消渴舒方对2型糖尿病模型大鼠血清炎症因子的影响及其机制研究

◇基础研究◇
摘要目的：观察消渴舒方对2型糖尿病（type 2
diabetes mellitus,T2DM ）模型大鼠血清炎症因子及回肠组织Toll 样受体4（toll -like receptor 4,TLR4）和核转录因子-κB （nuclear transcription fac-tor-κB,NF-κB ）的影响，探讨其治疗T2DM 的可能机制。

方法：SPF 级SD 雄性大鼠予高脂高糖饲料喂养联合腹腔注射链脲佐菌素（streptozotocin,STZ ）制备2型糖尿病大鼠模型，并随机分为模型组、二甲双胍组、消渴舒方低、高剂量组，另设正常组。

造模成功后，分别用二甲双胍和低、高剂量消渴舒方灌胃处理，正常组和模型组用生理盐水灌胃。

观察治疗前后大鼠的一般状况；药物干预4周后，收集大鼠血清样本及回肠组织，分别进行生化和Western blot 检测。

结果：与模型组比较，消渴舒方低、高剂量和二甲双胍组大鼠多饮、多尿现象均得到不同程度改善。

与模型组比较，消渴舒方低剂量组大鼠血清空腹血糖（fast-ing blood glucose,FBG ）、空腹胰岛素（fasting insu-lin,FINS ）和白细胞介素-1β（interleukin-1β,IL-1β）水平有所下降，但差异无统计学意义（P ＞0.05）；消渴舒方高剂量和二甲双胍组FBG 、FINS 和IL-1β水平均明显下降，差异具有统计学意义（P ＜0.05或P ＜0.01）；消渴舒方低、高剂量和二甲双胍组
大鼠血清脂多糖（lipopolysaccharide,LPS ）、白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）水平均显著降低，差异具有统计学意义（P ＜0.05或P ＜0.01）。

与模型组比较，消渴舒方低、高剂量和二甲双胍组回肠组织TLR4、NF-κB 蛋白表达均明显下调，差异具有统计学意义（P ＜0.05或P ＜0.01）。

结论：消渴舒方可能通过降低血清LPS 含量，抑制TLR4/NF-κB 信号通路，减少炎症因子的释放，从而改善胰岛素抵抗、降低血糖。

关键词
消渴舒方；2型糖尿病；炎症因子；TLR4/
NF-κB 信号通路中图分类号：R965.2文献标志码：A
文章编号：1009-2501(2023)04-0377-06doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.04.003
2021年12月国际糖尿病联盟发布的全球糖尿病地图显示，2021年全球成年糖尿病患者达到5.37亿例，全球约1/10的成年人受到影响［1］。

我国自2011至2021年，糖尿病患病人数由9000万例增加至1.4亿例，给我国的医疗系统带来沉重的负担。

研究表明，炎症与2型糖尿病（type 2di-abetes mellitus,T2DM ）的发生发展息息相关，全身慢性低度炎症是引发胰岛素抵抗重要原因［2］。

肠道慢性炎症及细胞内信号传导异常在T2DM 及并发症发生发展中扮演着重要角色［3］。

肠道菌群失调，肠道屏障受损，导致循环中脂多糖（lipo-polysaccharide,LPS ）大量增加，上调Toll 样受体4
2023-01-29收稿2023-02-28修回
河南省中医药科学研究专项课题（20-21ZY2212）；河南省中医药拔尖人才培养项目（豫卫中医函〔2021〕15号）侯瑞英，女，硕士，主管药师，研究方向：临床药学。

E-mail ：赵旭，通信作者，男，硕士，主任药师，硕导，研究方向：中药学及其临床应用研究。

E-mail ：消渴舒方对2型糖尿病模型大鼠血清炎症因子的影响及其机制研究
侯瑞英1，郭莉阁2，焦伟杰1，杜蕾1，吴桂月1，赵旭1
1河南中医药大学第二附属医院药学部，郑州450003，河南；
2
河南中医药大学第二附属医院内分泌科，郑州450003，河南
中国临床药理学与治疗学
中国药理学会主办
CN 34-1206/R ，ISSN 1009-2501
2023Apr;28(4):377-382
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Chin J Clin Pharmacol Ther2023Apr;28(4)
（toll-like receptor4,TLR4）/核转录因子（nuclear transcription factor,NF-κB）通路，诱发炎症级联反应，进而干扰体内胰岛素的信号传导，从而导致糖脂代谢紊乱，最终出现T2DM［4］。

