89Zr与免疫PET在临床医学中的应用

８９
Ｚｒ与免疫ＰＥＴ在临床医学中的应用
项　睿
（中国同辐股份有限公司北京分公司，北京１０００４５）
ＤＯＩ：１０．１１７４８／ｂｊｍｙ．ｉｓｓｎ．１００６－１７０３．２０２０．０４．０３７收稿日期：２０１９ ０８ ２３；修回日期：２０１９ １２ ０３
摘要：放射免疫显像（ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｉｍａｇｉｎｇ，ＲＩＩ）是一种将放射性同位素通过特殊的方法标记到高特异性的单克隆抗体上，结合ＰＥＴ断层扫描的高灵敏度、高分辨率和定量分析的特点，实现对单抗的高灵敏性的示踪与定量，在体内进行“广泛的
免疫组化并进行高精度染色”的检测方法。

８９Ｚｒ这种核素具有相对较长的半衰期，较适合标记完整抗体，８９
Ｚｒ标记完整抗体后进行免疫ＰＥＴ显像可以实时、无创地进行全身病灶的受体表达情况的监测，协助研究者了解单抗在体内的行为与功效，在早期诊断、筛选癌症患者阳性转移灶、指导治疗计划、靶向治疗的预后评价等多方面都有较高的临床价值。

关键词：免疫ＰＥＴ；　８９
Ｚｒ；　单抗；　靶向治疗；　临床应用
中图分类号：Ｒ８１７．８ 文献标识码：Ａ
ＴｈｅＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆ８９
ＺｒａｎｄＩｍｍｕｎｏＰＥＴｉｎＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ
ＸＩＡＮＧＲｕｉ
（ＣｈｉｎａＩｓｏｔｏｐｅ＆ＲａｄｉａｔｉｏｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００４５，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｉｍａｇｉｎｇ（ＲＩＩ）ｉｓａｋｉｎｄｏｆｄｅｔｅｃｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｔｈａｔｍａｒｋｓｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅｓｏｎｈｉｇｈ ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｂｙｓｐｅｃｉａｌｍｅｔｈｏｄｓ．Ｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｈｉｇｈｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ，ｈｉｇｈｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎａｎｄｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆｐｅｔｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｃｓｃａｎｎｉｎｇ，ｗｅｃａｎｕｓｅｔｈｉｓｍｅｔｈｏｄｔｏｔｒａｃｅａｎｄｑｕａｎｔｉｆｙｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｗｉｔｈａｈｉｇｈｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄｃａｒｒｙｏｕｔｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｏｆ“ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ
ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄｈｉｇｈ ｐｒｅｃｉｓｉｏｎｓｔａｉｎｉｎｇ”ｉｎｖｉｖｏ．８９
Ｚｒｎｕｃｌｉｄｅｈａｓａｒｅｌａｔｉｖｅｌｙｌｏｎｇｈａｌｆ ｌｉｆｅ．Ｉｔｃａｎ
ｂｅｕｓｅｄｔｏｍｏｎｉｔｏｒｔｈｅｒｅｃｅｐｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｗｈｏｌｅ ｂｏｄｙｌｅｓｉｏｎｓｉｎｒｅａｌｔｉｍｅａｎｄｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅｌｙｂｙｌａｂｅｌｉｎｇｃｏｍｐｌｅｔｅａｎｔｉｂｏｄｙａｎｄｉｍｍｕｎｅ ＰＥＴｉｍａｇｉｎｇ，ａｎｄｈｅｌｐｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓｔｏｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｔｈｅｂｅｈａｖｉｏｒａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｉｎｖｉｖｏ．Ｉｔｈａｓａｓｔｒｏｎｇｃｌｉｎｉｃａｌｖａｌｕｅｉｎｔｈｅｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｌｓｏｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆｐｏｓｉｔｉｖｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｉｎｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ，ｆｕｒｔｈｅｒｔｏｇｕｉｄｅｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｌａｎ，ｐｒｏｇｎｏｓｉｓｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｓｏｏｎ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｉｍｍｕｎｏ ＰＥＴ；　８９Ｚｒ；　ｍＡｂ；　Ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ；　Ｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
正电子发射断层显像（ｐｏｓｉｔｉｏｎｅｍｉｓｓｉｏｎｔｏｍｏ ｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）利用正负电子的“湮没”所发出的成对光子的负荷检测以及同位素的示踪原理，在体外无创地观察活体内的生理、病理的生化过程，显示生物物质相应活动的空间分布、数量及其随时间的变化，是一种用解剖形态方式进行功能、代谢和受体显像
的技术。

