胶囊剂常用辅料及处方优化

乳糖的性质
• 物理性质：松密度：0.62；轻敲密度：0.94；真密度： 1.552。 • 化学性质：潮湿条件(80％和80％以上的相对湿度)下易染 霉菌。随贮藏时间延长，乳糖颜色可能变为棕色，湿热加 速这种变化。乳糖与伯胺化合物可发生Maillard缩合反应， 生成棕色产物。无定型乳糖比晶体乳糖更易发生这种反应。 喷雾干燥乳糖含10％无定型物，也有变色倾向。这种“棕 色反应”受碱催化，因此处方中的碱性润滑剂可使这种反 应加速。没有胺类存在的情况下，乳糖也可能变为黄棕色， 而喷雾干燥乳糖又是最不稳定的，可能是由于5—羟甲 基—2—糠醛生成。乳糖与氨基酸、氨茶碱、苯丙胺和赖 诺普利有配伍禁忌。
微晶纤维素的性质
• 物理性质：休止角35-49o，松密度：0.337； 轻敲密度：0.478；真密度：1.51。 • 水分因规格不同会有所不同； • 化学性质：较稳定
乳糖
• 一般作为片剂和胶囊的填充剂，也可作冻干保护剂。近年 来，作为ODT主要辅料和某些吸入剂辅料。 • 有三种形式：α-无水化物,α-单水化物（也称α乳糖），β无水化物（也称β乳糖）。BP乳糖为α-单水化物，NF指无 水化物两种形式。商品乳糖主要是α-单水化物。喷雾干燥 乳糖含有部分非晶体物质。β乳糖较α式稍甜和易溶,且只 有无水型。 • 吸湿性：室温时单水乳糖略微受空气湿度的影响。而无水 乳糖在相对湿度70%时可变为单水乳糖。无水乳糖含水约 1%，0.1%-0.2%的吸附水，而单水乳糖约含5%结晶水， 0.1%的吸附水，在80℃下干燥只能除去吸附水。
预胶化淀粉1500
• 预胶化淀粉是用化学法或机械法将淀粉颗 粒部分或全部破裂，使淀粉具流动性及直 接可压性。一般来说，预胶化淀粉有5％游 离直链淀粉，15％游离文链淀粉，80％未 改性淀粉。预胶化淀粉由玉米淀粉、马铃 薯淀粉、稻米淀粉制得。 • 专门用于胶囊填充。
预胶化淀粉1500的性质
• 物理性质：休止角40o，松密度：0.586； 轻敲密度：0.879；真密度：1.516。 • 化学性质：较稳定，无配伍禁忌。
甘露醇的性质
• 物理性质：松密度：粉末0.43、颗粒0.7； 轻敲密度：粉末0.73、颗粒0.8；真密度： 1.51。不易吸湿。流动性好 • 化学性质：稳定 无Millard反应
微晶纤维素
• 微晶纤维素（MCC）是能自由流动的结晶 粉末（非纤维状的微粒子）。不溶于水、 稀释的酸和多数的有机溶剂，微溶于20% 的碱溶液。在药用辅料方面用途广泛，可 直接用于干粉压片，广泛用作药物赋形剂、 流动性助剂、填充物、崩解剂、抗粘剂、 吸附剂、胶囊稀释剂等。 • 流动性能良好，粒径越大流动性越佳，水 分越低流动性越高。
胶囊壳的选择
• 胶囊壳的选择主要是指大小的选择。
胶囊剂的内容物设计：体积
胶囊号 体积 ml
0.6 000 1,37 00 0,95 0 0,78 0 0,68 1 0,50 2 0,37 3 0,30 4 0,21 5 0,13
填充不同密度粉末重量 mg
0.8 1.0 1.2 g/ml 1 644 1 140 936 816 600 444 360 252 156
硬胶囊的填充过程
称量、混合：达到足够的体积和流动性； 如流动性不足，可以制颗粒； 填充：有时需要预压： 20N-30N压力,而片剂 的压力一般为 3 x 104N，因此，胶囊内容 物的崩解性较好； 包装：无特殊要求
胶囊剂的常用辅料
• 稀释剂：改善内容物的物理特性和增加体积，往往具有一 定的可压性。常用的有：甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预 胶化淀粉1500、玉米淀粉等。 • 润滑剂：防止粉末与金属材料的黏附。常用有硬脂酸镁、 单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、滑石粉等。 • 助流剂：改善内容物的流动性。常用有微粉硅胶和滑石粉。 • 崩解剂：保证内容物的崩解。常见有交联纤维素、玉米淀 粉、交联聚维酮、预胶化淀粉1500、甘氨酰基 淀粉钠、 海藻酸。 • 润湿剂：增加药物与溶出介质的润湿性，保证制剂的效能。 常见有聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠等；
亲脂性基质内容物辅料
• 油性载体：大豆油、蓖麻油、中链脂肪酸 等 • 用于调节粘度的半固体包括氢化蓖麻油、 蜂蜡等 • 表面活性剂如磷脂可以改善混悬液的混悬 稳定性 • 其它稳定剂如抗氧剂也可以添加如BHT等
