硝基化合物的合成

O fuming HNO3 H2SO4
O O2N NO2
NO2
NO2
7
2.3
硝酸盐/H2SO4作为硝化试剂反应示例
硝酸盐 /H2SO4是硝化常用的试剂，通常使用的硝酸盐是硝酸钾，反应条件 温和，操作方便，反应迅速，通常在0oC进行，缺点是选择性不好。
Br O O O Br KNO3/H2SO4 O2N O O O
3.1 硝基取代反应示例
卤代烃与亚硝酸盐（NaNO2，KNO2，AgNO2等）在极性非质子溶剂DMF或 DMS0中或在相转移催化条件下反应，可以得到较好产率的硝基化合物。 通常反应伴有副产物亚硝酸酯的生成。磺酸酯类化合物，如Tosylate 也可以发生类似反应。这是合成脂肪族硝基化合物的最常用的方法。三 甲硅基18以及三甲锡基19也能被硝基取代，得到相应的硝化物。
胺的氧化，特别是肟的氧化，是合成脂肪族硝基化合物的一个重要手段。因为肟 可以方便地由醛酮和羟胺制得。这是由醛酮合成硝基化合物的有效的方法，常用 的氧化剂有过酸、臭氧、Oxone，高锰酸钾，高硼酸钠，次氯酸。
HO N Ph CF3CO3 H NO2 Ph
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3.4 烯烃硝化反应示例
烯烃直接硝化生成共轭硝基取代烯烃，是一个合成脂肪族硝基化合物的有效 的方法。常用的有 NO，N2O4，NaNO2/CAN, NaNO2/HgCl2 等多种体系。
Cl Cl
Cl Cl
NO2 NO2-O3 Cl Cl Cl Cl
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2.13 重氮盐被硝基取代生成硝基化合物反应示例
在中性或碱性溶液中，芳香族重氮盐用亚硝酸钠处理，即以较好产率生成芳香族 硝基化合物。本法适用于合成特殊取代位置的芳香族硝基化合物。例如．邻二硝 基苯、对二硝基苯均不能由直接硝化法制得，但它们可由邻硝基苯胺、对硝基苯 胺形成的重氮盐与亚硝酸钠反应制得。通常，铜盐或铜及其氧化物是反应有效的 催化剂。为避免重氮盐中的阴离子，如氮离子，引起的竞争性副反应，一般用 BF4－作为阴离子。
硝基吡啶鎓盐类化合物作为硝化试剂，也能使活化的苯环硝化。其中2－甲 基－N－硝基吡啶鎓盐在乙腈中有较好的溶解度，所以使用得也比较多。
N NO2 NO2 + NO2 65:35
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2.11 金属催化的计量硝化反应示例
近年来由于对环境保护越来越重视，一类新的硝化方法发展了起来。这种 方法 用镧系金属 lanthanide(III) 或 IV 族金属的三氟磺酸[Ln(OTf)3, Ln=La-Lu; M(OTf) 4, M= Hf,Zr]以及 tris(trifluoromethanesulphonyl) methides (“triflides”)[M(CTf3)3;M=Yb, Sc] 作催化剂 11，催化等当量的 硝酸（69％）硝化苯环，这种方法对一般的苯环及一些钝化的苯环都能得到 高产率。由于只用等当量的硝酸，所以副产物仅仅是水，没有废酸产生，而 且催化剂可以回收，并经过简单处理后反复使用。 因此这种方是较为环保的一种方法。
芳烃的直接硝化是合成芳香族硝基化合物最重要的方法。可使芳烃硝化 的试剂很多，最常用的硝酸及其盐、以及硝酸酯、硝酸鎓盐、氧化氮类 等。通常，硝化试剂的选择取决于硝化试剂及芳香族化合物的反应活性、 硝化的区域选择性和一元硝化及多硝化的控制等因素。另外，重氮盐、 硼酸被硝基取代，苯胺氧化，也能合成芳香族硝基化合物。
COOEt NO2
COOEt Br
NaNO2 DMF
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3.2 含活泼亚甲基化合物的硝基取代反应示例
含活泼亚甲基（如苄甲基，含α氢的酯等）的化合物，在强碱（K/NH3, Na/NH3） 的作用下，与硝酸酯反应，得到硝基化合物。
Na/NH3 N CH3CH2CH2ONO2 N NO2
3.3 胺和肟的氧化反应示例
OH Br Br Br Br AcOH/HNO3 Br Br O Br Br NO2
Br Br NO2
Br NH2 F
O Br Br
Br NH2
THF, rt, 2 h
9
F NO2
2.7 NO2BF4，NO2PF6 作为硝化试剂反应示例
NO2BF4，NO2PF6是一类很强的硝化试剂，但是其制备不方便，如 NO2BF4 是由硝酸，氢氟酸和三氟化硼反应制得。当苯环被吸电子基团钝化，用 一般的方法难以硝化，而此类试剂则能顺利实现硝化，这种方法对合成 多硝基取代的化合物比较有效。
经典化学合成反应讲座(?)
