肺动脉高压治疗药物司来帕格

肺动脉高压治疗药物司来帕格
作者：钟冬祥张源管丽华周达新
来源：《上海医药》2021年第19期
摘要肺动脉高压是一类肺动脉压力和肺血管阻力进行性升高，最终可致右心功能衰竭和患者死亡的预后极差的恶性心血管系统疾病。

近年来，靶向治疗药物的应用大大改善了肺动脉高压患者的症状与预后。

其中，司来帕格作为第一种获准上市的口服前列环素受体激动剂，其在肺动脉高压治疗中的作用越来越受到重视。

本文就司来帕格的作用机制、药代动力学、临床研究和应用现况作一概要介绍。

关键词肺动脉高压司来帕格治疗
中图分类号：R972.4； R543.2 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）19-0006-04
基金项目：上海市科学技术委员会项目“VitaFlow经导管主动脉瓣膜系统上市后临床研究评价”（19DZ1930202）
Selexipag in the treatment of pulmonary arterial hypertension
ZHONG Dongxiang， ZHANG Yuan， GUAN Lihua， ZHOU Daxin
（Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032，China）
ABSTRACT Pulmonary arterial hypertension is a kind of malignant cardiovascular disease characterized by progressive increase of pulmonary artery pressure and pulmonary vascular resistance， which eventually leads to right heart failure and death. In recent years， targeted drugs have greatly improved the symptoms and prognosis of patients with pulmonary arterial hypertension. Selexipag， as the first approved oral prostacyclin receptor agonist， more and more attention has been paid to. In this paper， the mechanism， pharmacokinetics and clinical application of selexipag are reviewed.
KEy wORDS pulmonary arterial hypertension； selexipag； treatment
肺动脉高压是一类肺动脉压力和肺血管阻力进行性升高，最终可致右心功能衰竭和患者死亡的恶性心血管系统疾病，预后极差。

肺动脉高压的发病机制尚未完全明确，目前认为肺血管的收缩与舒张失衡、原位血栓形成、内皮和平滑肌的异常增殖、炎性反应以及肺小动脉的重构在其中起着重要作用[1]。

现已被临床证实有效的肺动脉高压靶向治疗药物有3大类，分别是前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonists， ERA），以及针对一
氧化氮途径的磷酸二酯酶-5（phosphodiesterase type 5， PDE5）抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，它们的临床应用显著改善了肺动脉高压患者的症状与预后[2]。

其中，口服前列环素受体激动剂司来帕格在肺动脉高压治疗中的作用越来越受到重视。

本文就司来帕格的作用机制、药代动力学、临床研究和应用现况作一概要介绍。

前列环素是前列腺素家族成员，其在维持机体内环境平衡和多个器官系统的各项生理学功能方面起着重要作用[3]。

前列环素可结合并激活血管平滑肌细胞表面的前列环素受体，进而产生血管平滑肌舒张和抗血管平滑肌细胞增殖作用[4-6]。

2007年Asaki等[7]首次描述了一种对前列环素受体有激动剂活性、但无典型前列环素结构的化合物（BMY-42393），后者随后被改造成具有更佳代谢稳定性和激动剂效力的化合物12b（MRE 269、ACT-333679）和化合物26a（NS-3047、ACT-29398），其中化合物26a是化合物12b的口服前体药物，也就是司来帕格[8]。

司来帕格是第一种获得批准的靶向于前列环素途径的口服非前列环素类前列环素受体激动剂[9]。

司来帕格与其主要活性代谢产物ACT-333679均能高度选择性地与前列环素受体结合，进而产生扩张血管、抗血管平滑肌细胞增殖和抗血管纤维化作用[3， 6]。

Kuwano等[10]发现，在野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型中，司来帕格能显著降低肺动脉中膜厚度，保护肺动脉内皮功能，降低右心室壁厚度。

此外，司来帕格能扩张大、小肺动脉，而贝前列素和伊洛前列素扩张小肺动脉的效果不明显，且司来帕格治疗组大鼠的存活率也显著更高。

这是因为司来帕格是高选择性的前列环素受体激动剂，贝前列素和伊洛前列素等前列环素类似物则还会激动其他前列腺素受体，如前列腺素E受体-3、前列腺素E受体-1，故同时具有一定的血管收缩作用[10-11]。