亲水性基质内容物辅料
• 基质通常为PEG400和600，如要调半固体 可以用低分子量的PEG200、300加高分子 的PEG4000-10000。
（二）影响因素分析
• 因素多：可以采用析因设计（比如24）、分 式析因 （ 如24-1 ）设计 • 我国特有正交设计（如L934）和均匀设计 • 国外流行Placket-Burman设计
例 微丸泛制
• 本例为一种湿法制粒、流化床滚动造粒的 工艺的研究。筛选了滚动速度、喷雾水量、 以及喷雾压力对微丸粒径及其分布的影响， 采用了无重复的23析因设计法。微丸的制备 工艺如下：取等量微晶纤维素和乳糖混匀 后置于流化床中，开启流化床（进气口27 ± 1°C、气压0.3-0.5 巴）。喷入适量水， 喷雾结束后继续在40 oC下干燥15分钟。
包衣处方
• 成膜材料：具有肠溶特性，往往是具有羧 基的聚合物 • 增塑剂：具有高沸点的液体或固体，易于 铺展 • 抗粘联剂 • 着色剂 • 增溶剂或分散剂 • 其它添加剂
成膜材料分类
聚（甲基）丙烯酸树脂:我国的肠溶树脂和优 特奇系列辅料 纤维素衍生物: • 纤维素醋法酯 CAP • 羟丙甲基纤维素法酯HPMCP • 羟丙甲基纤维素醋琥酯HPMCAS 聚乙烯衍生物: • 聚醋酸乙烯法酯PVAP
肠溶胶囊的用途
•
•
• •
保护药物免受胃酸破坏如胰蛋白酶、青霉 素类药物。 降低药物对胃的伤害，如NSAIDs、 cardiac glycosides, 电解质制剂如钠、 钾、镁、钙、铁、锰盐制剂。 缓释或延迟释放：奥美拉唑。 小肠或结肠靶向释放：治疗肠道炎症或肿 瘤。如 bisacodyl 、 sulphonamides
自乳化基质的内容物辅料
• 溶剂、表面活性剂和助溶剂、助表面活性 剂
四、处方优化技术
• 应采用试验设计法：避免误打乱撞，可以 找出规律确定处方基础 • 一般为序贯设计：因素分析、效应面设计、 优化
（一）处方设计的基础
• 建立药物吸收特性的基础——生物药剂学 基础 • 建立药物的物理化学特性 • 药物和辅料相互作用研究 • 药物的治疗学特性 • 溶出度方法的研究
甘露醇
• 甘露醇又称D-甘露糖醇，分子量182.17，是一种人们熟悉 的六元醇，与山梨醇为同分异构体。它是一种不易吸湿、 无臭、白色或无色的结晶粉末。甘露醇具有令人愉快的甜 味，其甜度约为蔗糖的0.4倍，它具有多元糖醇的通性， 同时具有甜度适宜、热量低、无毒副作用等特点，在人体 生理代谢中，它与其他功能糖醇一样，与胰岛素无关，不 提高血糖值，且不致龋齿。 • 作为辅料：甘露醇可以用于注射用冻干保护剂（需要除热 原，如Pearlitol PF）、片剂填充剂（既可以作为制粒用， 如Pearlitol C系列，也可以直接压片用往往采用喷雾干燥 或熔融法制备） ，在硬胶囊剂中作为填充剂（一般采用 喷雾干燥或熔融法制备的甘露醇），流动性好，尤其适用 与易于吸湿的物料。
胶囊内容物处方设计的重要因素
• 润湿性：药物的润湿性对溶出具有重要影响。对 于疏水性药物，加入乳糖可以改善其润湿性。加 入崩解剂（如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等）也 可以达到要求。润滑剂如硬脂酸镁可以降低内容 物的润湿性，同样用量下，增加润滑剂与物料的 混合时间可以导致润湿性下降。 • 对湿度的敏感性：对于易于水解的药物，胶囊壳 中的水分可以导致药物降解。可以加入甘露醇作 为填充剂，以提高制剂的稳定性。 • 药物-辅料相互作用：乳糖的选择要慎重。
822 1 096 1 370 570 760 950 468 624 780 408 544 680 300 400 500 222 296 370 180 240 300 126 168 210 78 104 130
二、肠溶胶囊的处方设计
• 肠溶胶囊在临床上具有独特的意义：避免 胃酸的破坏、降低药物对胃的伤害； • 例如胰蛋白酶、NSAIDs、cardiac glycosides, 电解质制剂如钠、钾、镁、钙、 铁、锰盐制剂Bisacodyl preparations, preparations containing valproic acid as well as formulations with plant extracts or terpenes are also common.
