关于按CTD格式申报药学资料及相关审评工作的补充说明（五篇材料）

关于按CTD格式申报药学资料及相关审评工作的补充说明（五
篇材料）
第一篇：关于按CTD格式申报药学资料及相关审评工作的补充说明关于按CTD格式申报药学资料及相关审评工作的补充说明
发布日期：20110704
国家食品药品监督管理局于2010年9月25日发布的“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注[2010]387号）”，引起了药品注册申请人的广泛关注，部分申请人已经按照或者正在积极准备按照CTD格式提交或撰写化学药品注册申报资料。

自该通知发布后，我中心通过积极准备已经正式启动了化学药品CTD格式（药学部分）申报和审评的试点工作，并于2011年4月12日发布了“关于按CTD格式开展技术审评的几点说明”。

近期，我中心频繁接到申请人关于CTD格式申报资料提交和审评任务管理序列等方面问题的咨询，现结合我中心试点工作情况，就相关事宜补充说明如下：
一、关于CTD格式申报资料和电子版资料的提交：
1.申报资料的提交。

目前申请人针对化学药品申请生产药学部分申报资料的提交有以下三种情况：（1）CTD格式申报资料+CTD格式主要研究信息汇总表；（2）《药品注册管理办法》附件2格式申报资料+药学研究主要信息汇总表；（3）《药品注册管理办法》附件2格式申报资料。

针对上述三种情况提交的申报资料，我中心业务管理部资料组均予以正常接收，并在中心审评系统中进行相应提交情况的标记，以便于后续审评任务的管理。

2.电子版资料的提交。

我中心已开通网上通道以方便申请人提交“CTD格式主要研究信息汇总表”或“药学研究主要信息汇总表”。

我中心电子提交系统分别设置了（1）“药品注册申请的药学资料已按CTD格式申报者电子提交入口”和（2）“药品注册申请药学资料已按《药品注册管理办法》附件要求申报者电子提交入口”两个入口进行
提交。

具体针对上述“1.（1）”种情况提交申报资料的品种，选择“（1）”入口进行电子版资料的提交；针对上述“1.（2）、（3）”二种情况提交申报资料的品种，选择“（2）”入口进行电子版资料的提交。

二、关于CTD格式申报资料审评任务管理序列：
为鼓励注册申请人严格按照CTD格式要求提交申报资料，不断提高申报资料的质量。

我中心对于按照CTD格式提交申报资料的注册申请，将根据国家局通知的要求单独按序进行审评，并向申请人公开技术审评报告。

针对具体审评任务管理序列的确认分以下两个阶段：
1.待确认纳入CTD格式申报资料审评序列。

对于申请人按照本新闻“
一、1.（1）”种情况提交申报资料的品种，将在我中心网站“各部门审评任务公示”中“待确认纳入CTD格式申报资料审评序列”项下排序，等待审评部门进一步审核确认所申报资料是否符合CTD格式申报资料的提交要求。

2.CTD格式申报资料审评序列。

根据上述经审评部门审核确认，申请人提交的申报资料符合CTD格式申报资料要求的品种，将被正式纳入“CTD格式申报资料审评序列”项下排序，后续将单独按序进行审评，并向申请人公开技术审评报告，关于技术审评报告的查询方式，将另行告知。

