尿激酶联合替罗非班序贯治疗急性缺血性脑卒中的临床观察

端接头皮针及静脉延长管，有助人工肾积水及冲石；②碎石时宜将结石一次粉碎，可将结石碎至0.3～0.5cm，待碎石较多时一齐冲出；③可将皮肤外的鞘适当剪短，加快冲石；④灌注泵采用脉冲模式，结石位于肾盏时，将扩张鞘置于盏颈处，术者于肾盏内漩涡式冲水，当压力最大时退镜，镜身末端位于扩张鞘时，助手经输尿管导管适当冲水，即可加快结石冲出。

若肾盏颈较小，可于18F通道内套入14F或16F通道伸入肾盏内冲石。

而结石在肾盂或输尿管上段时可将扩张鞘套于结石上方直接冲出；⑤18F通道冲水时能保持较高的肾盂压力与退镜时形成压力差从而加快结石冲出，为冲石适宜的通道，而20F以上的通道并不能提高肾盂压力，取石速度与18F比较优势不明显[11]。

国内外有学者研究发现肾盂内灌流压在6.67～20kPa时，肾单位各结构保持完整，功能不受影响[12]。

本研究结果显示，注水组手术时间明显短于钳石组，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

缩短手术时间能减少手术并发症，有利于患者的康复。

本研究结果显示，PCT 和WBC均是反应细菌感染的重要指标，注水组术后WBC＞10×109/L和术后PCT＞0.1μg/L的发生率分别为27.5%和10.0%，明显低于钳石组，表明该方法不增加感染的发生率，对控制术后感染有一定的帮助。

综上所述，经输尿管导管注水法可提高18F通道经皮肾镜取石效率，安全性高，方法简便，能减少取石钳的损耗，值得在基层医院推广。

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尿激酶联合替罗非班序贯治疗急性缺血性脑卒中的
临床观察
张婷，米红艳，牛双燕，康哲
（定西市人民医院神经内科，甘肃定西743000）
摘要：目的探讨急性缺血性脑卒中患者利用尿激酶联合替罗非班序贯治疗的临床疗效。

方法选取2018年1月至2019年10月甘肃省定西市人民医院神经内科收治的急性缺血性脑卒中患者67例，随机分为治疗组（n=33）与对照组（n=34）。

对照组采用尿激酶静脉溶栓治疗，治疗组在对照组基础上序贯使用替罗非班治疗。

观察治疗前后两组患者不同时间美国国立卫生院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）评分、日常生活能力（activity of daily living，ADL）评分、90d改良Rankin量表（90d modified Rankin scale，mRS）评分等指标及不良反应发生情况。

结果治疗后14d，治疗组NHISS评分低于对照组，ADL评分高于对照组；治疗后90d，治疗组mRS评分低于对照组；两组患者不良事件发生率比较差异无统计学意义。

结论尿激酶联合替罗非班序贯治疗急性缺血性脑卒中有利于促进脑卒中患者神经功能恢复，改善患者预后。

关键词：尿激酶；替罗非班；急性缺血性卒中
doi:10.3969/j.issn.1009-4393.2021.15.050--论著--
Clinical observation of sequential treatment of
Urokinase and Tirofiban in acute ischemic stroke
ZHANG Ting,MI Hongyan,Niu Shuangyan,KANG Zhe
(Department of Neurology,Dingxi People's Hospital,Dingxi,Gansu,743000,China) Abstract:Objective To explore clinical efficacy of urokinase combined with tirofiban in the treatment of acute ischemic stroke.Methods67 patients with acute ischemic stroke who were treated in the Department of Neurology of Dingxi People's Hospital of Gansu Province from January 2018to October2019were randomly divided into treatment group(n=33)and control group(n=34).The control group was treated with intravenous thrombolytic therapy of urokinase,and the treatment group was successively treated with tirofiban on the basis of the control group.After treatment, the total effectiveness,national institute of health stroke scale(NIHSS)score,activity of daily living(ADL)score,90days modified Rankin scale （mRS)score and adverse events were observed between two groups at different time.Results At14days after treatment,the NHISS score of the treatment group was lower than that of the control group,and the ADL score was higher than that of the control group.The MRS score of the treat-ment group was lower than that of the control group at90days after treatment.There was no significant difference in the incidence of adverse events between the two groups.Conclusion Sequential treatment of urokinase and tirofiban in patients with acute ischemic stroke is beneficial to the recov-ery of neurological function and the prognosis of patients with stroke.
Key words:Urokinase;Tirofiban;Acute ischemic stroke
脑卒中系神经科常见临床病症，具有起病急、进展快、高致残、高致死的特点，分为缺血性、出血性卒中，其中，缺血性卒中占脑卒中总数的60%～80%[1-3]。