硝基化合物的合成
化学合成部执行主任:马汝建
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1．前言
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硝基化合物，特别是芳香族硝基化合物，是具有悠久历 史的一类化合物。硝基化合物是合成染料，香料，药物， 和炸药的重要中间体，广泛应用于化学工业，制药和有 机合成的各个领域中。因此，硝基化合物的制备是研究 地最多，应用也最为广泛的一类有机反应。 同时，由于硝化，特别是芳香类化合物的硝化，需要过 量的硝酸及硫酸等强酸，产生大量的废气和废酸，使之 成为污染环境的一大因素。 硝基化合物的制备有多种途径，烃类的直接硝化，卤素 取代及胺，肟的氧化等，如下图所示：
2
R-H Ar-H
R-NH2 Ar-NH2
R-CHO CH3NO2
R No2
R-NO2 Ar-NO2
R-CH=NOH
R-X X=Br, I, OTs
RN3
其中芳烃或脂肪烃的直接硝化是制备硝基化合物最简捷的径。
3
常见的硝化试剂归纳如下：
• 硝酸 Nitric acidAlone or in combination with H2SO4, H3PO4, HClO4, HF(BF3), (CH3CO)2O, (CF3CO)2O, CF3CO2H, MeSO3H, CF3SO3H, FSO3H(SbF5), NafionH, sulfonated resins, clays, molecular sieves,graphite • 硝酸盐 Nitrate salts AgNO3/BF3, KNO3/H2SO4,K(Na)NO3/TMSCl/AlCl3,Cu(NO3)2/(CH3CO)2O, NH4NO3/(CF3CO)2O, (NH4)2Ce(NO3) • 硝酸酯 Nitrate esters BuONO2/Nafion-H, MeONO2/BF3, Me3SiONO2, acetone cyanohydrin nitrate • 硝酰化合物 Nitryl compounds NO2BF4, NO2PF6, NO2ClO4, NO2Cl(F), MeCO2NO2, CF3CO2NO2, PhCO2NO2, Nnitropyridinium nitrate •氧化氮 Nitrogen oxides NO2－O3, N2O3/BF3, N2O4/H2SO4, N2O4/AlCl3, nBuLi/N2O4, N2O5, N2O5/HNO3，N2O5/SO2 • 硝烷 Nitroalkanes C(NO2)4, CH(NO2)3, (O2N)3CC(NO2) 4
CN CN
HNO3
+ HF + 2 BF3
NO2BF4
O2N NO2
2.8
NO2Cl （硝酰氯）作为硝化试剂反应示例
NO2Cl（硝酰氯）以前是由发烟硝酸和氯磺酸制得，由于这个方法不方便以及 危险性大，另一个替代方法是 NaNO3/TMSCl/AlCl3 体系8。NaNO3 和TMSCl 反应生成硝酰氯，然后再AlCl3 的作用下经过类似F-C反应的亲电取代过程得 到硝化物, NaNO3也可用KNO3代替。这个硝化反应条件很温和，选择性很好， 如果用其他硝化方法得到的选择性差，不妨试试这个硝化条件，其缺点是有时 转化率不高。
B(OH)2 NO2 AgNO3 TMSCl Cl Cl
2.15 苯胺氧化生成硝基化合物反应示例
将苯胺用如过酸、臭氧、Oxone 等氧化剂处理，则生成相应的硝基化合物， 这也是合成芳香族硝基化合物的一种方法。
NH2 Cl Cl CF3CO3H Cl NO2 Cl
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3．脂肪族硝基化合物的合成
合成脂肪族硝基化合物最便捷的方法是卤素，磺酸酯等的硝基取代。活 泼亚甲基的硝化，烯烃的硝化，和胺、肟的氧化，也能合成脂肪族硝基 化合物。
NH2 O2 N
NaNO2 HBF4 O2N
N2BF4
NaNO2 Cu O2 N
NO2