3.正常审评序列。

根据上述经审评部门审核确认，申请人提交的申报资料不符合CTD格式申报资料要求的品种，将按照正常相应序列排序。

申请人按照本新闻“
一、1.（2）、（3）”二种情况提交申报资料的品种，将按照正常相应序列排序。

第二篇：手性药物药学申报资料及审评要点
引言
2002年6月25日药审中心就“手性药物药学申报资料及审评要点”进行了专题讨论。

与会人员在充分了解欧盟（与ICH同）、美国及加拿大等国外有关的管理措施及技术要求后，对三部提出的一个初
步草案进行了充分的讨论。

会议认为：针对目前国内手性药物的研究及申报的现状，制定一个符合我国实情的药学方面的技术要点是很有必要的。

会议讨论时重点对制剂质量标准的要求达成了一致的意见，并根据稳定性指导原则的要求，对手性药物的稳定性研究进行了细化，使之更为合理，也更具操作性。

与会人员同时也认识到：上述技术要点只是药审中心目前对此问题的一些看法，随着我们认识的深入，对此会逐步加以完善。

因此希望研制单位及我们的审评人员在参照执行时，不可机械地套用，应在充分理解其实质的基础上，具体问题具体分析。

手性药物药学申报资料及审评要点
当一个药物分子不能与其镜像重合时，该药物就称为手性药物。

本文中的手性药物主要是指以单一的立体异构体开发的药物，不包括外消旋体药物。

由于手性药物与其对映体在非手性环境下的理化性质均相同，所以在研究手性药物时，应随时注意从立体化学的角度考虑问题。

也就是说，手性药物在研究中除要遵循一般的药学研究规律外，还应注意与其结构特点有关的相关问题。

本要点试图从两个方面进行阐述：从申报资料的准备上，研制单位应如何根据手性药物的特点准备相关的技术资料；同时从审评的角度，说明我们目前有哪些基本的考虑。

一、制备工艺
这部分资料主要是“解决怎么做”的问题。

因此，对于研制单位来说，这是整个新药研究的基础，如工艺不稳定、可控，则药品质量的稳定可控就成了无源之水。

而对于药品的技术审评者，通过了解这部分资料，有助于我们综合评价本品的结构确证工作是否充足，质量标准能否控制产品质量，尤其是能否控制产品的光学纯度。

因此，在手性药物的制备工艺中应注意以下问题：
1．所用的合成路线应有依据（文献或理论），注意反应条件及关键中间体的分离与纯化方法的选择，以及合成工艺中消旋化的可能性。

2．需采用具有立体选择性的方法控制手性原料、手性试剂及引
入手性中心后的重要中间体的光学纯度，并提供详细检测方法及图谱。

3．对于含两个以上手性中心的药物，因最终产品中可能存在的光学异构体杂质数目多，质控难度大。

此时对最终产品光学纯度控制可采用加强合成过程中工艺条件的控制，对各手性中间体及原料的光学纯度严格控制来实现。

二、结构确证
这部分资料是为了解决“产品对不对”的问题。

由于手性药物结构上的特殊性，在进行结构确证时，除应符合结构确证的一般原则外，还应注意其立体化学特性。

对手性药物的特殊要求主要有以下两点：1．应确证产品的立体构型。

可根据手性中心的多少、文献数据是否充足、对照品的有无来选择合适的确证的方法，必要时可采用单晶X－射线衍射进行确证。

2．比旋度是必须的检测项目之一，已知的起始原料的构型和化学合成方法的立体选择性也可作为依据之一。

三、质量研究
质量研究的目的主要是验证各分析方法的可行性。

而对于手性药物来说，其质量控制的一个关键指标是光学纯度。

影响产品光学纯度的因素除了非光学杂质外，主要是对映异构体及各非对映异构体，由于非对映异构体与普通的非光学杂质一样，可以通过非手性的分析方法进行分离控制，所以，在此只要重点考察对映异构体的分析方法是否合理。

1．单用比旋度控制手性药物的光学纯度不够完善，尤其是在药物本身比旋度数值小以及有多个手性中心存在的情况下，用比旋度控制药物光学纯度是有很大误差的。

因此，还应采用手性色谱法（手性HPLC及毛细管电泳等）或手性衍生法进行控制，所用方法应提供详细方法学研究资料，尤其要注意分离度是否符合要求（建议提供相应的消旋化合物的检测图谱作为佐证）。

2．对于含有多个手性中心的化合物，由于其非对映异构体可通过普通色谱方法进行定性或定量测定，故作为一般杂质处理，以简化研究工作。

四、质量标准
由于药品属于一种特殊的商品，所以在我国现行的法律、法规中，对药品质量标准的管理是非常重视的，该标准是企业生产、质控及药品监督管理部门进行监督检查的法定依据。