它的灵敏度相对较高（
ＰＥＴ示踪剂的浓度只需１０－８～１０－１０ｍｏｌ／Ｌ，ＳＰＥＣＴ所需浓度约１０－６
ｍｏｌ／Ｌ），分辨率也更高（ＰＥＴ约２～３ｍｍ或更小，
ＳＰＥＣＴ约６～８ｍｍ）［１］。

放射免疫显像（ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏ
ｉｍａｇｉｎｇ
，ＲＩＩ）是将针对肿瘤相关抗原的特异性抗体用放射性核素标记后注入人体，随血液流达肿瘤组织，与肿瘤的相关抗原结合，从而使肿瘤组织局部放射性浓度超过正常组织，然后用体外显像技术获得
肿瘤的阳性显像图。

这种显像方法把抗体的特异性
与ＰＥＴ断层扫描的高灵敏度、高分辨率和定量分析的特点相结合，实现了对单抗的高灵敏度的示踪与定量，即在体内进行“广泛的免疫组化并进行高精度
染色”［２］。

放射性正电子核素在常温下参与标记各种特异性抗体后，即可实现对肿瘤靶向诊断的可视
化。

尽管１
８Ｆ ＦＤＧ可以根据肿瘤部位葡萄糖的聚集程度来判断肿瘤的恶性程度与转移情况，作为目前最常用的放射性示踪剂得以广泛的应用，但仍有前
列腺癌、支气管肺泡癌等肿瘤由于与１
８Ｆ ＦＤＧ并不结合而限制了它的全面应用。

８９
Ｚｒ作为一种半衰期
较长的正电子核素，由于自身特点，结合免疫Ｐ
ＥＴ在临床医学中有着广泛的应用和良好的发展前景。

７
０７标记免疫分析与临床　２０２０年４月第２７卷第４期
１　８９Ｚｒ核素特点
为了让靶向药物在ＰＥＴ下实现可视，药物就需要连接上一个正电子。

目前研究使用较多的正电子核素有６８Ｇａ，１８Ｆ，６４Ｃｕ，８９Ｚｒ，１２４Ｉ等，但８９Ｚｒ具备一些其他核素无法比拟的特点，使之仍为免疫ＰＥＴ的正电子核素检测比较好的选择：第一，抗体和正电子的结合要求正电子的物理半衰期、单抗或者单抗片段的生物半衰期和获得最适合的肿瘤／非肿瘤比值所需时间这三个时间要充分匹配一致。

单克隆抗体分子量大概约１５０ｋＤａ［３］，动力完整的单克隆抗体在血液循环中代谢较稳定，血液清除率很缓慢，导致完整的抗体一般需要在注射后仍滞留数天，因此１８Ｆ虽然有着９６．７％的正电子发射概率和低正电子的能量，但由于其１０９ｍｉｎ的半衰期，明显无法用于具有缓慢药代动力学的生物分子的体内成像，仅限于链接小分子蛋白片段或者多肽。

８９Ｚｒ半衰期为７８．４ｈ，１２４Ｉ半衰期为１００．３ｈ，他们都更符合标记血液药代动力学更缓慢的完整抗体时间上的要求。

８９Ｚｒ先通过２２．３％的正电子发射及７６．６％的电子捕获衰变为中间核素８９Ｙｍ，接着８９Ｙｍ又立刻衰变为稳定核素８９Ｙ，释放出９０９ｋｅＶ伽码光子［４］，由于大部分的治疗单克隆抗体都是内化单抗，８９Ｚｒ特别适合结合内化的单克隆抗体，因此８９Ｚｒ被很多研究者优先选择，使其得到了广泛的应用。