體外实验显示，司来帕格的活性代谢产物ACT-333679激动前列环素受体的作用较司来帕格强约37倍。

即使在司来帕格的血药浓度达到稳态后，ACT-333679的前列环素受体激动作用仍较司来帕格强3 ～ 4倍[12]。

因此，目前认为ACT-333679是司来帕格药理作用的主要贡献者。

司来帕格口服后能被迅速吸收，并经羧酸酯酶-1水解转化为药理活性更强的代谢产物ACT-333679，后者在司来帕格口服后15 min就可在血浆中检测到[3]。

司来帕格及其活性代谢产物ACT-333679的药代动力学性质均呈剂量比例性，无论是单剂量（≤800 μg）还是多剂量（2次/d、≤1 800 μg/次）给药[13-14]。

司来帕格和ACT-333679口服后分别于1 ～ 3和3 ～ 4 h 达到血药峰浓度，达到稳态血药浓度则需3 d[13-14]。

由于存在首过效应，司来帕格口服后的绝对生物利用度为49.4%[15]。

与空腹服用相比，进食时服用会延长司来帕格被吸收的时间，但不影响司来帕格的作用和效果，且能提高患者对司来帕格的耐受性。

因此，建议司来帕格在进食时服用。

在2次/d口服的情况下，司来帕格和ACT-333679的终末半衰期分别为0.8 ～ 2.5和6.2 ～ 13.5 h[16]。

司来帕格及其代谢产物大部分通过粪便排泄，小部分通过尿液排泄[16-17]。

在体外实验中，司来帕格和ACT-333679主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合，几乎不与血细胞结合。

司来帕格和ACT-333679被吸收后主要分布于细胞外液，无组织蓄积性，在临床有效血药浓度下也不抑制或诱导细胞色素P450酶（cytochrome P450， CYP）和转运蛋白[14]。

司来帕格和ACT-333679均经由CYP2C8和CYP3A4氧化代谢，转化为羟基化和脱烷基产物[18]。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A3和2B7参与ACT-333679的葡萄糖醛酸化。

性别、年龄、种族、体质量，以及轻、中度肾功能损害和轻度肝功能损害均不影响司来帕格和ACT-333679的药代动力学性质，但中度肝功能损害患者用药后会出现血药浓度显著增高的现象[17]。

因此，若用于中度肝功能损害患者，司来帕格须减量。

强效CYP2C8抑制剂吉非罗齐可使ACT-333679的血药浓度显著增高，故应避免同时使用吉非罗齐和司来帕格。

氯吡格雷也能增加ACT-333679的暴露量，但影响较吉非罗齐小，患者同时使用氯吡格雷和司来帕格时，建议司来帕格减量[19]。

同时使用强效CYP2C8诱导剂和司来帕格，则应考虑增加司来帕格剂量[15]。

司来帕格与华法林、洛匹那韦利托那韦、ERA或PDE5抑制剂均无明显的相互作用[17， 20]。

3.1 有效性
已有两项随机、对照试验证实了司来帕格的临床有效性[21-22]。

这两项试验纳入的患者包括特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、结缔组织病相关肺动脉高压、先天性心脏病相关肺动脉高压和药（毒）物相关肺动脉高压患者，其中部分患者未经治疗，部分已经12周的ERA 或/和PDE5抑制剂治疗，但不包括已经前列环素类药物治疗患者。

在Simonneau等[21]进行的Ⅱ期临床试验中，41例肺动脉高压患者被按3∶1的比例随机分为司来帕格治疗组和安慰剂治疗组，司来帕格的剂量从2次/d、200 μg/次逐渐滴定至2次/d、800 μg/次或最大可耐受剂量。

司来帕格治疗组和安慰剂治疗组患者的肺血管阻力基线值分别为（948.6±428.0）和
（867.2±379.38）dyn·s/cm5。

治疗17周后，司来帕格治疗组患者的肺血管阻力较基线值下降（129.8±309.7）dyn·s/cm5，而安慰剂治疗组患者的肺血管阻力较基线值升高（223.6±355.4）dyn·s/cm5，两治疗组患者的肺血管阻力变化值有显著差异（P=0.002 2）。

