1蛋白组学-绪论
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希腊文给予生命，generation
4、摩尔根遗传性状连锁定律
Thomas Hunt Morgan (1910, 1 9 1 1 ) 1910, proved that genes are carried on chromosomes, establishing the basis of modern genetics.
蓝色的地球 多彩的生命
Life distinguishes our globe from any other planets. 生命使我们的家园区别于所有别的星球
Diversity is beautiful!
Mysteries are beautiful!
Nothing would be more fascinating than to explore the mysteries of life and ourselves!
蛋白质组学
浙江大学 生命科学学院 江辉
第一章 绪论
一、人类对生命奥秘的探索 二、基因-现代生命研究的开端 三、基因组计划 四、蛋白质组学 五、蛋白质组学研究技术 六、蛋白质组学的应用
一、人类对生命奥秘的探索来自A global view of our homeland
A beautiful world with life
Human Genome Project began with the discovery of DNA Double Helix
人类基因组计划成就
10年、10亿美元、24条染色体、5万左右基因作图（遗传图 和物理图）、30亿碱基对（DNA）测序，16个中心上千科 学家参与（中国完成1%即3号染色体的3千万碱基对测序）。
关于生命起源有许多版本。
2、孟德尔的遗传因子独立分配定律
1857-1864豌豆杂交实验 遗传因子在体细胞中是成对的，一个来自父本，一个 来自母本，在杂交的子代遗传因子各自独立，彼此保 持纯一状态；而在形成配子时，彼此分离，互不混杂， 完整地传给后代，雌雄配子的结合是随机的，有同等 的结合机会。
3、1909年，丹麦科学家 W.Johannsen首次提出 了gene概念
（1）华盛顿大学圣路易斯医学院发表的数据显示，人类第2号染色体由 2.37亿个碱基对组成，包括1346个负责编码蛋白质的基因；而第4号染 色体由1.86亿个碱基对组成，包括796个负责编码蛋白质的基因（2005 年4月7日出版的《自然》杂志）。
（2）第2号染色体是人类第二大染色体，它含有的基因能编码人体最大蛋 白质——由3.3万多个氨基酸组成的激酶；第4号染色体可能包含与亨廷 顿氏病、多囊肾、肌肉萎缩症、沃夫─贺许宏氏症（一种因4号染色体 短臂缺失导致的先天智障）等罕见疾病相关的基因。
3、基因表达存在严格调控的时空特异性
4 、 mRNA 的表达情况不能直接反应蛋白质的表 达水平。
5 、蛋白质有自身特有的活动规律，如动态修饰、 加工、转运定位、结构形成、代谢等，均无法 从基因组水平上的研究获知。蛋白质构象病更 难于只靠DNA序列来解释。
A language for information!
A bridge between
CTCCTCGGCGGCTTCGAGGGAGACCATG GTGCCGCCTTCGGGCAGCGCCTGCATGA GGCGGCCGCGGGCGAGCACCAGGGCCGC GGCATCGGCCAGGGTGAAGACGCCGGCG ACGTGCGCCGCGGCGATCTCGCCGATGG AGTGCCCGGCGAGGAAGTCCGGCTTGAT GCCGAAGGACTCGGCGAGCCGGTACAGC GCGACCTCGATGGCGAACAGCGCGGGCT GGGCGTAGCCGGTCTCGTCGAGCAGGGC GGCCTCCGGCGTGCCCTCGGCGGCGAAC AGCACGTCCTTCAGGGGCCGGGCGAACC CCTGGTCGAGGTGGGTGAGGCACTCGTC GAGGGCGGTGGCGAAGACCGGGAAGCGG GCGGCCAGTTCACGCCCCATGCCCGGTC GCTGGGAGGGGCGGCGGCCAGCGCCAGG GAGCACTCGCCCTGGCGCAGGGAGTGGG CGGCCAGGTGCAGGGCCACGAGGGAGGA DNA Sequence CGAGCAGGCGGTGTCGACGGCGAGATGA CGCTGGTGGTGGTGCCCGTCAGGGCGAA life science and information science GCCCTGGACGTCGTCGTCCGGGCCCACC CGGTATTCCTGGGGCATCGCCCCGACGA ACATGCCCGTCCTGGTGCCGCGGACCGC CGCCGGGTCGATGCCGGCCTGCTCGAAG GCTTCCCAGGAGGACTCCAGCAGCAGTC
DNA: A key to all mysteries of life
4 Cards
A
T
G
C
G
and the beautiful life!