中医药基于炎症信号通路防治T2DM具有多靶点、整体调节的独特优势。

研究发现诸多中药可通过调节肠道TLR4/NF-κB信号通路，减轻炎症反应，从而达到改善胰岛素抵抗，治疗T2DM的目的［5-7］。

消渴舒方（Xiaokeshu recipe,XKSF）是我院全国老中医药专家孙彬教授治疗消渴病的验方，并为我院特色制剂，长期应用于治疗气虚、阴虚及气阴两虚血瘀阻滞型T2DM患者，临床疗效确切［8-9］。

前期研究发现消渴舒方的主要药理作用为促进肠促胰素分泌、改善胰岛素分泌时相、改善胰岛素抵抗等［10-11］。

本研究以高脂高糖饮食联合STZ建立T2DM大鼠模型为研究对象，观察消渴舒方对空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）和空腹胰岛素（fasting insulin,FINS）水平，血清LPS、白细胞介素IL-1β（interleukin-1β,IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6,IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tu-mor necrosis factor-α,TNF-α）以及回肠组织炎症信号通路关键因子TLR4、NF-κB等指标的影响，探讨消渴舒方治疗T2DM的作用及机制，为进一步扩大其临床应用提供实验依据。

1材料与方法
1.1实验动物SPF级SD雄性大鼠60只，体质量（200±20）g，购自北京华阜康生物科技股份有限公司，动物生产合格证号：SCXK（京）2020-0004，饲养于河南中医药大学第二附属医院中心实验室动物中心，自由进食、饮水，饲养环境恒温、恒湿，温度20～24℃，相对湿度40%～70%，12h交替照明。

本研究方案经过河南中医药大学实验动物伦理委员会批准（批准号：PZ-HNSZYY-2020-010）。

1.2实验药物XKSF中所有饮片（红参、山药、天花粉、地黄、麦冬、丹参、山茱萸、泽泻、五味子、黄连等十五味组成）均购于河南中医药大学第二附属医院中药房，由赵旭主任药师鉴定，并在河南中医药大学第二附属医院煎药房煎煮浓缩至相应浓度，于4℃冰箱保存备用。

二甲双胍片（国药准字H20023370，批号ACB0141），中美上海
施贵宝制药有限公司。

1.3试剂和仪器链脲佐菌素（STZ，美国Sigma 公司）；柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液（北京索莱宝科技有限公司）；普通饲料及高脂高糖饲料（H10540）由北京科澳协力饲料有限公司提供（经营许可证号：SCXK（京）2019-0003）；LPS、FINS、IL-1β、IL-6和TNF-αELISA试剂盒均购自南京建成生物工程研究所；TLR4、NF-κB抗体、RIPA裂解液、BCA蛋白定量试剂盒均购自上海碧云天生物科技有限公司。

罗氏智航觅血糖仪（德国罗氏公司），MK3型酶标（芬兰雷勃公司），EPS300电泳仪、VE-180电泳槽、VE-186转膜仪（上海天能科技有限公司）；台式高速冷冻离心机（美国Sigma）；Odyssey近红外双色激光成像系统（美国LI-COR）；TS-1水平摇床（江苏海门其林贝尔仪器制造有限公司）；CPA电子天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）。

1.4T2DM大鼠模型制备随机选取50只SD雄性大鼠适应性饲养7d后，按照文献［12］制备T2DM 大鼠模型，造模组大鼠给予高脂高糖饲料喂养（1%胆固醇，0.5%胆酸盐，15%猪油，20%蔗糖，63.5%基础饲料），4周后，禁食不禁水12h，避光给予腹腔注射链脲佐菌素（将STZ溶于0.1mol/L 的枸橼酸缓冲液，制成1%的溶液）30mg/kg。

1周后大鼠禁食不禁水8h，取尾静脉血测空腹血糖，血糖值≥11.1mmol/L者为造模成功大鼠。

造模失败的大鼠均进行补充以保证每组动物数量不少于10只，本实验共成功造模40只，造模成功率80%。

1.5动物分组及给药方法造模成功的大鼠随机分为4组，每组10只，分别为模型组、二甲双胍组（metformin，0.15g/kg）、消渴舒方低剂量组（5.92g/kg）、消渴舒方高剂量组（23.68g/kg），按照10mL/kg给大鼠灌胃。