司来帕格治疗组和安慰剂治疗组患者的心指数基线值分别为（2.5±0.5）和（2.4±0.6）L/（min·m2）。

治疗17周后，司来帕格治疗组患者的心指数平均提高0.5 L/（min·m2）[95% CI：0.13 ～ 0.83 L/（min·m2）；P=0.01]。

司来帕格治疗组和安慰剂治疗组患者的平均肺动脉压力基线值分别为（54.5±15.3）和（54.6±13.8）mmHg。

治疗17周后，司来帕格治疗组患者的平均肺动脉压力下降（1.7±11.0）mmHg，安慰剂治疗组患者的平均肺动脉压力则升高（5.7±13.3）mmHg。

司来帕格治疗组患者的6 min步行距离也显著增加（24.2 m，95% CI：–23.7 ～ 72.2 m）。

两治疗组患者几乎均出现了不良反应。

其中，司来帕格治疗的最常见不良反应为头痛（67%），其他还有下颌疼痛（36%）、四肢疼痛（30%）、恶心（27%）和鼻咽炎（24%）等。

尽管该临床试验的病例数较少，但其结果为开展GRIPHON研究[22]提供了很好的基础。

GRIPHON研究始于2009年，完成于2014年，其被认为是司来帕格治疗肺动脉高压的关键临床试验。

该研究将1 156例患者按1∶1比例随机分为司来帕格治疗组和安慰剂治疗组。

约80%的患者在基线时正在接受肺动脉高压治疗（32%接受PDE5抑制剂治疗，14%接受ERA 治疗，32%接受PDE5抑制剂和ERA的联合治疗），且其中大多数患者在研究期内仍维持原所用药物的治疗。

入组患者中特发性肺动脉高压患者约占56%，结缔组织病相关肺动脉高压患者占29%。

研究的主要终点为全因死亡和出现肺动脉高压并发症（因疾病进展而需前列环素类药物治疗或氧疗，因疾病恶化而住院，需进行肺移植或房间隔造口术）。

疾病进展被定义为6 min步行距离較基线时减少≥15%，同时伴心功能恶化（对基线时心功能分级为Ⅱ或Ⅲ级的患者）或因心功能恶化而需额外治疗（对基线时心功能分级为Ⅲ或Ⅳ级的患者）。

两治疗组患者的基线特征基本相同。

所有患者中心功能分级为Ⅱ级者占45%，Ⅲ级者占52%。

研究结果显示，有397例患者出现了主要终点事件，其中司来帕格治疗组155例（27.0%），安慰剂治疗组242例（41.6%），风险比为0.60（99% CI：0.46 ～ 0.78；P
在体外实验中，司来帕格和ACT-333679主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合，几乎不与血细胞结合。

司来帕格和ACT-333679被吸收后主要分布于细胞外液，无组织蓄积性，在临床有效血药浓度下也不抑制或诱导细胞色素P450酶（cytochrome P450， CYP）和转运蛋白[14]。

司来帕格和ACT-333679均经由CYP2C8和CYP3A4氧化代谢，转化为羟基化和脱烷基产物[18]。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A3和2B7参与ACT-333679的葡萄糖醛酸化。

性别、年龄、种族、体质量，以及轻、中度肾功能损害和轻度肝功能损害均不影响司来帕格和ACT-333679的药代动力学性质，但中度肝功能损害患者用药后会出现血药浓度显著增高的现象[17]。

因此，若用于中度肝功能损害患者，司来帕格须减量。

强效CYP2C8抑制剂吉非罗齐可使ACT-333679的血药浓度显著增高，故应避免同时使用吉非罗齐和司来帕格。

氯吡格雷也能增加ACT-333679的暴露量，但影响较吉非罗齐小，患者同时使用氯吡格雷和司来帕格时，建议司来帕格减量[19]。

同时使用强效CYP2C8诱导剂和司来帕格，则应考虑增加司来帕格剂量[15]。

司来帕格与华法林、洛匹那韦利托那韦、ERA或PDE5抑制剂均无明显的相互作用[17， 20]。

3.1 有效性
已有两项随机、对照试验证实了司来帕格的临床有效性[21-22]。

这两项试验纳入的患者包括特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、结缔组织病相关肺动脉高压、先天性心脏病相关肺动脉高压和药（毒）物相关肺动脉高压患者，其中部分患者未经治疗，部分已经12周的ERA 或/和PDE5抑制剂治疗，但不包括已经前列环素类药物治疗患者。

在Simonneau等[21]进行的Ⅱ期临床试验中，41例肺动脉高压患者被按3∶1的比例随机分为司来帕格治疗组和安慰剂治疗组，司来帕格的剂量从2次/d、200 μg/次逐渐滴定至2次/d、800 μg/次或最大可耐受剂量。

