抗生素在肿瘤发生发展及免疫治疗中的作用

• 48 •国际肿瘤学杂志2021 年 1月第48 卷第 1期J I n t Oncol，January 2021，Vol. 48，No. 1
•综述•抗生素在肿瘤发生发展及免疫治疗中的作用
杨梦雪袁满童建东严雪冰
扬州大学附属医院肿瘤科225000
通信作者：严雪冰，Email:yyxxhb8904@ 163. com
【摘要】近年来，以免疫检查点抑制剂（IC I)为代表性药物的肿瘤免疫治疗成为晚期恶性肿瘤重要
的治疗方法。

临床前研究发现，肠道微生物群紊乱会降低应用IC I患者的临床获益。

最新的数据表明，
抗生素可能通过改变肠道微生物群的丰度及组成进一步影响肿瘤的发生发展及免疫治疗疗效。

总结抗
生素在晚期恶性肿瘤免疫治疗中的作用，可为优化晚期肿瘤患者治疗策略提供新思路。

【关键词】抗菌药；免疫疗法；微生物群；预后
基金项目：国家自然科学基金（81902422)
DOI ：10. 3760/cma. j. cn371439-20200423-00009
Role of antibiotics in tumor development and immunotherapy
Yang Mengxue^ Yuan Man, Tong Jiandong，Yan Xuebing
Department o f Oncology, Affiliated Hospital o f Yangzhou University, Yangzhou 225000, China
Corresponding author：Yan Xuebing, Email：yyxxbb8904@ 163. com
【Abstract】In recent years，immunotherapy with immune checkpoint inhibitor (ICI) as the representa­
tive drug has become an iniporlant tifatment method for advanced malignant tumors. Preclinical studies have
found that disorders of the gut microbiota can reduce the clinical benefit of patients treated with ICI. The latest
data indicate that antibiotics may further affect the occurrence and development of tumors and the efficacy of im­
munotherapy by changing the abundance and composition of intestinal mic rohiota. To sum up the role of anti­
biotics in the immunotherapy of advanced malignant tumor may provide a new idea for the optimization of treat­
ment strategies for patients with advanced cancer.
【Keywords】Anti-hacterial agents; Immunotherapy ；Microhiota ；Prognosis
Fund program：National Natural Science Foundation of China (81902422)
DOI ：10. 3760/cma. j. cn371439-20200423-00009
肿瘤免疫疗法在多种传统化疗、放疗等治疗无效 的肿瘤中显示出临床疗效。

目前，造血干细胞移植、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI)、嵌合抗原受体是三种应用最为广泛的手段[1],其中IC1是代表性药物。

近年来研究发现，多种因素 可以影响肿瘤免疫治疗的效果。

其中抗生素可能通 过改变肠道菌群的组成和多样性，影响肿瘤的发生发 展以及患者免疫治疗的疗效，现针对抗生素在肿瘤免 疫治疗中的作用作一综述。

1肠道生态概述
人体肠道生态是一个由微生物组成的复杂生态 系统，在维持免疫和代谢稳态以及预防病原体方面发 挥至关重要的作用。

目前已知肠道菌群失调与许多 疾病相关，例如心血管疾病、炎症性肠病和肿瘤等，其 中与肿瘤的关系是近年来研究的热点21。

针对肠道菌群在肿瘤发生机制中的作用有大量的研究，例如在 胰腺导管腺癌形成机制的研究中，幽门螺旋杆菌、大 肠杆菌等肠道菌群介导Toll样受体4诱导持续的炎 症，与膜受体酪氨酸蛋白激酶信号等转导途径相互作 用，通过调节免疫激活或抑制进而参与肿瘤免疫微环 境的组成，最终促成了胰腺癌的发生;不仅如此，特定 菌株的富集诱导了耐受型免疫抑制性微环境，导致肿 瘤的进展和对免疫疗法的抵抗31。

另外，大肠杆菌 一方面可能通过T o ll样受体信号转导通路激活NF-k B,诱导食管腺癌的发生；另一方面通过产毒素 酶、加剧炎症反应的方式，促进肿瘤细胞增殖、血管生 成，最终诱导结直肠癌的发生[4_5]。

在一项包含768例结直肠癌患者的Meta分析中，进一步证实如 梭杆菌属、B卜啉单胞菌属等与结直肠癌的发生发展密 切相关[61。

国际肿瘤学杂志2021年1月第48卷第1期■! I n t Oncol, fcnuary 202丨，Vol. 48 , No. 1• 49 •
肠道微生态不仅影响肿瘤的发生发展，同样可以 调控肿瘤免疫治疗的效果及不良反应。

既往研究表 明，双歧杆菌可通过激活树突状细胞,介导信号通路 刺激接受IC I治疗的患者肿瘤特异性T细胞扩增，诱 导并增加肿瘤微环境中T细胞的数量，最终提高药 物的疗效[7]。

