到 预期的临床杀菌或抑菌效果
敏感菌株
耐药菌株
分类
天然（固有）耐药 获得性耐药
根据遗传学
根据临床意义
多重耐药 交叉耐药
危害性
住院时间延长，费用上升 医院感染增加 传染病加剧
抗菌药物的杀菌机制
抗菌药物（antibacterial agents）
具有杀菌、抑菌活性，供全身应用的各种 抗生素和化学合成药物
抗生素（antibiotics）
对特异微生物有杀菌、抑菌作用的微生物 产物
抗菌药物的种类
β-内酰胺类 大环内酯类 氨基糖苷类 四环素类 氯霉素类 化学合成 其它 青霉素类，头孢菌素类 红霉素，螺旋霉素，交沙霉素 链霉素，庆大霉素，卡那霉素 四环素，强力霉素，二甲胺四环素 氯霉素，甲砜霉素 磺胺类，喹诺酮 抗结核药，多肽类抗生素，林可霉素， 克林霉素
3、药物累积不足
细胞壁通透性下降 外膜蛋白（OMP） G-菌porin孔蛋白 主动外排系统加强 铜绿假单胞菌外排系统加强
遗传机制 1、固有耐药（intrinsic resistance）
天然耐药，种属Βιβλιοθήκη 异性决定 如：天然无靶位，外膜通透性屏障
2、获得性耐药（acquired resistance）
其它 抑制细菌叶酸代谢
磺胺类药物 甲氧苄胺嘧啶（TMP）
PABA 二氢蝶酸 二氢蝶啶 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 C1 FAH2 FAH4
嘧啶 嘌呤 磺 胺 TMP
抑制结核分枝菌酸合成
异烟肼
细菌的耐药性
临床常见耐药菌的变迁 20世纪
50-70年代 60-70年代 80-90年代 青霉素耐药金葡菌 耐甲氧西林金葡菌（MRSA） 氨基糖苷类耐药G-杆菌 耐万古霉素肠球菌 青霉素耐药肺炎链球菌 多重耐药淋球菌
耐药质粒 R质粒 耐药传递因子（RTF） 组成 耐药决定因子（耐药基因或非接合性质粒）
耐药质粒在细菌间的传播方式
转化 细菌种属 转移片段 G+菌 小 转导 葡萄球菌 小 噬菌体与宿主 有种属特异性 小 大 接合 G-菌 大 性菌毛
转移条件 受体菌呈 感受态 临床重要性 小
转座子介导的耐药性 转座子
抗菌药物的抗菌机制 与细菌耐药性
Alexander Flemming(1881～1955)
1928. 1941. 1944. 1946. 1947. 1966.
Flemming
发现青霉素
青霉素应用于临床 出现能分解青霉素的金黄色葡萄球菌 耐药金葡菌 14% 38% 90%
1959. 1961.
1、灭活或修饰药物的化学结构，使之失去抗 菌活性 灭活（或钝化）作用 靶位改变 渗透障碍
2、改变菌体内药物作用的靶位 3、阻止抗菌药物到达菌体内
1、灭活作用 最重要方式 钝化酶（modified enzyme) 或灭活酶 β-内酰胺酶（β-lactamase）
包括青霉素酶，头孢菌素酶 破坏β-内酰胺环 种类多，染色体或质粒编码
抗菌药物的作用机制
阻碍细菌细胞壁的合成
细胞质 单体的形成 NAG-NAM-五肽 细胞膜 跨膜转运 环丝氨酸 磷霉素
杆菌肽、万古霉素 连接五个甘氨酸 转肽反应 粘肽交叉连接 β-内酰胺类
细胞壁
抗生素阻碍细菌细胞壁的合成
青霉素的作用
影响细胞膜的功能
多粘菌素 作用于革兰阴性菌 亲水端 蛋白质 亲脂端 磷脂 与真菌的固醇类结合
氨基糖苷类钝化酶
乙酰转移酶 磷酸转移酶 腺苷转移酶 氨基乙酰化 羧基磷酸化 羧基腺苷酰化
甲基化酶
50S亚基嘌呤甲基化 耐红霉素
氯霉素乙酰转移酶
乙酰化后氯霉素不易与50S核糖体结合
2、靶位改变
抗生素 青霉素 喹诺酮类 利福平 大环内脂类 克林霉素类 链霉素 PBPs 靶位 PBP2 ’或PBP2a DNA旋转酶 RNA聚合酶β亚基 核糖体50S亚基 核糖体30S亚基S12