司来帕格治疗组和安慰剂治疗组患者的肺血管阻力基线值分别为（948.6±428.0）和
（867.2±379.38）dyn·s/cm5。

治疗17周后，司来帕格治疗组患者的肺血管阻力较基线值下降
（129.8±309.7）dyn·s/cm5，而安慰剂治疗组患者的肺血管阻力较基线值升高（223.6±355.4）dyn·s/cm5，两治疗组患者的肺血管阻力变化值有显著差异（P=0.002 2）。

司来帕格治疗组和安慰剂治疗组患者的心指数基线值分别为（2.5±0.5）和（2.4±0.6）L/（min·m2）。

治疗17周后，司来帕格治疗组患者的心指数平均提高0.5 L/（min·m2）[95% CI：0.13 ～ 0.83 L/（min·m2）；P=0.01]。

司来帕格治疗组和安慰劑治疗组患者的平均肺动脉压力基线值分别为（54.5±15.3）和（54.6±13.8）mmHg。

治疗17周后，司来帕格治疗组患者的平均肺动脉压力下降（1.7±11.0）mmHg，安慰剂治疗组患者的平均肺动脉压力则升高（5.7±13.3）mmHg。

司来帕格治疗组患者的6 min步行距离也显著增加（24.2 m，95% CI：–23.7 ～ 72.2 m）。

两治疗组患者几乎均出现了不良反应。

其中，司来帕格治疗的最常见不良反应为头痛（67%），其他还有下颌疼痛（36%）、四肢疼痛（30%）、恶心（27%）和鼻咽炎（24%）等。

尽管该临床试验的病例数较少，但其结果为开展GRIPHON研究[22]提供了很好的基础。

GRIPHON研究始于2009年，完成于2014年，其被认为是司来帕格治疗肺动脉高压的关键临床试验。

该研究将1 156例患者按1∶1比例随机分为司来帕格治疗组和安慰剂治疗组。

约80%的患者在基线时正在接受肺动脉高压治疗（32%接受PDE5抑制剂治疗，14%接受ERA 治疗，32%接受PDE5抑制剂和ERA的联合治疗），且其中大多数患者在研究期内仍维持原所用药物的治疗。

入组患者中特发性肺动脉高压患者约占56%，结缔组织病相关肺动脉高压患者占29%。

研究的主要终点为全因死亡和出现肺动脉高压并发症（因疾病进展而需前列环素类药物治疗或氧疗，因疾病恶化而住院，需进行肺移植或房间隔造口术）。

疾病进展被定义为6 min步行距离较基线时减少≥15%，同时伴心功能恶化（对基线时心功能分级为Ⅱ或Ⅲ级的患者）或因心功能恶化而需额外治疗（对基线时心功能分级为Ⅲ或Ⅳ级的患者）。

两治疗组患者的基线特征基本相同。

所有患者中心功能分级为Ⅱ级者占45%，Ⅲ级者占52%。

研究结果显示，有397例患者出现了主要终点事件，其中司来帕格治疗组155例（27.0%），安慰剂治疗组242例（41.6%），风险比为0.60（99% CI：0.46 ～ 0.78；P
在体外实验中，司来帕格和ACT-333679主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合，几乎不与血细胞结合。

司来帕格和ACT-333679被吸收后主要分布于细胞外液，无组织蓄积性，在临床有效血药浓度下也不抑制或诱导细胞色素P450酶（cytochrome P450， CYP）和转运蛋白[14]。

司来帕格和ACT-333679均经由CYP2C8和CYP3A4氧化代谢，转化为羟基化和脱烷基产物[18]。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A3和2B7参与ACT-333679的葡萄糖醛酸化。

性别、年龄、种族、体质量，以及轻、中度肾功能损害和轻度肝功能损害均不影响司来帕格和ACT-333679的药代动力学性质，但中度肝功能损害患者用药后会出现血药浓度显著增高的现象[17]。

因此，若用于中度肝功能损害患者，司来帕格须减量。

强效CYP2C8抑制剂吉非罗齐可使ACT-333679的血药浓度显著增高，故应避免同时使用吉非罗齐和司来帕格。

氯吡格雷也能增加ACT-333679的暴露量，但影响较吉非罗齐小，患者同时使用氯吡格雷和司来帕格时，建议司来帕格减量[19]。

同时使用强效CYP2C8诱导剂和司来帕格，则应考虑增加司来帕
格剂量[15]。

司来帕格与华法林、洛匹那韦利托那韦、ERA或PDE5抑制剂均无明显的相互作用[17， 20]。

3.1 有效性
已有兩项随机、对照试验证实了司来帕格的临床有效性[21-22]。

这两项试验纳入的患者包括特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、结缔组织病相关肺动脉高压、先天性心脏病相关肺动脉高压和药（毒）物相关肺动脉高压患者，其中部分患者未经治疗，部分已经12周的ERA 或/和PDE5抑制剂治疗，但不包括已经前列环素类药物治疗患者。