因此，手性药物的质量标准应能充分体现其立体化学特征。

（一）原料药
比旋度作为药典收载的常规理化常数，具有仪器简单、数据直观的优点，在一定程度上能反映产品的纯度。

因此，该项目一般都应列入原料药质量标准之中。

但须注意其范围不应过大，否则起不到控制产品光学纯度的目的。

采用立体专属性的含量测定或有关物质检查方法，能更加精确地控制手性药物的纯度。

因此，为严格控制产品质量，一般应将两者结合起来。

至于立体专属性的含量测定及对映异构体检查项，在标准中可根据情况选择一种即可。

1．应制订合理的比旋度范围。

2．如含量测定采用非立体专属性方法，应在“有关物质项”中增加对映异构体检查，限度应根据临床前研究、临床研究用样品的实测情况及稳定性考察的结果确定。

3．对于含有多个手性中心的药物，如果根据所用的合成路线及质量研究的结果，对映异构体不可能存在，则可不订入对映异构体检查项，但应对其他可能产生的非对映异构体进行控制。

（二）制剂
为了在质量标准中充分体现其立体化学特征，并利于上市药品的监督管理，制剂的标准中也应有相应的项目控制原料药的立体化学特征。

1．应有立体专属性鉴别项（如有对映异构体杂质检查项，则可省略）。

2．如证明本品在制剂及放置过程中无外消旋化发生，则可不控制对映异构体的含量。

五、稳定性研究
手性药物因各自结构的不同，由于各种因素（如高温、高湿、酸、碱、强光等）的影响，在放置过程中有可能发生外消旋化，因此在稳
定性研究时，应采用立体专属性的分析方法对此进行考察，以给处方及工艺的确定、成品的储存、标准的制定提供依据。

（一）原料药
总的要求：应采用质量标准中的方法考察其有无消旋化的倾向。

具体要求如下：1）影响因素试验应考察本品立体构型的稳定性；2）如影响因素试验证明本品立体构型稳定，则加速试验及长期留样试验只需在试验开始及结束时监测立体构型的变化；如影响因素试验证明本品立体构型不稳定，则加速试验及长期留样试验时，应多在几个时间点监测立体构型的变化情况。

（二）制剂
总的要求：应采用立体专属性分析方法考察本品有无消旋化的倾向。

具体要求如下：1）影响因素试验可不考察本品立体构型的稳定性；2）如原料药的影响因素试验证明本品立体构型稳定，则加速试验及长期留样试验只需在试验开始及结束时监测立体构型的变化；如影响因素试验证明本品立体构型不稳定，则加速试验及长期留样试验时，应多在几个时间点监测立体构型的变化情况。

第三篇：关于按CTD格式开展技术审评的几点说明
关于按CTD格式开展技术审评的几点说明
发布日期：20110412
国家食品药品监督管理局于2010年9月25日发布的“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注[2010]387号）”，引起了药品注册申请人的广泛关注，部分申请人已在积极准备按照CTD格式撰写化学药品注册申报资料。

CTD格式药学部分细化了药品生产工艺等项目的申报资料提交要求，体现了过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，更加符合药学研发和评价的逻辑思路。

在该通知发布后，我中心也在积极准备按照CTD格式开展技术审评工作。

目前，中心已正式启动了化学药品CTD格式（药学部分）申报和审评的试点工作，为推进CTD格式申报在我国的全面实施积累经验。

现就试点阶段的有关事
宜说明如下：
一、中心鼓励注册申请人按照CTD格式提交申报资料，具体格式要求详见国食药监注
[2010]387号文的附件。

对于按CTD格式提交申报资料的注册申请，中心将根据国家局通知的要求单独按序进行审评，并向其申请人公开技术审评报告。

二、对于采用《药品注册管理办法》附件2格式的仿制药申请，包括已受理和未受理的注册申请，建议申请人按照本通知附件的要求撰写药学研究主要信息汇总表并电子提交。

该信息汇总表中的各项内容和数据应与申报资料保持一致。

对于已受理的仿制药，如未采用CTD格式撰写申报资料，注册申请人也可以自行要求撤回，并按照CTD格式撰写申报资料后重新申报。

三、试点阶段审评任务的管理序列为：
仿制药申请将分为三个审评序列：（1）CTD格式申报资料+CTD 格式主要研究信息汇总表（含电子版）；（2）《药品注册管理办法》附件2格式申报资料+药学研究主要信息汇总表电子版；（3）《药品注册管理办法》附件2格式申报资料。

其他注册分类的化学药品申报生产申请将分为两个审评序列：（1）CTD格式申报资料+CTD格式主要研究信息汇总表（含电子版）；（2）《药品注册管理办法》附件2格式申报资料。

