小牛血清去蛋白提取物对急性放射性黏膜损伤防治的临床研究

小牛血清去蛋白提取物对急性放射性黏膜损伤防治的临床研究张罗生;何本夫;罗显荣;高兴旺;魏丽霞;廖洪;杨俊
【摘要】目的探讨小牛血清去蛋白提取物对急性放射性黏膜(口咽黏膜)损伤的防治作用,寻找能够有效防治各种急性放射性黏膜损伤的理想药物.方法将鼻咽癌初治患者120例随机分成两组,每组60人,一组为试验组(放疗+局部应用生理盐水联合小牛血清去蛋白提取物雾化吸入),另一组为对照组(放疗+局部应用生理盐水联合地塞米松、庆大霉素以及维生素B12雾化吸入),观察小牛血清去蛋白提取物对于急性放射性黏膜炎(口咽黏膜)的防治作用及相关指标在治疗前后的变化.结果在疗程内随着时间的推移不断升高,治疗组的C反应蛋白(CRP)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)增长速度慢于对照组；放疗结束后,试验组以1级急性黏膜反应为主,而对照组的3级反应发生率要高于试验组,差异具有统计学意义(P＜0.05)；结论小牛血清去蛋白提取物小牛血清去蛋白提取物可有效调节CRP和TNF -α水平,减轻放疗所致的口腔黏膜免疫损伤.%Objective To investigate the prevention and treatment of radiation-induced acute mucositis by protein-free hemodialysate. Methods One hundred and twenty patients with radically operated nasopharyngeal carcinoma (NPC) were divided into treatment group (n=60) and control group (n = 60) randomly. Patients in the treatment group received physiologic saline local application combined with protein-free hemodialysate atomization inspiration. While patients in control group received physiologic saline local application combined with dexameth, cidomtcin, and vitamin B12 atomization inspiration. Symptoms related to radiation mucositis and serum indexs were evaluated before and after the treatments. Results Serum C-reactive protein and TNF-α were increased
with the treatment process. But serum C-reactive protein and TNF-α increased more slowly in treatment group than in control group. After the radical operation, acute mucositis in treatment group exhibited primarily as grade Ⅰ, and the incidence of grade Ⅲ in control groups was higher than that in treatment group (P＜0.05) .Conclusion Protein-free hemodialysate may be effective in preventing radiation-induced a-cute mucositis, mucositis-related symptoms, and decreasing serum G-reactive protein and TNF-α. And its use may lead to a delayed mucositis and short duration of mucosae injury.
【期刊名称】《医学研究杂志》
【年(卷),期】2012(041)009
【总页数】4页(P52-55)
【关键词】鼻咽癌;小牛血清去蛋白提取物;急性黏膜反应;C反应蛋白;肿瘤坏死因子α
【作者】张罗生;何本夫;罗显荣;高兴旺;魏丽霞;廖洪;杨俊
【作者单位】510602 广州,中国人民解放军第458医院肿瘤科;510602 广州,中国人民解放军第458医院肿瘤科;510318 广州,中国人民解放军第421医院肿瘤科;510602 广州,中国人民解放军第458医院肿瘤科;510602 广州,中国人民解放军第458医院肿瘤科;510602 广州,中国人民解放军第458医院肿瘤科;510602 广州,中国人民解放军第458医院肿瘤科;510602 广州,中国人民解放军第458医院肿瘤科
【正文语种】中文
1．病例资料:观察对象为2009年3月～2010年9月在笔者医院肿瘤科门诊及住
院进行放射治疗的患者，患者资料见表1。

治疗组中有37人接受PF方案诱导化
疗3周期，而对照组中有41人接受PF方案化疗3周期。

所有患者接受调强适形
放疗。

鼻咽大体肿瘤体积处方剂量为70～74Gy分30次执行，颈部淋巴结、临床靶体积也按剂量分30次进行，疗程时间为6周。

2．给药方法:从放疗疗程开始第1天开始，试验组局部用药治疗组单纯应用小牛血清去蛋白提取物，给药方式为:生理盐水30ml+小牛血清去蛋白提取物(奥德
金)200mg，雾化吸入，15分钟/次，1次/日。