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2.14 硼酸被硝基取代生成硝基化合物反应示例
芳基硼酸用 NH4NO3/(CF3CO)2O， NH4NO3/ TMSCl 或 MNO3/TMSCl （M＝Ag， Na，K）处理，发生硼被硝基取代的反应，生成硝基化合物。前一个条件 比较强，后两个条件相对温和，反应在室温下进行，收率高，这是最近报 导的一种方法，应用面还不太广。
HNO3 O CHO (CF3CO)2O O2N O CHO
2.6 2,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-环己-2,5-二烯酮为硝化试剂反应示例
一般情况下，在芳环上有游离的氨基存在时，由于许多硝化试剂具有较强的 氧化性使得在硝化的同时，氨基也会被氧化成一系列复杂的副产物，有文献 报道2,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-环己-2,5-二烯酮是一种基本上没有氧 化性的温和的硝化试剂，可用于带有游离氨基的芳香化合物的硝化。其制备 和使用方法如下：
N2O4 O2 NO2
NaNO2 /HgCl2 1 2
NO2 HgCl
NaOH 3
NO2
NaNO2 CAN
NO2
18
The End
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2.4
HNO3/Ac2O 作为硝化试剂反应示例
硝酸和醋酐混和，生成醋酸和硝酸的混酐（CH3COONO2），是一个良好的 硝化试剂，反应条件比较温和。
CHO HNO3 Ac2O NO2 CHO
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2.5 硝酸或硝酸铵/三氟乙酸酐作为硝化试剂反应示
硝酸和三氟乙酸酐也是一个类似的硝化试剂，硝酸也可用硝酸铵代替。
10 mol% Yb(oTf)3 1 eq 69% HNO3 NO2 o:m:p 52:7:41
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2.12 氧化氮类作为硝化试剂反应示
氧化氮类化合物，也能使苯环硝化，如NO2－O3, N2O3/BF3, N2O4/H2SO4, N2O4/AlCl3, nBuLi/N2O4, N2O5, N2O5/HNO3，N2O5/SO2 等多种体系。这类方法产率高，对高度钝 化的苯环也能得到比较好的结果，对多种杂环也有效。特别是NO2－O3体系，由于不 使用酸，所以对一些在强酸条件下不稳定的化合物比较适用。反应在温和条件下进 行；缺点是操作不方便，一般情况下还是优先考虑其他硝化方法。
在有机合成中，通过硝基化合物可以实现多种转换， 如下图所示：
Cyclo addition Michael addition R-NH2 Ar-NH2
Nitro-aldol reaction
R-NO2 or Ar-NO2
R-H R-Nu, alkenes
R'CNO R'CO2H
R'CHO
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2．芳香族硝基化合物的合成
2.1 HNO3 作为硝化试剂反应示例
硝酸是最常用的硝化试剂之一，它能使许多芳香族化合物发生硝化， 普通硝酸和发烟硝酸都能用于硝化。
MeO MeO CHO HNO3 MeO MeO CHO NO2
6
2.2
HNO3 /H2SO4作为硝化试剂反应示例
硝酸与硫酸组成的混酸是比硝酸更强的硝化剂，根据底物活性的高低可 以使用普通的硝酸或发烟硝酸，这个方法可以顺利地得到多硝基取代产物。
TMSCl, AlCl3 O O O KNO3, CHCl3 O2N O O O
10பைடு நூலகம்
2.9 硝酸酯作为硝化试剂反应示例
硝酸酯，包括BuONO2/Nafion-H, MeONO2/BF3, Me3SiONO2等，作为硝化试剂， 能使活化的苯环发生硝化。
CH3ONO2 BF3 NO2
2.10 硝基吡啶鎓盐作为硝化试剂反应示例