另取10只正常SD大鼠作为正常组，模型组和正常组以等量蒸馏水灌胃，共灌胃4周。

1.6观察各组大鼠一般体征药物干预后，观察并记录大鼠精神状态，毛色情况，活动量，饮食、饮水量及大小便情况。

1.7取材给药方案结束后，各组大鼠禁食过夜，采用腹腔注射10%水合氯醛麻醉后，在腹主动脉取血，分离血清，-80℃保存备用。

取完血后，迅速分离出中段回肠组织，将组织在预冷PBS
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中清洗并除去多余水分，分装于EP管中-80°冰箱保存备用。

1.8大鼠FBG和FINS水平检测取大鼠血清样本，采用全自动生化分析仪测大鼠FBG，ELISA法检测FINS。

1.9血清LPS、IL-1β、IL-6和TNF-α水平检测严格按照大鼠血清LPS、IL-1β、IL-6和TNF-α的ELISA 试剂盒说明书操作，用酶标仪在450nm处读取各孔的吸光度（OD值），根据所得的标准曲线，依次换算出血清中LPS、IL-1β、IL-6和TNF-α水平。

1.10Western blot法检测回肠组织TLR-4、NF-κΒ蛋白表达用RIPA裂解液提取组织中的总蛋白，预冷离心机至4℃、12000r/min，离心5min 后取上清，BCA蛋白质测定试剂盒测定蛋白质浓度，电泳，转膜；用含5%脱脂牛奶室温封闭1 h，封闭后的膜用TBST冲洗3次，加入稀释好的一抗TLR4（1:500）、稀释NF-κΒ（1:3000稀释）、β-actin（1:10000），4℃摇床12h，再次TBST洗涤3次。

在室温避光条件下，低速摇床上荧光二抗避光孵育2h，再次TBST清洗3次，用Odyssey近红外双色激光成像仪扫描成像。

利用Image J软件测定蛋白条带的灰度值，计算目的蛋白/β-actin蛋白条带灰度值。

1.11统计学分析用SPSS25.0软件进行统计学分析，以均数±标准差（xˉ±s）表示，多组间样本均数比较采用单因素方差分析，以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2结果
2.1消渴舒方对2型糖尿病大鼠一般体征的影响正常组大鼠精神状态好，毛色有光泽，饮食、饮水及大小便正常。

模型组大鼠精神倦怠，竖毛无光泽，并有掉毛现象，多饮、多食、多尿及消瘦症状。

与模型组比较，消渴舒方低、高剂量和二甲双胍组大鼠上述情况均有所改善。

2.2消渴舒方对2型糖尿病大鼠FBG和FINS的影响与正常组比较，模型组大鼠FBG、FINS均明显升高，差异具有统计学意义（P<0.01）。

与模型组比较，给药4周后，消渴舒方低剂量组大鼠FBG 和FINS均下降，但差异无统计学意义（P＞0.05）；消渴舒方高剂量和二甲双胍组大鼠FBG和FINS 均明显下降，差异具有统计学意义（P＜0.05或P ＜0.01），且消渴舒方高剂量与二甲双胍组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

结果如Tab.1所示。

Tab.1Effects of Xiaokeshu recipe on FBG and FINS in type2diabetic rats(xˉ±s,n=10)
Group Normal Model Metformin XKSF-L XKSF-H Dose(g/kg)
-
-
0.15
5.92
23.68
FBG(mmol/L)
5.06±0.51
18.49±2.57c
14.68±2.28f
16.98±2.43
15.57±2.12eh
FINS(mU/L)
8.41±1.63
23.32±2.39c
18.44±1.77f
21.02±3.54
19.07±2.81eh
XKSF-L:Xiaokeshu recipe low group;XKSF-H:Xiaokeshu recipe high group;c P<0.01,compared with normal group;e P<0.05,f P<0.01,com-pared with model group;h P<0.05,compared with metformin group.
2.3消渴舒方对2型糖尿病大鼠血清LPS、IL-1β、IL-6、TNF-α水平的影响与正常组比较，模型组大鼠血清LPS、IL-1β、IL-6和TNF-α水平均显著升高，差异具有统计学意义（P＜0.01）。

与模型组比较，消渴舒方低剂量组可降低血清中IL-1β水平，但差异无统计学意义（P＞0.05），消渴舒方高剂量和二甲双胍组大鼠血清IL-1β水平显著下降，差异具有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；消渴舒方低、高剂量和二甲双胍组大鼠血清LPS、IL-6和TNF-α水平均显著下降，差异具有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），且消渴舒方高剂量组与二甲双胍组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