在Simonneau等[21]进行的Ⅱ期临床试验中，41例肺动脉高压患者被按3∶1的比例随机分为司来帕格治疗组和安慰剂治疗组，司来帕格的剂量从2次/d、200 μg/次逐渐滴定至2次/d、800 μg/次或最大可耐受剂量。

司来帕格治疗组和安慰剂治疗组患者的肺血管阻力基线值分别为（948.6±428.0）和
（867.2±379.38）dyn·s/cm5。

治疗17周后，司来帕格治疗组患者的肺血管阻力较基线值下降（129.8±309.7）dyn·s/cm5，而安慰剂治疗组患者的肺血管阻力较基线值升高（223.6±355.4）dyn·s/cm5，两治疗组患者的肺血管阻力变化值有显著差异（P=0.002 2）。

司来帕格治疗组和安慰剂治疗组患者的心指数基线值分别为（2.5±0.5）和（2.4±0.6）L/（min·m2）。

治疗17周后，司来帕格治疗组患者的心指数平均提高0.5 L/（min·m2）[95% CI：0.13 ～ 0.83 L/（min·m2）；P=0.01]。

司来帕格治疗组和安慰剂治疗组患者的平均肺动脉压力基线值分别为（54.5±15.3）和（54.6±13.8）mmHg。

治疗17周后，司来帕格治疗组患者的平均肺动脉压力下降（1.7±11.0）mmHg，安慰剂治疗组患者的平均肺动脉压力则升高（5.7±13.3）mmHg。

司来帕格治疗组患者的6 min步行距离也显著增加（24.2 m，95% CI：–23.7 ～ 72.2 m）。

两治疗组患者几乎均出现了不良反应。

其中，司来帕格治疗的最常见不良反应为头痛（67%），其他还有下颌疼痛（36%）、四肢疼痛（30%）、恶心（27%）和鼻咽炎（24%）等。

尽管该临床试验的病例数较少，但其结果为开展GRIPHON研究[22]提供了很好的基础。

GRIPHON研究始于2009年，完成于2014年，其被认为是司来帕格治疗肺动脉高压的关键临床试验。

该研究将1 156例患者按1∶1比例随机分为司来帕格治疗组和安慰剂治疗组。

约80%的患者在基线时正在接受肺动脉高压治疗（32%接受PDE5抑制剂治疗，14%接受ERA 治疗，32%接受PDE5抑制剂和ERA的联合治疗），且其中大多数患者在研究期内仍维持原所用药物的治疗。

入组患者中特发性肺动脉高压患者约占56%，结缔组织病相关肺动脉高压患者占29%。

研究的主要终点为全因死亡和出现肺动脉高压并发症（因疾病进展而需前列环素类药物治疗或氧疗，因疾病恶化而住院，需进行肺移植或房间隔造口术）。

疾病进展被定义为6 min步行距离较基线时减少≥15%，同时伴心功能恶化（对基线时心功能分级为Ⅱ或Ⅲ级的患者）或因心功能恶化而需额外治疗（对基线时心功能分级为Ⅲ或Ⅳ级的患者）。

两治疗组患者的基线特征基本相同。

所有患者中心功能分级为Ⅱ级者占45%，Ⅲ级者占52%。

研究结果显示，有397例患者出现了主要终点事件，其中司来帕格治疗组155例（27.0%），安慰剂治疗组242例（41.6%），风险比为0.60（99% CI：0.46 ～ 0.78；P
在体外实验中，司来帕格和ACT-333679主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合，几乎不与血细胞结合。

司来帕格和ACT-333679被吸收后主要分布于细胞外液，无组织蓄积性，在临床有效血药浓度下也不抑制或诱导细胞色素P450酶（cytochrome P450， CYP）和转运蛋白[14]。

司来帕格和ACT-333679均经由CYP2C8和CYP3A4氧化代谢，转化为羟基化和脱烷基产物[18]。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A3和2B7参与ACT-333679的葡萄糖醛酸化。

性别、年龄、种族、体质量，以及轻、中度肾功能损害和轻度肝功能损害均不影响司来帕格和ACT-333679的药代动力学性质，但中度肝功能损害患者用药后会出现血药浓度显著增高的现象[17]。