抗粘联剂
• • • • 滑石粉 硬脂酸镁 微粉硅胶 等
三、软胶囊
• 软胶囊具有更安全、起效更快的特点。 • 其辅料既包括胶皮中使用，同时也包括内 容物
软胶囊胶皮中的辅料
• 通常包括明胶、水和增塑剂，其中水的作 用是溶剂，通常4-10%,一般以60-70oC下可 倒出为度。 • 增塑剂主要是甘油，也可以加入适量丙二 醇和聚乙二醇200，甘露醇或山梨醇可以替 代甘油作为胶皮的增塑剂，具有防止软胶 囊在湿热条件下变形、泄露的问题。
增塑剂
• 枸橼酸、酒石酸和皮酸烷基酯：如皮酸二乙酯、 枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯等； • 邻苯二甲酸酯类：如邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二 甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯等； • 脂肪酸甘油酯类：甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯 等； • 多元醇：如甘油 glycerol、1,2-丙二醇等； • 聚醚类：如聚乙二醇类、氧乙烯-氧丙烯嵌段共聚 物等； • 表面活性剂：如PEG-400硬脂酸酯、聚山梨酯80 等。
胶囊内容物处方设计的重要因素
• 溶解度：药物的溶解度对于胶囊内容物的设计尤 其重要。水溶性药物易于崩解和溶出。而水不溶 性药物应加入崩解剂和润湿剂才能符合溶出要求。 • 粒径：药物的粒径对于流动性和溶出度均有影响。 粒径太低将导致流动性降低，一般胶囊内容物的 粒径应大于10mm.而粒径大，可以导致溶出降低。 因此，理想的粒径一般为10-150mm。辅料的粒径 应与主药相近。 • 粘附性：如果药物颗粒易于互相黏附，可以导致 流动性降低，使装量差异增大。此时，可以加入 助流剂或助流剂/润滑剂，如微粉硅胶或微粉硅胶/ 硬脂酸镁。
内容物中辅料
• 通常软胶囊内容物分两类：油性分散和 PEG 分散 • 内容物可以是溶液、混悬液、乳剂、半固 体等 • 发展趋势是由亲脂性基质向亲水性溶液或 混悬液变化，且近年来向自乳化系统发展。
内容物的要求
软胶囊灌封的关键是温度、粘度和内容物的 表面活性，对于混悬型内容物还应考虑粒径 内容物的粘度应保证35°C或更低温度下灌 封时不成线状以保证准确装量。 温度通常37-40°C。 混悬型粒径小于 200 μm 。 表面活性以不影囊的填充物的处方要求
• 1、流动性好：易于混合均匀，高度活性的 药物尤其重要； • 2、稳定：在放置过程中，内容物不应发生 降解和物理性质变化； • 3、高效能：溶出好或在特点部位释放，溶 解度大； • 4、安全性高：无毒性成分或不产生毒性成 分的； • 5、经济：价格便宜
速释型硬胶囊的处方设计
• 在胃液中，胶囊壳将在1-2分钟内软化、溶 解。处方设计应保证胶囊的溶出具有重现 性。 • 由于内容物为轻微压缩的，只要处方中含 有崩解剂、润湿剂，水分可以迅速渗透入 内容物中。通常要求胶囊在10分钟内完全 崩解。 • 含量应均匀，迅速释放。
胶囊内容物处方设计的重要因素
• 与胶囊壳的相容性：首先应确认药物与胶囊壳无相互作用。 由于胶囊壳中含水溶性蛋白，其中的赖氨酸残基易于与醛 类物质反应而发生交联，导致胶囊不崩解。 • 水分：通常胶囊壳中含13-16%水分，内容物如果引湿， 则可以导致胶囊壳脆化；反之，可导致胶囊壳软化。对于 引湿的药物，可以加入甘露醇作为稀释剂。 • 剂量：低剂量药物（小于25mg），应考虑含量均匀度； 对于剂量超过100mg的药物，辅料使用较少，应确定药物 的物理性质是否符合填充胶囊；剂量大于600mg的药物， 一般难以填充胶囊，但如果制颗粒，则可以提高密度，达 到填充要求。