第二，８９Ｚｒ衰变时，以２２．３％的概率发射一个β＋正电子［５ ６］，同时伴随９０９ｋｅＶ的γ射线，平均能量为０．３８９ＭｅＶ，介于正电子１８Ｆ（Ｐ平均β能量为０．２５０ＭｅＶ）和６８Ｇａ（平均β能量为０．８３６ＭｅＶ）［７］之间，标记后不会影响单抗的药代动力学与分布，相对于１２４Ｉ更利于得到高分辨率的图像。

第三，８９Ｚｒ与单抗内化进入目标细胞后不易脱落，滞留于肿瘤细胞内，沉积于一些单抗代谢组织中（如肝、脾脏、肾脏），从而提高靶与非靶比值，而不像１２４Ｉ在肿瘤细胞内化后容易释放脱落。

第四，核素获得的便利性也是一个重要的方面，８９Ｚｒ主要通过加速器生产，最常用的方法是是把天然丰度为百分之百的８９Ｙ作为靶，用１４～１６．５ＭｅＶ的质子轰击１～５ｈ，利用８９Ｙ（ｐ，ｎ）８９Ｚｒ反应获得产物。

这个技术相对成熟，产物获得比较方便，ｃＧＭＰ级别的产品价格也较为合理。

目前大部分国内开展的研究所使用的８９Ｚｒ都是从ＢＶＣｙｃｌｏｔｒｏｎ（荷兰，阿姆斯特丹）购买的。

２　螯合物的选择
８９Ｚｒ的临床应用受到如下几个关键点的制约：一是商业化生产，二是稳定易制得的螯合物，三是符合ｃＧＭＰ要求的合成方案。

欧洲，一个８９Ｚｒ标记的单抗正式开始临床评估前，需要花三至四个月去建立符合ｃＧＭＰ的核纯检测和质控体系去保证显像剂质量。

自８９Ｚｒ首次应用于免疫ＰＥＴ后，已经建立了稳定的标记方法，多项８９Ｚｒ标记单抗的临床前免疫ＰＥＴ也在不断进行中。

包括嵌合型单抗Ｕ３６、ＤＮ３０、Ｇ２５０、西妥昔单抗、利妥昔单抗、贝伐单抗和曲妥单抗等［８］。

虽然不用螯合物，８９Ｚｒ直接连接在脂质体［９］和血浆蛋白［１０］的研究曾经报道过，但游离的８９Ｚｒ ４＋会结合血浆蛋白后在矿物骨中沉积，骨髓对放射性又十分敏感，因此应尽量避免锆离子从目标载体上脱落，需使用适当的螯合物。

三亚乙基三胺五乙酸（ＤＴＰＡ）尽管显示出了比乙二胺四乙酸（ＥＤＴＡ）更高的稳定性，但在实验中证明仍然无法十分稳定的结合８９Ｚｒ［１１］。

去铁胺（ＤＦＯ）是目前最常用的８９Ｚｒ的螯合物，是非环状含铁细胞提取物的衍生物，它和８９Ｚｒ的结合比较稳定，利用三个羟肟基团与８９Ｚｒ ４＋配位。

从无机化学的角度来看，去铁胺并不是８９Ｚｒ的理想螯合物，因为具有三个异羟肟酸部分的去铁胺是六癸酸盐螯合物，而８９Ｚｒ更喜欢形成八齿配合物［４］。

Ｘ射线和电位测量数据表明，８９Ｚｒ由四个异羟肟酸酯基团配位时，异羟肟酸与８９Ｚｒ的络合物稳定性会更好，同时也被证实更适合于免疫ＰＥＴ，为８９Ｚｒ螯合剂的合成开辟了新的方向［１２］。

３　注射剂量与安全性验证
为了得到清晰、准确的成像，单克隆抗体的剂量既不能太高也不能太低。

如果抗体剂量太高，目标靶向饱和可能导致过低的肿瘤／非肿瘤比率，会得到低对比度的ＰＥＴ成像。

针对癌症患者的研究而言，除去个别辐射剂量值达到０．３８ｍＳｖ／ＭＢｑ，大部分的有效辐射剂量的参考值都接近０．６６ｍＳｖ／ＭＢｑ，所以有效的辐射剂量在２０～４０ｍＳｖ这个区间是相对合理的。