不仅如此，双歧杆菌同时具有减轻免 疫治疗相关性结肠炎的作用。

有研究发现，通过粪菌 移植可以增加患者肠道中双歧杆菌的丰度，而双歧杆 菌通过减少如白细胞介素（IL)>6等炎性因子的水 平，增强调节性T细胞的作用，进而缓解IC I引起的 结肠炎[8]。

由此可见，干预肠道微生态的稳定可以 影响肿瘤的发生发展以及免疫治疗疗效。

因此关于 影响肠道生态的各种因素被广泛研究，其中抗生素被 证明是一个重要的影响因素。

2抗生素与肿瘤的发生发展
越来越多的证据表明，抗生素可以通过改变肠道 生态进而影响肿瘤的发生与进展。

已有的流行病学 证据表明，青霉素类抗生素针对革兰阳性细菌的药物 作用使微生物群中厌氧性拟杆菌过度生长，促成了人 类结直肠癌的患病。

其机制可能是抗生素通过对肠 道菌群的干扰，导致短链脂肪酸、Ig A和T淋巴细胞 亚群水平发生变化，进一步影响肠道菌群和疾病之间 的平衡关系[9]。

Russell等[1°:研究发现，接受任意抗 生素治疗的男性前列腺癌患病风险增加19% (0/?= 1. 19,95%C/为1.12 ~1.27)，并且证实甲氧苄唆/磺 胺甲恶唑、环丙沙星、多西环素和诺氟沙星均与前列 腺癌风险增加相关（〇/?值分别为1.33、1.39、1. 10、1.25)。

Zhang等[11]的研究结果提示,较高剂量的口 服抗生素可增加患结肠癌的风险<〇•〇〇1)。

一项 包含7 947 270例参与者的大型Meta分析证实，抗生 素的使用使患癌风险增加18%。

在亚组分析中，抗 生素处方数量较高（P<〇. 〇〇1)和抗生素治疗持续时 间较长（P=〇.〇〇1)与患癌风险增加显著相关。

该研 究结果也进一步肯定了抗生素对肠道菌群的代谢产 物及功能的确存在影响，如代谢产物中的胆汁酸、脂 质和短链脂肪酸与肿瘤的发生存在密切联系[12]。

虽然口服抗生素和健康人群患癌风险之间存在 一定的相关性，但是抗生素和进展期肿瘤关系研究的 结论却有所不同。

Sethi等[13]研究了 口服抗生素后 肠道微生物组丰度的减少对胰腺癌、结肠癌和黑色素 瘤肿瘤生长的影响，发现某些肠道微生物组消耗显著 降低了肿瘤负荷，这种影响在缺乏成熟T细胞和 B细胞的小鼠中没有出现，其机制可能是抗生素引起 微生物组消耗，产生7干扰素UFN-7)的T细胞显著 增加，增强了抗肿瘤作用。

W ei等[3]的研究同样发现,通过口服抗生素消耗肠道微生物群，可介导免疫 原性重塑，减少骨髓来源的抑制细胞并促成抗肿瘤 T细胞的平衡，相应地产生IFN-7的T1细胞增加而 产生IL-17和IL-10的T细胞减少，增强了抗肿瘤作 用。

具核梭杆菌是结直肠癌特异性细菌，临床前研究 发现用甲硝唑处理的小鼠细菌负荷降低，肿瘤细胞增 殖和整体肿瘤生长减缓。

这些观察结果支持进一步 研究抗生素干预对具核梭杆菌相关性结直肠癌患者 的潜在治疗作用[5\
目前研究肯定了抗生素通过作用于肠道微生物 群的改变影响肿瘤的发生发展。

抗生素对肿瘤的发 生以及肿瘤进展的作用结果有所不同，提示合理选择 抗生素可以改变肿瘤发生和后期进展,也为优化患者 治疗策略提供参考依据。

因此，针对抗生素的深人研 究是必要的。

在肿瘤免疫治疗时代，抗生素和免疫治 疗之间的利弊研究也得到了更多的关注。

3抗生素与免疫疗法
免疫疗法是近年来肿瘤治疗领域的热点。

随着 黑色素瘤、肾癌、肺癌的免疫治疗取得了显著效果，有 研究发现IC I在大多数胃肠肿瘤的治疗中效果欠佳[14]。

不仅如此，还有一些诸如免疫抵抗的问题出 现[15]。

结直肠癌患者因为错配修复功能缺失或是DNA聚合酶基因突变而限制了其临床获益[16]。

在 CheckMate-142研究中，高微卫星不稳定性结直肠癌 的治疗已经取得了令人瞩目的进展，而在IMbl aze370 研究中微卫星稳定性结直肠癌患者仍未达到生存获 益[n]。