因此，若用于中度肝功能损害患者，司来帕格须减量。

强效CYP2C8抑制剂吉非罗齐可使ACT-333679的血药浓度显著增高，故应避免同时使用吉非罗齐和司来帕格。

氯吡格雷也能增加ACT-333679的暴露量，但影响较吉非罗齐小，患者同时使用氯吡格雷和司来帕格时，建议司来帕格减量[19]。

同时使用强效CYP2C8诱导剂和司来帕格，则应考虑增加司来帕格剂量[15]。

司来帕格与华法林、洛匹那韦利托那韦、ERA或PDE5抑制剂均无明显的相互作用[17， 20]。

3.1 有效性
已有两项随机、对照试验证实了司来帕格的临床有效性[21-22]。

这两项试验纳入的患者包括特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、结缔组织病相关肺动脉高压、先天性心脏病相关肺动脉高压和药（毒）物相关肺动脉高压患者，其中部分患者未经治疗，部分已经12周的ERA 或/和PDE5抑制剂治疗，但不包括已经前列环素类药物治疗患者。

在Simonneau等[21]进行的Ⅱ期临床试验中，41例肺动脉高压患者被按3∶1的比例随机分为司来帕格治疗组和安慰剂治疗组，司来帕格的剂量从2次/d、200 μg/次逐渐滴定至2次/d、800 μg/次或最大可耐受剂量。

司来帕格治疗组和安慰剂治疗组患者的肺血管阻力基线值分别为（948.6±428.0）和
（867.2±379.38）dyn·s/cm5。

治疗17周后，司来帕格治疗组患者的肺血管阻力较基线值下降（129.8±309.7）dyn·s/cm5，而安慰剂治疗组患者的肺血管阻力较基线值升高（223.6±355.4）dyn·s/cm5，两治疗组患者的肺血管阻力变化值有显著差异（P=0.002 2）。

司来帕格治疗组和安慰剂治疗组患者的心指数基线值分别为（2.5±0.5）和（2.4±0.6）L/（min·m2）。

治疗17周后，司来帕格治疗组患者的心指数平均提高0.5 L/（min·m2）[95% CI：0.13 ～ 0.83 L/（min·m2）；P=0.01]。

司来帕格治疗组和安慰剂治疗组患者的平均肺动脉压力基线值分别为（54.5±15.3）和（54.6±13.8）mmHg。

治疗17周后，司来帕格治疗组患者的平均肺动脉压力下降（1.7±11.0）mmHg，安慰剂治疗组患者的平均肺动脉压力则升高（5.7±13.3）mmHg。

司来帕格治疗组患者的6 min步行距离也显著增加（24.2 m，95% CI：–23.7 ～ 72.2 m）。

两治疗组患者几乎均出现了不良反应。

其中，司来帕格治疗的最常见不良反应为头痛（67%），其他还有下颌疼痛（36%）、四肢疼痛（30%）、恶心（27%）和鼻咽炎（24%）等。

尽管该临床试验的病例数较少，但其结果为开展GRIPHON研究[22]提供了很好的基础。

GRIPHON研究始于2009年，完成于2014年，其被认为是司来帕格治疗肺动脉高压的关键临床试验。

该研究将1 156例患者按1∶1比例随机分为司来帕格治疗组和安慰剂治疗组。

约80%的患者在基线时正在接受肺动脉高压治疗（32%接受PDE5抑制剂治疗，14%接受ERA 治疗，32%接受PDE5抑制剂和ERA的联合治疗），且其中大多数患者在研究期内仍维持原所用药物的治疗。

入组患者中特发性肺动脉高压患者约占56%，结缔组织病相关肺动脉高压患者占29%。

研究的主要终点为全因死亡和出现肺动脉高压并发症（因疾病进展而需前列环素类药物治疗或氧疗，因疾病恶化而住院，需进行肺移植或房间隔造口术）。

疾病进展被定义为6 min步行距离较基线时减少≥15%，同时伴心功能恶化（对基线时心功能分级为Ⅱ或Ⅲ级的患者）或因心功能恶化而需额外治疗（对基线时心功能分级为Ⅲ或Ⅳ级的患者）。

两治疗组患者的基线特征基本相同。

所有患者中心功能分级为Ⅱ级者占45%，Ⅲ级者占52%。

研究结果显示，有397例患者出现了主要终点事件，其中司来帕格治疗组155例（27.0%），安慰剂治疗组242例（41.6%），风险比为0.60（99% CI：0.46 ～ 0.78；P。