而对于接受ＰＥＴ显像的健康受试者，其辐射剂量上限为１０ｍＳｖ，注射剂量上限为１５～３０ＭＢｑ［４］，在这个相对较低的剂量水平下，已经可以得到质量较好的成像效果。

ＶａｎＬＯＯＮ等［１２］选择９名癌症（６名非小细胞肺癌和３个头颈癌）患者进行的对照实验表明，无论是连续给药６０ＭＢｑ还是单次给药１２０ＭＢｑ的８９Ｚｒ标记的西妥昔单抗，从实验数据对比来看，８９Ｚｒ的标记的西妥昔单抗并未比标准的未标记的西妥昔单抗表现出额外的毒性，推荐剂量为６０ＭＢｑ，最小扫描时间间隔为６ｄ。

可见８９Ｚｒ免疫ＰＥＴ的安全性方面是可验证的。

４　８９Ｚｒ免疫ＰＥＴ的临床应用
免疫ＰＥＴ在肿瘤靶向研究的过程中，解决了第一个关键的问题是：目标在哪里？实际上，许多癌症
８
０
７ＬａｂｅｌｅｄＩｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ＆ＣｌｉｎＭｅｄ，Ａｐｒ．２０２０，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．４
发展迅速，当传播或转移到身体其他部位时，它们可能与原始肿瘤不同，而且癌症患者的转移灶往往不止一个。

８９Ｚｒ通过标记各种特异性抗体注射入人体完成免疫ＰＥＴ显像，让我们更好地了解肿瘤的生物学与病理性的特征，提示医师肿瘤组织中是否有同类的受体或者配体从而进行肿瘤的靶向诊断［１６］，有效患者的筛选，并决定最佳剂量以最大限度的减少不良反应。

从疾病的诊断与阶段判断，确认疾病的种类与程度到患者分层，对个体的患者选择最佳的治疗方案，再到疗效监控，在治疗初期评估治疗效率和为放射免疫疗法提供支撑信息，８９Ｚｒ免疫ＰＥＴ在临床医学的方方面面得以应用。

４．１　头颈鳞状细胞癌
首例在人体中应用的８９Ｚｒ免疫ＰＥＴ试验于２００３年和２００５年由ＢＯＲＪＥＳＳＯＮ小组在荷兰开展［１４］。

在这个实验中，２０名头颈鳞状细胞癌患者注射了７５ＭＢｑ的８９Ｚｒ ｃｍＡｂＵ３６（１０ｍｇ）后进行了ＣＴ和ＭＲＩ的检查，并在１４４ｈ后进行了免疫ＰＥＴ的检查。

免疫ＰＥＴ检测出了所有的１７个原发肿瘤和淋巴结转移，成像的探针清晰的显示出ＣＤ４４ｖ６肿瘤，判断出ＨＮＳＣＣ的患者是否为淋巴结转移瘤的高风险人群，确认了８９Ｚｒ 单抗Ｕ３６的诊断价值。

由此可见，８９Ｚｒ标记的Ｕ３６单抗在检测颈鳞状细胞癌淋巴结时呈现出的结果毫不逊色于ＣＴ／ＭＲＩ［１４］，甚至显示出了与１８Ｆ ＦＤＧ同等的诊断质量。

４．２　乳腺癌
乳腺癌患者约有１８％～２５％过表达人表皮生长因子受体２（ＨＥＲ２），曲妥珠单抗是一种针对ＨＥＲ２胞外结构域的人源化单克隆抗体，可以延长ＨＥＲ２阳性患者的复发时间。

ＤＩＪＫＥＲＳ等［１５］选择了１４名转移性乳腺癌患者进行了８９Ｚｒ 曲妥珠单抗ＰＥＴ的ＰＥＴ／ＣＴ显像研究，７名治疗中患者和７名未治疗患者均同时接受了ＣＴ或ＭＲＩ扫描进行比较。