因此关于如何选择IC I的合适人群，寻找更 好的生物标志物以及改善患者免疫耐受以提高治疗 疗效涌现出大量研究。

例如肿瘤组织中PD-L1的表 达即为非小细胞肺癌预测性免疫治疗生物标志物[18]。

对于其他生物标志物的探讨从未停止，随着 某些特定的微生物群作为标志物假说的出现，关于抗 生素、微生物群和IC I治疗疗效之间关系的研究备受 关注。

抗生素对肠道菌群的干预不仅可以影响肿瘤的 发生发展，并且与肿瘤免疫疗法密切相关。

有研究表 明抗生素影响了晚期肿瘤患者IC I治疗的临床获益，Derosa等[19]研究发现，在肾细胞癌队列中，在开始使 用IC I的前30 d内接受抗生素治疗的患者相较于未 接受者有更高的疾病进展率（75%%22%，P< 〇.〇1)以及更短的无进展生存期（91'(^比88丨011{^8111'- ▽^1，？?3)(1.9个月1«.7.4个月）和总生存期((^扭113111^^1，〇5)(17_3个月《5.30.6个月）；在 非小细胞肺癌队列中，使用抗生素的患者相较于未使 用的患者同样有更短的PFS(1.9个月 3.8个月）
.50 .国际肿瘤学杂志2021年1月第48卷第1期J丨m Om，ol, January 2021, Vol. 48, Na 1
和0S(7. 9个月t«. 24. 6个月）。

抗生素降低ICI效 果的研究并不是个例，Pinau>等[2°]研究证明，与未使 用抗生素的患者相比，使用抗生素显著缩短了患者 0S(2个月t«. 26个月）；Routy等'21的临床研究也得 到了相同的结果，使用抗生素导致患者的免疫治疗预 后较差。

在小鼠研究中证实了抗生素诱导肠道微生 物群成分变化进一步降低了 IC1治疗疗效，而定向粪 菌移植incfeiincto菌可以有效恢复抗生素干 预小鼠的ICI治疗敏感性。

目前争议仍然存在，有一 些小样本研究得到了不同的结论。

例如Kaderbhai 等[22:研究发现，抗生素并不影响纳武单抗的治疗反 应率（P=0. 75 ),也没有观察到抗生素对患者P F S的影响（_P= 0.72)。

相关研究还在继续，近来Tinsley 等[23]对291例接受ICI治疗的晚期肿瘤患者进行研 究，多因素分析发现抗生素的使用是PFS和0S的独 立负性预测指标。

Ahmed等[2~研究发现接受抗生素 治疗的患者与未接受患者相比，有较低的应答率(29.4% 62. 8%);在进一步分析中，与非广谱抗生素使用者相比,使用广谱抗生素的患者反应率更低 (25%仍_ 61%)。

一项纳人2 740例患者的Meta分 析明确了抗生素的使用与接受IC I治疗的肿瘤患者 0S和PFS呈负相关（/« = 2. 37,95%C/ 为 2. 05 ~ 2.75，P<0. 001 = I. 84,95%C/ 为 1.49 ~2. 26, P<0.001)[25]o
由此可见，抗生素对IC I治疗疗效的影响确实存 在，研究抗生素引起的肠道微生物异常不仅仅是为了 做预后研究，更重要的是为肿瘤免疫治疗策略提供一 个新方向。

并且，益生菌已经被广泛用于预防抗生素 相关的微生物失调和相关的不良反应;粪菌移植作为 新兴手段也正在研究当中，理论上这些手段可以很好 地改善抗生素使用的弊端，与抗生素共同作用优化患 者治疗方案，改善患者预后[26]。

抗生素一定程度上 还可以作为一个疗效预测指标。

总之，抗生素对ICI 治疗疗效的影响值得深入研究。

4结语
抗生素已经成为影响肿瘤发生发展和肿瘤免疫 治疗的重要因素之一，合理选择和使用抗生素可以很 大程度地提高患者的临床获益。

除了严格选择和使 用抗生素外，还需要更可靠的前瞻性数据来制定严格 的使用方案，以规范治疗策略，明确使用抗生素的患 者恢复肠道稳态的时间，提髙治疗效果;现有的临床 前基础研究和临床研究都证实了抗生素对肠道菌群 的影响可以增加患癌风险，但仍需要更多的研究来明 确其作用的信号转导通路，从而明确干预路径，以及 是否可以真正用于临床；在免疫治疗上，还需要更强大的前瞻性数据来详细说明在IC I之前或之后使用 抗生素患者的最优策略。

最后，粪菌移植这种快速恢 复肠道稳态的方法其具体效应以及不良反应都有待 明确，目前可用的临床数据较少，不足以为所有这些 问题提供明确的答案，相信随着抗生素相关研究大量 开展，会出现优化肿瘤免疫治疗疗效、延长患者生存 时间的新策略。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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(收稿日期:2020~04-23 修回日期:20204)8-27)
(本文编辑:孙娜）
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