基因的科学意义
元素周期表
元素周期表奠定了二十世纪物理、化学研 究和发展的基础
人体解剖图奠定了现代 医学发展的基础
基因奠定二十一世纪生命科学 研究和生物产业发展的基础！
What is hereditary factor or gene?
果蝇杂交试验 形状与染色体 种质必须由某种独立的要素组 成，这些要素叫做遗传因子或 叫基因。
二、基因-现代生命科学的开端
基因的历史
1、遗传信息的携带者是DNA而不是蛋白质
1944年美国科学家O.T.Aery的肺炎链球菌转化实验(光滑型S和粗糙型R) A.D.Hershey和M.chase的T2噬菌体同位素标记实验（32P标记DNA，35S标记 外壳蛋白）
（3）进一步证实了人类第2号染色体是由古猿的两条染色体2a、2b融合而 来，并初步确定了这一融合发生的位点。人类有23对染色体，比黑猩 猩等亲缘最近的大型灵长动物少了一对。对第2号染色体的分析发现了 染色体融合的确凿证据：2号染色体上的某一位置，存在具有着丝点特 征的DNA编码对称重复现象，而着丝点是染色体的中心点，这一位置 是融合前一条染色体着丝点留下的残迹。他们也对这一位置进行了精 确测定，鉴别出它周围的3.6万个碱基对序列。
父亲“传”给了女儿什么？
?
隔代遗传现象
1、对生命奥秘的探索是人类与生俱来的本能
生命科学（研究生命现象的科学） 生命科学是通过分子遗传学为主的研究生命活动规律、 生命的本质、生命的发育规律，以及各种生物之间和 生物与环境之间相互关系的科学。最终能够达到治疗 诊断遗传病、提高农作物产量、改善人类生活、保护 环境等目的。
4、中心法则
1958年F.Crick
RNA复 制
复制
转录
DNA
逆转录
RNA
翻译
蛋白质
5、遗传密码的破译
1961年 Nireberg提出了三联密码子概念（codon），1966 年全部破译了64个密码子，编排了一本遗传密码字典。
遗传学和分子生物学揭示了 生命的奥秘贮存于DNA中。
“The moment I saw the model…, I realized that it was the key to understanding all the problems in biology … — it was the birth of molecular biology. — Sydney Brenner
“the instructions for making a life from one generation to the next is digital, NOT analogue …”
John Sulston, 2003
“生命指令是数据的，而不是模拟的”
三、基因组计划
Model organisms for the HGP
2、 DNA分子双螺旋模型
1953 年 Walson 和 Crick 提出 DNA 分 子是由 A 、 G 、 C 、 T 四种核苷酸 按一定的顺序排列，呈双螺旋结 构。 DNA分子的自我复制 （1958，M.Mmeselson\F.W.Stahl）
3、 “一种基因一种酶”假说
1941年G.W.Beadle和E.L.Tatum的红色面包霉X射线突变试验（营养 缺陷型）。 1957年英国剑桥大学的V.M.Ingram镰刀形血红蛋白分子结构分析 （ß -多肽上第六位上的氨基酸谷氨酸被缬氨酸所取代）
就在六国共同宣布工作框架图构建完成的同一天，Celera 公司宣称已组装出了完整的人类遗传密码。
DNA数据的增长幅度
~5X1013 bp
2004年已有相 当于16个人类 基因组的完成 序列
基因变异速度的分子生物钟 研究表明，原始人类和大猩猩 拥有共同的祖先，大约在 650740 万年（也可能在 549 万年前 ）分离走上各自进化的道路， 这比已知最早的人类化石早 100 万到200 万年。而且两种灵长类 动物亲缘关系胜于远亲，它们 发生过性关系，在分离之前交 换了基因。而原始人类和黑猩 猩的形成大约花费了 400万年， 原始人类诞生于非洲大陆。
“未来所有生物学只有以基因组知识（重新）开始才有希望发 展”
基因组的局限性和蛋白质组学的产生
1、三套图只能了解基因定位、序列、间隔，只是了解这本天 书的第一步，基因功能是由ORF决定的。 2、基因与编码蛋白的线性对应只存在于新生肽链中，而不是 最终的功能蛋白。
1 gene = 1protein? 1 gene is no longer equal to one protein In fact, the definition of a gene is debatable. (ORF, promoter, pseudogene, gene product, etc) 1 gene=how many proteins? Human Genome = 30,000 to 60,000 genes, Human Proteome = 300,000 to 1,200,000 protein variants