四、申报资料无论采用CTD格式还是采用《药品注册管理办法》附件2格式，技术要求是一致的。

申请人如选用《药品注册管理办法》附件2格式提交申报资料，亦请注意参照CTD格式的相关要求提供必要的研究信息和数据。

五、中心将开通网上通道以方便申请人提交研究信息汇总表的电子版，提交方式和途径与质量标准等的电子提交相同；同时，中心对按照CTD格式提交申报资料的注册申请进行标记。

附件：药学研究主要信息汇总表
第四篇：CTD格式申报品种审评中发现的主要问题
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正文内容
20121212
化药药物评价>>化药质量控制
CTD格式申报品种审评中发现的主要问题
黄晓龙
化药药学二部
自2010年9月25日国家食品药品监督管理局发布“关于按CTD 格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注[2010]387号）”以来，药品审评中心根据文件精神做了大量的前期准备工作，并于去年开始进入实操阶段。

CTD格式的申报资料体现了过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，更加符合药学研发的一般规律，其实施将有助于我国药品研发的水平向国际先进标准看齐，也有利于推动国产仿制药在欧美的出口注册。

为进一步推进CTD格式申报，按照国际先进标准研发出高质量的仿制药，中心从今年10月份开始对按照CTD格式申报的品种单独按序进行审评，至今已列入审评计划的有约五十个品种。

在审评中发现仅有少部分品种基本是按照CTD的系统研发的理念与技术要求进行研发的，而大部分品种仍存在较多的问题。

为不断提高药品研发的水平与申报资料的质量，现将近阶段审评中发现的主要问题进行汇总公布，希望各申报单位在今后的研发和申报时予以关注：
1、未真正按照过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，进行系统而深入的研发，仅简单地将原有的申报资料按照CTD的格式重新组合。

2、信息汇总表过于简单。

应将药学研究中的主要研究项目进行综述，并将重要的研究过程、内容与数据列出，不能简单地注明参见申报资料XX章节。

否则不利于审评人员在审评时通过信息汇总表对申报
品种的工艺可行性与质量控制体系的可靠性及全面性有一个整体的了解与判断。

同时因为信息汇总表是审评报告的重要组成部分，如果其信息不够全面、重要信息缺失，还会严重影响审评的效率。

3、在工艺研究中未结合大生产的设备、操作流程和拟定规模对处方、生产工艺进行系统的筛选和优化；也未对关键步骤及其工艺参数控制范围进行全面的研究与验证，将关键工艺步骤及关键工艺参数与普通的工艺及参数混为一谈，有些品种更是直接将S.2.2（或P.3.2）“生产工艺和过程控制”中的内容全部拷贝粘贴在S.2.4（或P.3.3）“关键步骤和中间体的控制”这一章节中；未按照相关要求提供无菌、除菌工艺的验证资料。

现有资料无法证明申报的品种已具备大生产的可行性，并能在实际生产线上持续生产出质量合格的药品。

4、在“S.3.2 杂质”部分未结合在研产品的生产工艺、结构特点、降解途径以及现行版国内外药典等文献对其杂质谱进行全面分析，并对研究中涉及的各特定已知杂质的结构进行研究确证，同时根据其生产工艺、化学结构与文献资料等对杂质的来源进行合理的分析，为后续的杂质控制研究奠定基础。

备注
5、在S.4.2（或P.5.2）分析方法一节中未按要求列明各色谱方法的色谱条件和溶出度检查的溶出条件、定量方法等；在质量研究中未根据杂质谱分析的结果筛选合适的杂质分析方法、并采用相应的杂质对照品对优选后拟采用的分析方法进行全面的方法学验证，而仅采用主成分对杂质分析方法进行检测限等的验证，所得结果无法证明该方法确实能够检出各特定杂质；未根据杂质研究技术指导原则的要求和质量对比研究及稳定性考察的结果，在质量标准中制订各特定杂质、其他任一单个杂质和总杂质的合理限度。

6、未准确理解设置放行标准与货架期标准（即通常所说的注册标准）的重要意义，未根据标准中各项目在生产及放置过程中的变化趋势分别设定合理的限度，从而不能充分发挥放行标准在保证有效期内产品质量始终符合货架期标准中的作用。