急性期脑卒中治疗也成为神经内科医师的研究重点。

目前，针对其治疗，主要内容为，尽早疏通梗死相关血管，使血运重建，以恢复脑组织血流灌注，挽救缺血半暗带，其中，快速回复脑血流灌注是治疗的重点[4-6]。

随着介入手术治疗急性脑卒中逐渐推广，但目前指南对于发病4.5h内的急性缺血性脑卒中患者，仍首选应用阿替普酶静脉溶栓治疗，以挽救患者缺血组织，但由于我国基层医疗水平限制，以及部分患者重视度不高，部分患者在就诊时已超过阿替普酶溶栓时间窗，而对于就诊时发病时间＞4.5h，但＜6h内的急性缺血性脑卒中患者，指南推荐可应用尿激酶进行溶栓治疗。

使用尿激酶进行静脉溶栓治疗脑梗死的有效性已得到证实，但部分患者静脉溶栓后出现血管再闭塞，有研究表明，在使用尿激酶溶栓后，血管再通的患者中有27.3%发生血管再次闭塞[7]。

针对如何有效地避免再闭塞，有学者提出可在溶栓后早期应用抗血小板药物治疗，但溶栓后的出血也成为进一步危害患者生命的重要并发症，为了避免出血风险，目前指南[8]并不推荐在溶栓24h之内启用抗血小板药物。

但临床实践表明，在急性心肌梗死患者中使用尿激酶溶栓联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗，可显著提高患者的血管再通率，且未发生严重出血事件。

因此，本研究旨在探讨尿激酶联合替罗非班序贯治疗急性缺血性脑卒中的治疗效果及安全性，为临床治疗急性脑梗死提供依据，现报道如下。

1资料与方法
1.1临床资料选取2018年1月至2019年10月甘肃省定西市人民医院神经内科收治的急性缺血性脑卒中患者67例，随机分为治疗组（n=33）和对照组（n=34）。

本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2纳入及排除标准纳入标准：发病时间＞4.5h，＜6h；年龄18～80岁；符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》，且
符合静脉溶栓标准，具有急性缺血性脑卒中引起的神经功能缺损症状；溶栓前美国国立卫生院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）评分＞4分，＜16分；血常规、凝血功能基本正常；经头颅CT或MRI检查排除脑出血；患者或家属签署知情同意书。

排除标准：需血管内介入治疗；近3个月内发生卒中或曾有严重头颅外伤史；既往有脑出血、脑肿瘤、脑动脉瘤病史；近2周内有大型外科手术史；近3个月有椎管内或颅内手术史；近１周内在不易压迫止血的部位进行过动脉穿刺；近期有活动性内脏出血，近3周内有胃肠道或泌尿系统出血；血压升高：收缩压≥180mmHg，或舒张压≥100mmHg；有严重凝血功能异常、高危出血风险、急性出血倾向，血小板计数＜100×109/L，或其他情况；已口服抗凝药物者，且PT＞15s或INR＞1.7；24h内接受过低分子肝素治疗；48h内使用过凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂，或各种敏感的指标检查异常（如APTT、PT、PLT 等）；血糖＜2.8mmol/L或＞22.2mmol/L；头颅CT或MRI提示大面积脑梗死（指梗死面积＞1/3大脑中动脉供应区）；溶栓后患者神经功能缺损症状较治疗前加重，复查头颅CT提示脑出血；伴发严重脏器损害，如心脏及肺部疾病，不宜参加本研究；有过敏史及对该研究使用药物过敏者；患者或家属拒绝参加本研究。