1994年全套人类基因连锁图发表。 1995年94%人类基因物理图发表，30万cDNA序列信息出版。 2000年6月26日美英法德日中宣布人类基因组工作草图绘制 成功 2005年4月7日美国国家人类基因组研究所宣布完成了对人 类第2和第4号染色体的解码分析工作。随着第2和第4条染 色体分析工作的完成，人类所有的23对染色体中已有15对 被详细破译, 人类基因组项目的分析工作已接近收尾阶段。
其余： 1995年流感杆菌、支原体基因组全序列发表 1996年酵母基因组全序列发表 2001年底大肠杆菌K-12和75种生物基因组序列完成 ……………………… 生命科学进入基因组时代
人类基因组计划之二（商业）
后发先至 1998 年 5 月 11 日，世界上最大的测序仪生产商美国 PE Biosystems 公司，以 300 台最新毛细管自动测序仪（ ABI 3700）和3亿美元资金，成立了Celera Genomics公司，以 “霰弹法测序策略”完成人类基因组测序，声称要专利 200～400个重要基因，并将所有序列信息保密3个月。
DNA的双螺旋结构
人类染色体的扫描显微图
No sequence, no knowledge!
“All biology in the future will start with the knowledge of genomes and proceed hopefully. ”
J. D. Watson, 2003
（4）第4号染色体的分析发现了人类基因组上最大的“基因沙漠”，也就 是不负责编码任何蛋白质的大片DNA序列。虽然这些DNA序列不产生蛋 白质，但它并非没有意义，可能对人类生理有重要作用。此前对鸟类和 其他哺乳动物的基因组分析中都也发现了类似现象，因此这可能是生命 进化中的“保留地”，科学家还将深入分析其功能。
4、摩尔根遗传性状连锁定律
Thomas Hunt Morgan (1910, 1 9 1 1 ) 1910, proved that genes are carried on chromosomes, establishing the basis of modern genetics.
蓝色的地球 多彩的生命
Life distinguishes our globe from any other planets. 生命使我们的家园区别于所有别的星球
Diversity is beautiful!
Mysteries are beautiful!
Nothing would be more fascinating than to explore the mysteries of life and ourselves!
蛋白质组学
浙江大学 生命科学学院 江辉
第一章 绪论
一、人类对生命奥秘的探索 二、基因-现代生命研究的开端 三、基因组计划 四、蛋白质组学 五、蛋白质组学研究技术 六、蛋白质组学的应用
一、人类对生命奥秘的探索来自A global view of our homeland
A beautiful world with life
Human Genome Project began with the discovery of DNA Double Helix
人类基因组计划成就
10年、10亿美元、24条染色体、5万左右基因作图（遗传图 和物理图）、30亿碱基对（DNA）测序，16个中心上千科 学家参与（中国完成1%即3号染色体的3千万碱基对测序）。
关于生命起源有许多版本。
2、孟德尔的遗传因子独立分配定律
1857-1864豌豆杂交实验 遗传因子在体细胞中是成对的，一个来自父本，一个 来自母本，在杂交的子代遗传因子各自独立，彼此保 持纯一状态；而在形成配子时，彼此分离，互不混杂， 完整地传给后代，雌雄配子的结合是随机的，有同等 的结合机会。
3、1909年，丹麦科学家 W.Johannsen首次提出 了gene概念
（1）华盛顿大学圣路易斯医学院发表的数据显示，人类第2号染色体由 2.37亿个碱基对组成，包括1346个负责编码蛋白质的基因；而第4号染 色体由1.86亿个碱基对组成，包括796个负责编码蛋白质的基因（2005 年4月7日出版的《自然》杂志）。
（2）第2号染色体是人类第二大染色体，它含有的基因能编码人体最大蛋 白质——由3.3万多个氨基酸组成的激酶；第4号染色体可能包含与亨廷 顿氏病、多囊肾、肌肉萎缩症、沃夫─贺许宏氏症（一种因4号染色体 短臂缺失导致的先天智障）等罕见疾病相关的基因。
3、基因表达存在严格调控的时空特异性
4 、 mRNA 的表达情况不能直接反应蛋白质的表 达水平。
5 、蛋白质有自身特有的活动规律，如动态修饰、 加工、转运定位、结构形成、代谢等，均无法 从基因组水平上的研究获知。蛋白质构象病更 难于只靠DNA序列来解释。
A language for information!