7、申报生产的资料中未详细提供临床研究用样品的批生产记录和质量研究资料，也未比较并说明其处方工艺是否与申报的大生产的处
方工艺一致。

如果临床样品的批量、主要生产设备的型号、关键技术参数等与拟定的生产线有不同，应详细分析这些差异是否会影响产品的质量，并提供相应的研究验证资料。

第五篇：CTD格式申报品种审评中发现的主要问题（范文模版）国家食品药品监督管理局药品审评中心
CTD格式申报品种审评中发现的主要问题
发布日期：20121212 栏目：化药质量控制
标题：CTD格式申报品种审评中发现的主要问题作者：黄晓龙部门：化药药学二部正文内容：
自2010年9月25日国家食品药品监督管理局发布“关于按CTD 格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注[2010]387号）”以来，药品审评中心根据文件精神做了大量的前期准备工作，并于去年开始进入实操阶段。

CTD格式的申报资料体现了过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，更加符合药学研发的一般规律，其实施将有助于我国药品研发的水平向国际先进标准看齐，也有利于推动国产仿制药在欧美的出口注册。

为进一步推进CTD格式申报，按照国际先进标准研发出高质量的仿制药，中心从今年10月份开始对按照CTD格式申报的品种单独按序进行审评，至今已列入审评计划的有约五十个品种。

在审评中发现仅有少部分品种基本是按照CTD的系统研发的理念与技术要求进行研发的，而大部分品种仍存在较多的问题。

为不断提高药品研发的水平与申报资料的质量，现将近阶段审评中发现的主要问题进行汇总公布，希望各申报单位在今后的研发和申报时予以关注：
1、未真正按照过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，进行系统而深入的研发，仅简单地将原有的申报资料按照CTD的格式重新组合。

2、信息汇总表过于简单。

应将药学研究中的主要研究项目进行综述，并将重要的研究过程、内容与数据列出，不能简单地注明参见申报资料XX章节。

否则不利于审评人员在审评时通过信息汇总表对申报品种的工艺可行性与质量控制体系的可靠性及全面性有一个整体的了
解与判断。

同时因为信息汇总表是审评报告的重要组成部分，如果其信息不够全面、重要信息缺失，还会严重影响审评的效率。

3、在工艺研究中未结合大生产的设备、操作流程和拟定规模对处方、生产工艺进行系统的筛选和优化；也未对关键步骤及其工艺参数控制范围进行全面的研究与验证，将关键工艺步骤及关键工艺参数与普通的工艺及参数混为一谈，有些品种更是直接将S.2.2（或P.3.2）“生产工艺和过程控制”中的内容全部拷贝粘贴在S.2.4（或P.3.3）“关键步骤和中间体的控制”这一章节中；未按照相关要求提供无菌、除菌工艺的验证资料。

现有资料无法证明申报的品种已具备大生产的可行性，并能在实际生产线上持续生产出质量合格的药品。

壹国家食品药品监督管理局药品审评中心
CTD格式申报品种审评中发现的主要问题
4、在“S.3.2 杂质”部分未结合在研产品的生产工艺、结构特点、降解途径以及现行版国内外药典等文献对其杂质谱进行全面分析，并对研究中涉及的各特定已知杂质的结构进行研究确证，同时根据其生产工艺、化学结构与文献资料等对杂质的来源进行合理的分析，为后续的杂质控制研究奠定基础。

5、在S.4.2（或P.5.2）分析方法一节中未按要求列明各色谱方法的色谱条件和溶出度检查的溶出条件、定量方法等；在质量研究中未根据杂质谱分析的结果筛选合适的杂质分析方法、并采用相应的杂质对照品对优选后拟采用的分析方法进行全面的方法学验证，而仅采用主成分对杂质分析方法进行检测限等的验证，所得结果无法证明该方法确实能够检出各特定杂质；未根据杂质研究技术指导原则的要求和质量对比研究及稳定性考察的结果，在质量标准中制订各特定杂质、其他任一单个杂质和总杂质的合理限度。

6、未准确理解设置放行标准与货架期标准（即通常所说的注册标准）的重要意义，未根据标准中各项目在生产及放置过程中的变化趋势分别设定合理的限度，从而不能充分发挥放行标准在保证有效期内产品质量始终符合货架期标准中的作用。

7、申报生产的资料中未详细提供临床研究用样品的批生产记录和。