结果如Tab.2所示。

2.4消渴舒方对2型糖尿病大鼠回肠组织TLR4、NF-κB蛋白表达水平的影响与正常组比较，模型组大鼠回肠组织TLR4、NF-κB蛋白相对表达水平显著升高，差异有统计学意义（P＜0.01）；与模型组比较，消渴舒方低、高剂量和二甲双胍组回肠组织TLR4、NF-κB蛋白相对表达水平均降低（P ＜0.05或P＜0.01），结果如Fig.1所示。

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Chin J Clin Pharmacol Ther2023Apr;28(4) Tab.2Effects of Xiaokeshu recipe on serum LPS,IL-1β,IL-6,TNF-αin type2diabetic rats(xˉ±s,n=10)
Group Normal Model Metformin XKSF-L XKSF-H Dose(g/kg)
-
-
0.15
5.92
23.68
LPS(EU/L)
151.57±15.46
469.27±38.65c
192.38±23.25f
337.38±27.76f
211.89±22.61fh
IL-1β(pg/mL)
77.46±15.46
303.96±25.46c
118.37±22.46f
278.52±33.21
138.39±26.72eh
IL-6(pg/mL)
66.67±9.95
231.42±26.50c
109.33±18.07f
199.73±25.14e
127.51±27.36fh
TNF-α(pg/mL)
137.71±14.63
268.06±29.80c
165.33±17.45f
236.94±28.51e
183.80±19.27fh
c P<0.01,compare
d with normal group;
e P<0.05,
f P<0.01,compared with model group;h P<0.05,compared with metformin
group.
Fig.1Effects of Xiaokeshu recipe on the expressions of TLR4,NF-κB protein in ileum tissue of type2diabetic rats(xˉ±s,n=10) 1:Normal group;2:Model group;3:Metformin group;4:Xiaokeshu recipe low group;5:Xiaokeshu recipe high group.c P<0.01,com-pared with normal group;e P<0.05,f P<0.01,compared with model group.
3讨论
糖尿病属中医的“消渴病”范畴。

《黄帝内经》
记载：“饮食入胃，游溢精气，上输于脾，脾气散
精，水精四布，五经并行。

”脾脏能够把食物转化
为水谷精微和津液，并输布到全身各个脏腑，脾
胃为燥邪所伤，运化功能失职，日久脏腑阴津亏
损，而脾主肌肉，可见肌肉瘦削；日久则及肾，肾
虚则摄纳无权，加之脾虚水精不布，留于脉中，血
糖升高，另一方面卫气源于脾胃，循环于肠道，可
防外邪，如果肠道发生炎症，屏障受损，有害物质
则进入循环而引发疾病的发生［13］。

故消渴病位
在脾肾，基本病机为阴虚燥热，阴虚为本，燥热为
表，两者互为因果，益气健脾法是历代医学家治
疗2型糖尿病的一项基本法则。

消渴舒方主要由
红参、白术、山药、茯苓、天花粉、生地黄、麦冬、丹
参、山萸肉、泽泻、五味子、黄连等组成，方中红
参、山萸肉补脾滋肾填精，为君药；麦冬、山药、地
黄养阴润燥，为臣药；以泽泻、黄连泻热除烦并佐
制红参、山萸肉之腻弊，丹参以补虚又能化瘀同
为佐药；五味子以敛阴生津，且能固肾摄精，诸药
合用，共奏益气健脾、清热润燥、气阴双补之效。

本研究结果显示，给予消渴舒方4周后，T2DM模
型大鼠掉毛，多饮、多食、多尿及消瘦等一般体征
均有所改善。

消渴舒方高剂量组大鼠FBG和FINS
水平显著下降，且消渴舒方高剂量与二甲双胍组
比较没有明显差异。

说明消渴舒方可明显改善
胰岛素抵抗，有效降低血糖，与前期研究结果一·
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中国临床药理学与治疗学2023Apr;28(4)
致［10,14］。

LPS来源于革兰阴性菌细胞壁外层，是启动炎症反应的重要诱导因子。

Burc等［15］研究提示，LPS 是链接肠道菌群、内毒素血症和慢性炎症的桥梁，是导致糖尿病的重要机制。

高脂高糖饮食、肠道炎症或菌群失调会导致大量LPS入血，循环中的LPS与葡萄糖磷酸异构酶锚定蛋白CD14形成复合物，激活肠细胞基底膜TLR4，进而激活转录因子NF-κB，诱导并释放大量炎症因子如TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-1等，从而导致胰岛素抵抗发生［16-17］，同时这些炎症因子可破环肠道黏膜屏障，反作用于TLR4/NF-κB信号通路，诱发持续低度慢性炎症，加重胰岛素抵抗［18-19］。