1.3方法对照组给予尿激酶（丽珠制药厂，产品批号：190503，规格：25万U/支）150万U静脉溶栓。

治疗组给予尿激酶150万U静脉溶栓，观察无神经缺损症状加重、无消化道、泌尿道及皮肤黏膜等部位出血后序贯使用替罗非班（武汉远大制药集团有限公司，产品批号：190504，规格：5mg/ 100mL），首剂5μg/kg，3min内静脉推注，续以0.075μg/（kg·min）静脉微泵持续泵入24h，两组患者均予以调节血脂、稳定斑块、改善侧枝循环、清除氧自由基、营养神经、康复理疗等常规治疗，溶栓24h后复查头颅CT无颅内出血、无皮肤黏膜及脏器出血，复检血常规、凝血功能指标无明显异常后继之以阿司匹林肠溶片抗血小板治疗。

两组均治疗14d，电话随访90d。

1.4观察指标比较两组患者治疗后24h、7d、14d、90d的
NIHSS评分、日常生活能力（activity of daily living，ADL）评分、90d改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分指标及不良反应发生情况。

①应用NIHSS量表进行神经功能缺损评分，观察两组患者溶栓后24h、7d、14d、90d的NIHSS评分。

②应用ADL量表进行日常生活能力评分，观察两组患者溶栓后24h、7d、14d、90d的ADL评分。

③应用行改良Rankin量表（mRS）评价溶栓后90d两组患者生活质量，评定标准：0≤mRS≤2分为远期预后较好，mRS≥3分为预后不良。

④不良事件发生率：记录颅内出血、血管再闭塞、皮肤出血、消化道出血、呼吸道出血、黏膜出血等不良反应发生情况，并计算发生率。

1.5统计学方法采用SPSS20.0统计学软件进行数据分析，计数资料以[n（%）]表示，行c2检验，符合正态分布的计量资料以“x±s”表示，行t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果
2.1两组患者临床资料比较两组性别、年龄、高血压、高血脂、糖尿病、冠心病、心房颤动、吸烟等临床资料比较差异无统计学意义，见表1。

2.2两组不同时间NIHSS评分比较治疗前，两组NIHSS评分比较差异无统计学意义；治疗后24h、7d，两组NIHSS评分差异无统计学意义；治疗后14d，治疗组NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1两组临床资料比较
Table1Comparison of clinical data between the two groups
项目
性别（男/女）
溶栓前NIHSS评分（分）
年龄（岁）
高血压[n（%）]
高脂血症[n（%）]
糖尿病[n（%）]
心房颤动[n（%）]
吸烟[n（%）]
治疗组（n=33）
24/9
9.18±3.33
66.33±6.64
26（78.8）
19（57.6）
6（18.2）
2（6.1）
24（72.7）
对照组（n=34）
25/9
9.24±2.78
65.62±9.06
28（82.4）
20（58.8）
8（23.5）
2（5.9）
25（73.5）表2两组不同时间NIHSS评分比较（x±s，分）Table2Comparison of NIHSS scores between the two groups at
different time points(x±s,scores)
组别
治疗组（n=33）
对照组（n=34）
P值
治疗前
9.18±3.33
9.24±2.78
0.943
治疗后24h
5.73±4.01
6.18±3.86
0.642
治疗后7d
4.40±3.08
5.79±3.88
0.107
治疗后14d
3.94±2.86
5.47±3.34
0.049 2.3两组不同时间ADL评分比较治疗前，两组患者ADL评分比较差异无统计学意义；治疗后14d，治疗组ADL评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3两组不同时间ADL评分比较（x±s，分）
Table3Comparison of ADL scores at different time nodes between the two groups(x±s,scores)
组别治疗组对照组P值例数
33
34
治疗前
44.70±17.41
43.82±13.87
0.821
治疗后24h
61.52±19.58
59.12±19.32
0.616
治疗后7d
68.79±16.20
61.18±18.91
0.082
治疗后14d
73.18±17.36
59.26±23.00
0.007
2.4两组mRS评分及预后比较治疗前，两组患者mRS评分比较差异无统计学意义；治疗后90d，两组患者mRS评分比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4两组mRS评分及预后比较
Table4Comparison of MRS score and prognosis between
the two groups
组别
治疗组（n=33）对照组（n=34）P值
治疗前
3.09±1.07
3.06±1.01
0.900
治疗后90d
1.39±0.90
2.03±1.09
0.011
预后良好
[n（%）]
29（87.88）
26（76.47）
预后不良
[n（%）]
4（12.12）
8（23.53）
2.5两组不良反应发生率比较治疗组不良反应发生率为12.12%，高于对照组的11.76%，但差异无统计学意义，见表5。