对照组给药方式为:生理盐水30ml +地塞米松注射液5mg+庆大霉素针8万U+维生素B12针2mg，雾化吸入，15分钟/次，1次/日。

使用至疗程结束后第3天。

3．观察标准:两组患者在放疗前一天开始抽静脉血送检血清C反应蛋白，然后每放疗5次抽1次静脉血，持续至放疗疗程结束，总共7次。

取血时间定在患者放疗
后1h左右，C反应蛋白和肿瘤坏死因子α采用美国得灵RXL全自动生化分析仪
分析，应用酶联免疫法测定，具体操作步骤严格按照试剂盒说明书进行操作。

放疗结束后，观察两组患者发生急性口腔黏膜炎症的情况，采用WHO急性黏膜反应
分级标准。

急性黏膜反应总共分5级，分别如下:0级:无红肿、疼痛，无吞咽困难;1级:红肿、疼痛，轻度吞咽困难，能进食固体食物;2级:斑点状黏膜炎，中度疼痛，中度吞咽困难，能进食流质或软食; 3级:片状黏膜炎占放射区50%，重度疼痛，重度吞咽困难，仅能进食流食;4级:片状黏膜炎占放射区面积50%以上，有出血和坏死，需要停止放疗及给予肠内营养支持。

4．统计学方法:应用SPSS 13．0统计软件。

放疗过程中两组间C反应蛋白和肿瘤坏死因子α水平差异分析采用析因方差分析;两组间不同分级急性黏膜反应的比较
采用卡方检验，以P＜0．05为差异有统计学意义。

1．C反应蛋白与放疗疗程的关系:两组患者的C反应蛋白均随着放疗计划的开展而不断升高(表2)，但是，试验组的C反应蛋白增长速度要显著慢于对照组(P＜0．05)(图1)，说明小牛血清去蛋白提取物能有效降低放疗患者CRP水平。

2．TNF－α与放疗疗程的关系:如表3所示，两组患者的TNF－α也随着放疗计划的开展而不断升高。

然而，试验组的TNF－α增长速度也显著慢于对照组(P＜0．05)(图2)，说明小牛血清去蛋白提取物能不仅能降低C反应蛋白水平，也能下调TNF－α水平。

3．放疗结束后两组患者的口腔黏膜急性反应的发生情况:放疗结束后，试验组以1级黏膜急性反应为主，占总发病人数的53%，显著高于对照组的28 (P＜0．05);
而对照组的3级黏膜急性反应发病人数要高于试验组，差异有统计学意义(P＜
0.05)，而两组间2级黏膜急性反应发病人数间无显著差异(表4)。

放射性黏膜炎是放疗过程中常见的不良反应，射线通过各种机制引起细胞损伤。

黏膜的修复取决于该部位黏膜的血液供应以及细胞生长繁殖速度［1］。

Vera等［2］报道了头颈部肿瘤患者在放疗过程中，有80%会发生放射诱导的黏膜炎症，其中
有29%会发生严重黏膜反应。

已经有一些临床试验证实放疗诱发的炎症反应与急
性期反应物(APR)存在相关性，且推测放疗可能是导致急性期反应物显著改变的主要原因。

有一项关于食管癌的报道显示放疗能提高C反应蛋白水平，而Cengiz等［3，4］则在对妇科肿瘤患者骨盆照射时也发现了C反应蛋白和血沉的升高。

本
试验发现鼻咽癌患者在开始接受调强放疗后，C反应蛋白水平随着放疗次数的增加而不断升高，这与国外的研究结论是相一致的。

而肿瘤坏死因子α是由单核巨噬
细胞系统分泌的具有多种生物活性的细胞因子，参与了体内多种疾病的发生发展，如感染、创伤、自身免疫性炎症、肿瘤等［5，6］。

最近有报道肿瘤坏死因子α
在放疗诱导的胃肠黏膜炎中表达是上调的，且起着关键作用［7］。

而另外有一研究指出肿瘤坏死因子α能促使肿瘤患者症状的加重［8］。

本研究显示，肿瘤坏死
因子α水平是随着放疗次数的增加而升高，且均值较高的对照组，3级口腔黏膜损伤的发生率显著升高(P＜0．05)。

同时我们还发现试验组的C反应蛋白和肿瘤坏死因子的增长速度要显著慢于对照组，提示了小牛血清去蛋白提取物能部分抑制两种炎症因子的产生。

目前对于急性放射性黏膜损伤的治疗主要是以对症支持治疗为主，如补充维生素、抗炎及止痛等处理，缺乏能够促进黏膜修复、缩短黏膜损伤病程的药物，使患者在放疗过程中生活质量下降，身体状态恶化，治疗疗程中断，影响了治疗的进程和疗效。