结果显示并未发生与８９Ｚｒ相关的不良反应，８９Ｚｒ 曲妥珠单抗显示出了优异的肿瘤摄取，较好地实现了ＨＥＲ２阳性转移病灶的可视化。

转移性乳腺癌患者中只有１２％～２２％能在曲妥珠单抗耐药联合细胞毒性药物治疗中获益［１６］，准确及时评估肿瘤原发灶及转移灶ＨＥＲ２表达情况是靶向治疗乳腺癌十分重要的一点，ＨＥＲ２在同一肿瘤中的表达也存在着时间和空间的异质性，因此需要不断检查ＨＥＲ２的状态以不断调整治疗方案以获得更好的预后。

常规的处理方法为取活检标本进行病理学检查，分为免疫组织化学染色（ＩＨＣ）和荧光原位杂交法（ＦＩＳＨ）［１６］，但这两种方法都是有创性的，同时肿瘤受体的过表达存在时间和空间的异质性，部分转移病灶的位置难以接近导致对无法多次反复地对这些转移一一进行活检，若用骨扫描、１８Ｆ ＦＤＧＰＥＴ等方法检查ＨＥＲ２表达情况，有时仍无法得出较明确的答案。

ＦＲＥＤＥＲＩＫＥ等［１７］认为针对这种情况，８９Ｚｒ 曲妥珠单抗ＰＥＴ可以无创实时地给出全身的ＨＥＲ２表达情况从而指导后续治疗方案的调整。

小组募集了２０名乳腺癌患者，８例为原发性肝癌（ＨＥＲ２阳性，ＨＥＲ２阴性，ＢＣ或ＢＣ与非ＢＣ），７例为无法活检的转移灶，４例为ＨＥＲ２阳性和阴性转移灶，１例原发性肝癌ＨＥＲ２状态不明。

在进行免疫ＰＥＴ检查前，免疫ＰＥＴ检查后，和免疫ＰＥＴ检查三个月后对医师进行的三次问卷调查中可见，８９Ｚｒ 曲妥珠ＰＥＴ检查增进了医生对９０％的病例的把握：其中入组的５０％病例（１０名患者）治疗方案得到了理论支持，４０％的病例（８名患者）根据检查结果改变了治疗计划，其中５名患者开始了起初并未计划开展的抗ＨＥＲ２的治疗，而３名患者不再接受抗ＨＥＲ２的治疗。

通过这个检查，患者不仅能免受无效治疗带来的不良反应，还能节省不少相关的费用。

８９Ｚｒ 免疫ＰＥＴ的应用不仅在于为诊断提供理论依据，还能预测药物的疗效从而趋于受益最大化。

ＨＯＬＬＡＮＤ等［１８］实验不仅证明８９Ｚｒ标记的曲妥单抗可以作为示踪剂诊断乳腺癌，８９Ｚｒ ＤＦＯ 曲妥单抗可以为ＨＥＲ２阳性肿瘤提供定量和高特异性的描述信息，而且可以衡量用ＨＳＰ９０拮抗剂（例如ＰＵ Ｈ７１）长期治疗的药效，完善其药效学的档案。

２０１６年，ＧＥＢＨＡＲＴ等［１９］在５６例ＨＥＲ２ 阳性转移乳腺癌患者的研究中，通过把ＦＤＧＰＥＴ／ＣＴ与８９Ｚｒ 曲妥珠单抗ＰＥＴ／ＣＴ的检查结果结合进行Ｔ ＤＭ１的疗效预测并筛选了Ｔ ＤＭ１治疗获益的患者。

４．３　胃食管腺癌
胃癌（ｇａｓｔｒｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａ）是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，在世界的各种恶性肿瘤中发病率居第五。

人表皮生长因子受体２（ＨＥＲ２）在２０％的胃食管腺癌中都过度表达，曲妥珠单抗联合化疗可改善人表皮生长因子受体２（ＨＥＲ２）阳性食管胃腺癌（ＥＧＡ）患者的临床疗效。

Ｏ’ＤＯＮＯＧＨＵＥ等［２０］于２０１７年进行了首例用８９Ｚｒ 曲妥珠单抗进行ＨＥＲ２阳性食管胃腺癌的显像实验，以研究其药代动力学、生物分布和安全剂量等情况。

平均１８４ＭＢｑ剂量的８９Ｚｒ注射入１０名转移性阳性食管胃腺癌患者体内，并未观察到明显的不良反应，注射后５～８ｄ后可以得到高质量的图像，接受最高吸收剂量的器官是肝和心壁，其中值分别为１．３７和１．１２ｍＧｙ／ＭＢｑ。