A bridge between
CTCCTCGGCGGCTTCGAGGGAGACCATG GTGCCGCCTTCGGGCAGCGCCTGCATGA GGCGGCCGCGGGCGAGCACCAGGGCCGC GGCATCGGCCAGGGTGAAGACGCCGGCG ACGTGCGCCGCGGCGATCTCGCCGATGG AGTGCCCGGCGAGGAAGTCCGGCTTGAT GCCGAAGGACTCGGCGAGCCGGTACAGC GCGACCTCGATGGCGAACAGCGCGGGCT GGGCGTAGCCGGTCTCGTCGAGCAGGGC GGCCTCCGGCGTGCCCTCGGCGGCGAAC AGCACGTCCTTCAGGGGCCGGGCGAACC CCTGGTCGAGGTGGGTGAGGCACTCGTC GAGGGCGGTGGCGAAGACCGGGAAGCGG GCGGCCAGTTCACGCCCCATGCCCGGTC GCTGGGAGGGGCGGCGGCCAGCGCCAGG GAGCACTCGCCCTGGCGCAGGGAGTGGG CGGCCAGGTGCAGGGCCACGAGGGAGGA DNA Sequence CGAGCAGGCGGTGTCGACGGCGAGATGA CGCTGGTGGTGGTGCCCGTCAGGGCGAA life science and information science GCCCTGGACGTCGTCGTCCGGGCCCACC CGGTATTCCTGGGGCATCGCCCCGACGA ACATGCCCGTCCTGGTGCCGCGGACCGC CGCCGGGTCGATGCCGGCCTGCTCGAAG GCTTCCCAGGAGGACTCCAGCAGCAGTC
DNA: A key to all mysteries of life
4 Cards
A
T
G
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and the beautiful life!
基因的科学意义
元素周期表
元素周期表奠定了二十世纪物理、化学研 究和发展的基础
人体解剖图奠定了现代 医学发展的基础
基因奠定二十一世纪生命科学 研究和生物产业发展的基础！
What is hereditary factor or gene?
果蝇杂交试验 形状与染色体 种质必须由某种独立的要素组 成，这些要素叫做遗传因子或 叫基因。
二、基因-现代生命科学的开端
基因的历史
1、遗传信息的携带者是DNA而不是蛋白质
1944年美国科学家O.T.Aery的肺炎链球菌转化实验(光滑型S和粗糙型R) A.D.Hershey和M.chase的T2噬菌体同位素标记实验（32P标记DNA，35S标记 外壳蛋白）
（3）进一步证实了人类第2号染色体是由古猿的两条染色体2a、2b融合而 来，并初步确定了这一融合发生的位点。人类有23对染色体，比黑猩 猩等亲缘最近的大型灵长动物少了一对。对第2号染色体的分析发现了 染色体融合的确凿证据：2号染色体上的某一位置，存在具有着丝点特 征的DNA编码对称重复现象，而着丝点是染色体的中心点，这一位置 是融合前一条染色体着丝点留下的残迹。他们也对这一位置进行了精 确测定，鉴别出它周围的3.6万个碱基对序列。
父亲“传”给了女儿什么？
?