小牛血清去蛋白提取物含有约30%的有机成分(糖脂、寡糖、糖苷、多肽、氨基酸等)、碳水化合物、脂类代谢的中间产物和一些微量元素。

已有文献报道静脉应用小牛血清去蛋白提取物防治放射性黏膜炎，但静脉用药时间较长，给患者带来较大不便，且目前尚未有研究探讨能预测该药物疗效的指标，小牛血清去蛋白提取物临床上主要用于心脑血管病及糖尿病引起的周围神经病，随着应用和研究的不断深入，其适应证也逐渐扩大［9］。

最近的研究表明，小牛血清去蛋白提取物推迟了急性放射性黏膜损伤的发生时间，并可降低Ⅲ、Ⅳ级急性放射性黏膜损伤的发生率，明显减轻放射性黏膜的损伤程度，减轻疼痛，降低因中断放射治疗导致疗程延长的概率，疗效肯定，且不良反应少，为保证患者顺利完成放射治疗提供了有利条件［10］。

然而，小牛血清去蛋白提取物的研究主要集中在静脉给药，尚无局部给药的报道。

本研究结果显示，小牛血清去蛋白提取物局部给药也能有效减少3级黏膜反应的发生率(试验组11．2%，对照组26．7%，P＜0．05)，可能机制为通过抑制血清C反应蛋白和肿瘤坏死因子α水平，减轻了口腔局部炎症反应，同时还促进了黏膜的修复。

综上所述，本试验首次证实予以雾化吸入小牛血清去蛋白提取物也能有效减轻放射性口腔黏膜损伤，为保证患者顺利完成放疗计划提供了有利条件，为临床上放疗急
性黏膜反应的防治提供了一种新思路。

【相关文献】
1Rosenthal DI，Trotti A．Strategies for managing radiation－induced mucositis in head and neck cancer［J］．Semin Radiat Oncol，2009，19 (1):29－34
2Vera－Llonch M，Oster G，Hagiwara M，et al．Oral mucositis in patients undergoing radiation treatment for head and neck carcinoma［J］．Cancer，2006，106(2):329－336
3Cengiz M，Akbulut S，Atahan I L，et al．Acute phase response during radiotherapy ［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2001，49(4): 1093－1096
4Koc M，Taysi S，Sezen O，et al．Levels of some acute－phase proteins in the serum of patients with cancer during radiotherapy［J］．Biol Pharm Bull，2003，26(10):1494－1497
5Kleinbongard P，Heusch G，Schulz R．TNFalpha in atherosclerosis，myocardial ischemia/reperfusion and heart failure［J］．Pharmacol T-her，2010，127(3):295－314
6Goldberg JE，Schwertfeger KL．Proinflammatory cytokines in breast cancer:mechanisms of action and potential targets for therapeutics［J］．Curr Drug Targets，2010，
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7Ong ZY，Gibson RJ，Bowen JM，et al．Pro－inflammatory cytokines play a key role in the development of radiotherapy－induced gastrointestinal mucositis［J］．Radiat Oncol，2010，5:22
8Deorukhkar A，Krishnan S．Targeting inflammatory pathways for tumor radiosensitization［J］．Biochem Pharmacol，2010，80(12): 1904－1914
9潘晓锋，林聪丽，叶潇雨．爱维治的临床新用［J］．药学实践杂志，2006，5:256－257
10张学成，肖锋，魏丽春，等．爱维治防治急性放射性口咽黏膜损伤的临床研究［J］．实用口腔医学杂志，2006，4:496－498。