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标记免疫分析与临床　２０２０年４月第２７卷第４期
４．４　转移性结直肠癌
我国结直肠癌的发病率男性居于第４位，女性居于第３位，由于肠镜检查在我国并不普及，导致早期诊断率低，大多数患者在发现时已处于中晚期，化疗成为转移性或局部晚期结直肠癌的主要治疗手段。

然而，传统化疗药物不良反应大、耐受性差，预后不尽理想。

抗表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）单克隆抗体（ｍＡｂｓ）被用于治疗晚期结直肠癌（ｍＣＲＣ）能使大约５０％的患者受益，有研究［２１］选取了１０例ｍＣＲＣ患者，在接受了西妥昔单抗治疗的２ｈ内注射了约３７ＭＢｑ的８９Ｚｒ 西妥昔单抗，注射后１ｈ至１０ｄ进行ＰＥＴ扫描。

在１０例患者中６例检测到８９Ｚｒ 西妥昔单抗在肿瘤病灶中的摄取，６例８９Ｚｒ 西妥昔单抗摄取者中有４例有临床获益，４例患者中未发现８９Ｚｒ 西妥昔单抗摄取者中有３例发生进展性疾病。

可见，肿瘤病灶对８９Ｚｒ 西妥昔单抗的摄取情况和治疗预后有着很强的相关性，传统的恶性肿瘤疗效评估是采用影像学上肿瘤大小的变化或者临床症状的改变作为依据，但治疗后瘤体形态学变化和临床症状改变常落后于肿瘤细胞死亡或凋亡。

另一方面，治疗后瘤体的缩小与症状的好转仍无法排除残留肿瘤细胞的可能，同时，肿瘤体积即使没有变化的病灶也可能出现液化或非液化性的坏死、瘢痕组织的形成等非特异性变化，传统影像学检查无法予以辨别，更无法对治疗过程中的病灶情况实时评估并进行治疗效果的预判［２２］。

８９Ｚｒ 西妥昔单抗ＰＥＴ则可以一定程度上进行疗效的预后及监测，有效地进行疗效评估。

４．５　神经内分泌肿瘤
依维莫司可减少肿瘤细胞产生血管内皮生长因子Ａ（ＶＥＧＦ Ａ），但目前没有生物标志物可用于依维莫司获益患者的早期选择。

ＶａｎＡＳＳＥＬＴ等［２３］选择了１４名晚期神经内分泌肿瘤患者，在依维莫司治疗前、２周后、１２周后分别进行８９Ｚｒ 贝伐单抗ＰＥＴ扫描，结果显示治疗期间８９Ｚｒ 贝伐单抗肿瘤摄取减少。

实验表明了８９Ｚｒ 贝伐单抗ＰＥＴ可作为神经内分泌肿瘤患者抗ＶＥＧＦ导向治疗的早期预测生物标志物。

４．６　前列腺癌
ＨＯＬＬＡＮＤ等［２４］研究表明８９Ｚｒ ＤＦＯ标记的单克隆抗体作为肿瘤免疫ＰＥＴ显像的放射性示踪剂具有良好的应用前景。

８９Ｚｒ ＤＦＯ Ｊ５９１在免疫ＰＥＴ中显示肿瘤与背景组织的反差，可用于ＰＳＭＡ阳性前列腺肿瘤的活体描述和定量。

５　免疫ＰＥＴ在诊疗一体化方面的应用
单克隆抗体的治疗是十分昂贵的，例如乳腺癌的治疗每年每个患者高达１万美金，应用于慢性病的治疗这个费用将是十分巨大的。

抗体标记上正电子通过免疫ＰＥＴ实现可视化，可以定量化、实时和清晰地探测到抗体在肿瘤中的组织药代和分布情况，某种程度上可以帮助研究者选择哪些患者可以对某种治疗充分受益，从而在昂贵的单抗药物介入之前监测个体患者，提供精准单抗治疗的可能。