隔代遗传现象
1、对生命奥秘的探索是人类与生俱来的本能
生命科学（研究生命现象的科学） 生命科学是通过分子遗传学为主的研究生命活动规律、 生命的本质、生命的发育规律，以及各种生物之间和 生物与环境之间相互关系的科学。最终能够达到治疗 诊断遗传病、提高农作物产量、改善人类生活、保护 环境等目的。
4、中心法则
1958年F.Crick
RNA复 制
复制
转录
DNA
逆转录
RNA
翻译
蛋白质
5、遗传密码的破译
1961年 Nireberg提出了三联密码子概念（codon），1966 年全部破译了64个密码子，编排了一本遗传密码字典。
遗传学和分子生物学揭示了 生命的奥秘贮存于DNA中。
“The moment I saw the model…, I realized that it was the key to understanding all the problems in biology … — it was the birth of molecular biology. — Sydney Brenner
“the instructions for making a life from one generation to the next is digital, NOT analogue …”
John Sulston, 2003
“生命指令是数据的，而不是模拟的”
三、基因组计划
Model organisms for the HGP
2、 DNA分子双螺旋模型
1953 年 Walson 和 Crick 提出 DNA 分 子是由 A 、 G 、 C 、 T 四种核苷酸 按一定的顺序排列，呈双螺旋结 构。 DNA分子的自我复制 （1958，M.Mmeselson\F.W.Stahl）
3、 “一种基因一种酶”假说
1941年G.W.Beadle和E.L.Tatum的红色面包霉X射线突变试验（营养 缺陷型）。 1957年英国剑桥大学的V.M.Ingram镰刀形血红蛋白分子结构分析 （ß -多肽上第六位上的氨基酸谷氨酸被缬氨酸所取代）
就在六国共同宣布工作框架图构建完成的同一天，Celera 公司宣称已组装出了完整的人类遗传密码。
DNA数据的增长幅度
~5X1013 bp
2004年已有相 当于16个人类 基因组的完成 序列
基因变异速度的分子生物钟 研究表明，原始人类和大猩猩 拥有共同的祖先，大约在 650740 万年（也可能在 549 万年前 ）分离走上各自进化的道路， 这比已知最早的人类化石早 100 万到200 万年。而且两种灵长类 动物亲缘关系胜于远亲，它们 发生过性关系，在分离之前交 换了基因。而原始人类和黑猩 猩的形成大约花费了 400万年， 原始人类诞生于非洲大陆。
“未来所有生物学只有以基因组知识（重新）开始才有希望发 展”
基因组的局限性和蛋白质组学的产生
1、三套图只能了解基因定位、序列、间隔，只是了解这本天 书的第一步，基因功能是由ORF决定的。 2、基因与编码蛋白的线性对应只存在于新生肽链中，而不是 最终的功能蛋白。
1 gene = 1protein? 1 gene is no longer equal to one protein In fact, the definition of a gene is debatable. (ORF, promoter, pseudogene, gene product, etc) 1 gene=how many proteins? Human Genome = 30,000 to 60,000 genes, Human Proteome = 300,000 to 1,200,000 protein variants
1994年全套人类基因连锁图发表。 1995年94%人类基因物理图发表，30万cDNA序列信息出版。 2000年6月26日美英法德日中宣布人类基因组工作草图绘制 成功 2005年4月7日美国国家人类基因组研究所宣布完成了对人 类第2和第4号染色体的解码分析工作。随着第2和第4条染 色体分析工作的完成，人类所有的23对染色体中已有15对 被详细破译, 人类基因组项目的分析工作已接近收尾阶段。
其余： 1995年流感杆菌、支原体基因组全序列发表 1996年酵母基因组全序列发表 2001年底大肠杆菌K-12和75种生物基因组序列完成 ……………………… 生命科学进入基因组时代
人类基因组计划之二（商业）
后发先至 1998 年 5 月 11 日，世界上最大的测序仪生产商美国 PE Biosystems 公司，以 300 台最新毛细管自动测序仪（ ABI 3700）和3亿美元资金，成立了Celera Genomics公司，以 “霰弹法测序策略”完成人类基因组测序，声称要专利 200～400个重要基因，并将所有序列信息保密3个月。
DNA的双螺旋结构
人类染色体的扫描显微图
No sequence, no knowledge!
“All biology in the future will start with the knowledge of genomes and proceed hopefully. ”
J. D. Watson, 2003
（4）第4号染色体的分析发现了人类基因组上最大的“基因沙漠”，也就 是不负责编码任何蛋白质的大片DNA序列。虽然这些DNA序列不产生蛋 白质，但它并非没有意义，可能对人类生理有重要作用。此前对鸟类和 其他哺乳动物的基因组分析中都也发现了类似现象，因此这可能是生命 进化中的“保留地”，科学家还将深入分析其功能。