本研究中模型组大鼠血清中LPS和炎症相关因子IL-6、IL-1β和TNF-α水平显著升高，回肠组织TLR4、NF-κB蛋白表达显著上调，说明模型大鼠存在炎症信号通路的激活。

消渴舒方干预后，T2DM模型大鼠血清LPS、IL-6、IL-1β和TNF-α水平下降，且高剂量效果最佳；回肠组织炎症信号通路关键因子TLR4、NF-κB 蛋白表达明显下降。

说明消渴舒方可减少炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α水平，其机制可能与减少血清中LPS，下调回肠组织TLR4和NF-κB表达有关。

综上所说，消渴舒方对LPS/TLR4/NF-κB具有明显的调控作用，是其抑制炎症反应，改善胰岛素抵抗，降低血糖的重要机制之一，为消渴舒方治疗T2DM的应用提供了药理学实验依据。

诸多研究显示，T2DM患者体内及T2DM模型鼠均存在肠道菌群紊乱和肠道屏障破坏，消渴舒方是否通过改变菌群结构、改善肠道屏障功能或肠道炎症反应，发挥抗炎作用，将在后期研究中进行更深层次探讨。

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Chin J Clin Pharmacol Ther2023Apr;28(4) Effects of Xiaokeshu recipe on levels of serum inflammatory factors
in type2diabetic rats and its mechanism
HOU Ruiying1,GUO Lige2,JIAO Weijie1,DU Lei1,WU Guiyue1,ZHAO Xu1
1Department of Pharmacy,Second Affiliated Hospital,Henan University of Chinese Medicine,Zhengzhou 450003,Henan,China;2Department of Endocrine,Second Affiliated Hospital,Henan University of Chinese Medicine,Zhengzhou450003,Henan,China
ABSTRACT AIM:To explore the possible mecha-nism of Xiaokeshu recipe in the treatment of type2 diabetes mellitus(T2DM)by observing the effects of Xiaokeshu Recipe on serum inflammatory fac-tors.METHODS:Male SPF-grade SD rats were fed with high-fat and high-sugar fodder combined with intraperitoneal injection of streptozotocin(STZ)to prepare the model of T2DM.The model rats were randomly divided into a model group,a metformin group,low and high-dose Xiaokeshu recipe groups, and a normal group was set up.After successful modeling,the metformin group and the Xiaokeshu recipe groups were treated with metformin and Xiaokeshu recipe by gavage respectively,normal sa-line was given by gavage in the normal group and the model group.The general living status of rats before and after treatment was observed.After4 weeks of drug intervention,serum samples and ile-um tissue of rats were collected for biochemical and Western blot.RESULTS:As compaed with the model group,the polydipsia and polyuria in the low and high-dose Xiaokeshu recipe and the metformin groups could be improved.As compaed with the model group,the levels of fasting blood glucose (FBG),fasting insulin(FINS)and interleukin-1β(IL-1β)of rats in the low-dose Xiaokeshu recipe group were decreased,but the differences were statisti-cally insignificant(P＞0.05),the levels of FBG,FINS and IL-1βof rats in the high-dose Xiaokeshu recipe and the metformin groups were significantly de-creased as compared with the the model group(P ＜0.05or P＜0.01).As compaed with the model group,the levels of Lipopolysaccharide(LPS),inter-leukin-6(IL-6),and tumor necrosis factor-α(TNF-α) in the high-dose Xiaokeshu recipe and the metfor-min groups were decreased(P<0.05or P<0.01).As compared with the model group,the expressions of toll-like receptor4(TLR4)and nuclear transcription factor(NF-κB)protein in ileal tissue were down-reg-ulated in the low and high-dose Xiaokeshu Recipe and the metformin groups(P<0.05or P<0.01).CON-CLUSION:Xiaokeshu recipe may reduce the level of serum LPS,inhibit the TLR4/NF-κB signaling path-way,and reduce the release of inflammatory fac-tors,thus improving insulin resistance and reducing the blood sugar of the body.
KEYWORDS Xiaokeshu recipe;type2diabetes mellitus;inflammatory factors;TLR4/NF-κB signal-ing pathway
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