在免疫ＰＥＴ的帮助下，肿瘤学家有了一个快速、经济与可靠的方法去实现最大限度的患者与单抗的完美匹配。

在一些研究中，诊断用的放射免疫结合物与治疗用的放射免疫结合药物显示出一致的生物分布性［２５］，例如，有研究表示，８９Ｚｒ 西妥昔单抗可以用于预测９０Ｙ 西妥昔和１７７Ｌｕ 西妥昔的生物学分布［２６］，这种一一对应的关系有望进一步用于推动诊疗一体化的进展，８９Ｚｒ作为诊断配对核素，免疫ＰＥＴ能够无损准确地探测肿瘤病灶［２７］，作为放射免疫疗法前的前置步骤，帮助放射性免疫治疗预测对应治疗用的放射免疫结合药物的生物学分布和剂量，准确评估给药剂量以及选择合适进行放射性免疫治疗的患者。

６　结论
近年来，对于８９Ｚｒ标记的化合物大家明显关注度得到了明显的提升。

从２００３年到２００９年，每年大概只有１～２篇文献发表，但在２０１０年以后，每年都会有１０篇以上的论文发表。

国内８９Ｚｒ免疫ＰＥＴ相关的试验和论文在最近的几年中迅猛增长，同时在欧洲和美国还有很多相关的实验也正在进行中，我们中国也有不少这方面的科研项目。

ＣＧＭＰ级别的高质量的８９Ｚｒ和基于ＤＦＯ的螯合物的大量商业化、８９Ｚｒ单抗的合成标准化程序去除了科研者进入这个领域的障碍，助推了这个领域的蓬勃发展。

在过去的这十几年间，治疗用单克隆抗体的全球销售额已经从２００１年的４０亿美金攀升到２０１３年的５７０亿美金［２８］。

在现有的ＰＥＴ示踪剂基础上，基于单抗的新一代分子显像探针将会不断发展，一方面能筛选出有潜力的单抗或单抗偶联物用于诊断和治疗，另一方面免疫ＰＥＴ证实了单抗对肿瘤的靶向作用，对单抗在肿瘤内的累计进行量化分析，从而选择出哪些患者可以从昂贵的单抗治疗中获得最大的益处。

除了完整抗体外，抗体片段和第三代新型抗体的发展，都离不开免疫 ＰＥＴ。

它能对目标状态和药代动力学与生物分布进行评估，选择性地确认靶向并预计毒性，优化合适的单抗剂量，筛选患者人群并进行治疗计划与精准治疗。

８９Ｚｒ免疫ＰＥＴ目前技术上已经相对成熟，是一种相当有前景的技术。

发展方向将基于新的螯合物
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７ＬａｂｅｌｅｄＩｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ＆ＣｌｉｎＭｅｄ，Ａｐｒ．２０２０，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．４
的引进以尽量减少游离８９Ｚｒ４＋，以避免高剂量影响重复试验的进行。

免疫ＰＥＴ面临另外一个挑战性的问题，就是如何降低辐射的剂量。

目前，２ｍＣｉ的８９Ｚｒ的平均的照射剂量是４０ｍＳｖ，相对来说较高，限制了重复性试验。

若选择更高灵敏的ＰＥＴ扫描设备和更好的扫描软件，有望能降低注射剂量到１ｍＣｉ，有效剂量为２０ｍＳｖ。

目前大部分的临床和临床前的实验都使用传统的ＰＥＴ扫描仪，但如果叠加上飞行时间ＴＯＦ技术，ＴＯＦ ＰＥＴ／ＣＴ将实现更快的扫描，更低的注射药量，更高的信噪比，和更好的图像分辨率，也会在一定程度上助推了这个技术的发展［２８］。

广泛应用的临床研究已经充分地证实了８９Ｚｒ免疫ＰＥＴ可以通过提供体内肿瘤细胞高空间分辨信息，展示出了监测全身病灶的受体表达情况和异质性，筛选阳性转移灶，预测靶向治疗的疗效等多方面的应用，并在一定程度上其助推了靶向药物的发展，相信在不久的将来能迎来更好的发展。

参考文献
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标记免疫分析与临床　２０２０年４月第２７卷第４期。