3讨论
血小板的活化在急性缺血性脑卒中的发病机制中起关键作用。

脑卒中的发生基础是动脉硬化，在缺血性脑卒中急性期，大量的血小板功能在血液中被活化，伴随血小板超微结构的改变，增强血小板的粘附性及聚集性功能，从而进一步形成血栓，这是目前公认的脑血栓形成的主要原因[9-12]。

表5两组不良反应发生率比较[n（%）]
Table5Comparison of incidence of adverse reactions between the
two groups[n(%)]
组别
治疗组
对照组
例数
33
34
颅内
出血
1（3.03）
1（2.94）
血管
再闭塞
1（3.03）
0（0.00）
皮肤
出血
0（0.00）
1（2.94）
呼吸道
出血
0（0.00）
1（2.94）
黏膜
出血
2（6.06）
1（2.94）
总发生率
4（12.12）
4（11.76）目前，超早期静脉溶栓是公认的能迅速疏通闭塞脑血管最有效的方法，但溶栓药物使用后的血管再通率非常有限，即便再通，发生血管再闭塞的比例也相对较高。

目前医学领域对于在溶栓时间窗内不能重建血液循环的脑卒中患者仍缺乏有效措施，因此，该病对临床治疗提出更高要求，迫于很多治疗方式受时间窗限制，因此，寻求一种高效、安全的治疗方式意义重大。

近年来，替罗非班（tirofiban）是开发研制的重要的GPIIb/Ⅲa受体拮抗剂之一，可与GPⅡb/Ⅲa受体发生可逆性结合，继而发挥抗血栓形成的作用，属非多肽类，半衰期较其他同类型药物短（t1/2=2h），可特异性快速抑制体内血小板聚集，并作用于血小板聚集的关键步骤，停止输注约4h后血小板功能可全部恢复。

目前，该药物在不稳定性心绞痛、急性心肌梗死及冠脉支架植入术后的应用中疗效显著，且应用
成熟[13-14]。

有研究表明，在缺血性脑卒中的急性期，单独使用替罗非班并不增加颅内出血的发生率，安全性较高，且可降低病死率[15-20]。

本研究结果显示，尿激酶静脉治疗后24h内序贯使用替罗非班可改善急性脑卒中患者14d的神经功能缺损情况及90d的预后，且相对安全。

2019年发布的共识[21]指出替罗非班联合阿替普酶对急性脑卒中患者的神经功能改善有积极作用，但指南未详细阐明替罗非班联合尿激酶，本研究针对其联合治疗脑卒中进行验证，为急性缺血性脑卒中临床应用尿激酶联合替罗非班序贯治疗提供更多证据。

本研究的局限性在于病例样本为单中心资料，入选病例较少，研究时间短，统计效率可能不够，病例选择NIHSS评分＞4分，＜16分的急性脑梗死患者，研究普遍性有所欠缺，对研究结果可能会造成一定程度的影响，这有待今后进一步增加样本量、在更广泛的人群中进一步验证，进行更深入的研究。

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