13号染色体q22.1q32.3间隙缺失致多发畸形1例并文献复习

中国实验诊断学2020年8月第24卷第8期1289
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(收稿日期:2019-12-27)文章编号：1007—4287(2020)08—1289-03
13号染色体q22.Iq32.3间隙缺失致
多发畸形1例并文献复习
宋亚蓝I，黎萍I,邢杰I，赵芷若I,张云峰I,刘秀敏"
（1.吉林大学第二医院发育儿科，吉林长春130041；2.吉林大学第二医院检验科，吉林长春130041）13号染色体长臂片段间隙缺失是非常罕见的染色体异
常，多源自新发的突变，其表型主要取决于缺失的部位及片
段大小⑴。

本文报道回顾分析1例生长发育落后、特殊面容
伴多发畸形，经外周血染色体核型分析示13q22-32缺失患
儿的临床表型及其基因型的相关性，并与既往报道的病例进
行对比及分析。

1临床资料
患儿，男，汉族，9个月，因生长发育落后及多发畸形就
诊。

患儿系G1P1,足月顺产儿，出生体重2100g（＜-2SD）,
身长40cm«-3SD）,为小于胎龄儿，孕期无宫内窘迫，生后
无窒息史。

生后母乳喂养，生后无住院病史、无手术史。

4个
月能竖头，6个月会翻身，不会独坐，不会爬，不会扶物站立。

家族史：父、母生育年龄均为23岁，否认近亲结婚。

其母既往健康，孕期无异常接触史及用药史。

家族中无发育落后、骨骼发育异常等病史。

体格检查：神清，精神反应尚可，浅表淋巴结无肿大，身高65cm（V-3SD）,体重 6.1kg（V-3SD）,头围39cm（V -3SD）,眼距宽•眼裂小，追视、追听良好，上腭高、窄，双耳位低，左手拇指缺如，手指及足趾短，掌纹浅（图1、2）,心肺听诊无阳性体征，腹部触诊未触及异常包块，阴茎小（长约1.0 cm）,双侧隐睾；神经系统检查未见异常。

心脏彩超检查未见异常，头部核磁共振未见明显异常。

图1本病例的面容
*通讯作者
图2本病例的双手
Gesell发育评估：运动能DQ大运动65（相当于6个月）、精细运动70（相当于6.5个月）、应物能DQ76（相当于7个月）、言语能DQ76（相当于7个月）、应人能DQ76（相当于7个月）提示全面发育迟缓。

经过患儿父母知情同意并签署知情同意书后，经过吉林大学第二医院医学伦理委员会批准，抽取患儿及其父母静脉血样进行细胞遗传学和分子遗传学分析。

外周血染色体核型分析（550带，G带）抽取外周新鲜抗凝血1ml,加入10ml 含20%小牛血清的培养基中，然后置于5%CO2培养箱37°C 培养72h,收获前1h加入终浓度为8X10-5g/L的秋水仙素。

常规方法收获淋巴细胞、悬浮滴片、烘干、G显带。

镜下分析50个染色体中期分裂相，镜下拍摄配对分析5个中期核型，核型描述参考《人类细胞遗传学国际命名体制》（ISCN2009）。

采取患儿2ml静脉血，应用QIAGEN试剂盒提取基因组DNA。

应用美国Affymetrix公司生产的CytoScanHD （195万CNV探针+75万SNP探针）芯片对样本进行检测。

对所得的原始数据应用Affymetrix Chromosome Analysis Suite Software进行分析。

收集文献报道，并参照国际基因组CNV多态性数据库DGV、UCSC Oenome Browser（ht­tps：///）.DECIPHER以及ISCA数据库及相关文献判读CNV缺失区域，结合OMIM基因分析，分析
1290Chin J Lab Diagn,August,2020,Vol24,No.8
可能导致多发畸形、全面发育迟缓的基因。

常规染色体G显带结果显示患儿染色体核型为46, XY,del(13)(q22q32),如图3所示；父母核型均未见明显异常。

染色体微阵列比较基因组杂交(aCGH)分析患儿的13号染色体在13q22.Iq32.3区域有2&32Mb的缺失(arr [hgl9]13q22q32(72,800,306-101,119,087)X l)o通过查询DECIPHER和OMIM数据库，发现该区域含有15个编码蛋白的基因：PIBF1、TBC1D4.CLN5、EDNRE、SPRY2、SLITRK1、SLITRK6、MIR17HG.GPC6、TGDS、CLDN10、DNAJC3、ZIC2、PCCA、NALCN,其中缺失可导致显性致病的基因有NALCN、ZIC2、SPRY2、EDNRE和MIR17HG,易感基因有SLITRK1O随访至15个月，患儿会爬，不会独站、独走，会有意识喊“爸爸、妈妈”。

表112例13q22-32缺失病例的常见临床表型比较
案例1〔9]案例2〕门案例3口1]案例4口2]案例5【13]案例6口3]案例7山案例8〔14]案例案例IO】"]案例11"]本案例缺失部位q22-q32q22-q32q22-q31q22.2-q32.Iq22.l-q32.Iq22.l-q32.Iq21.2q32.3q31.I q34q22.l-q32.1q22-q32q21.32-q31.2q22-q32性别男女男男女男男男女男女男年龄29岁4岁9岁9月7岁16月34月4月4岁2岁 2.11岁9月
精神运动发育迟滞+++++N N N+++生长迟缓N+++++++++++肌张力低下N+N+N++N-N++小头畸形N++一++++一N一-宽鼻梁N+++N++N+N++上门牙突岀N+N一+++N一N N-高腭穹N+N十+-+N N N十耳位低N+N++L+R-++++一+脑积水N4-一一N N N N N+--隐睾/小阴茎N/N一/+++/+/+先天性巨结肠N N一一十一++-N一-手畸形+++++++N++++足畸形十+++一十+N一+N+先天性髓关节
发育不良
N+一++N十N N N 攧痫十N N一N一N+-N N N
中枢神经系统畸形N+N-N+N+N N N N 小颌N N++N N N++N++注：+为存在该表型，为不存在该表型，N为不明确是否有该表型。

总之，本例13q22.l-q32.3微缺失所致全面发育迟缓、腭弓高、耳位低、双侧隐睾、小阴茎和手足畸形.通过分析发现MIR17HG基因杂合缺失是导致该表型的关键基因。

本例也表明aCGH染色体微阵列是临床上发育迟缓、多发畸形患儿分子诊断的重要工具。

131415115S
161718
1922
图3本病例的染色体核型：46,XY,del(13)(q22q32)
2讨论
该患儿为足月小于胎龄儿•眼间距宽，眼裂小，少指，隐睾、小阴茎，生后体格、神经运动发育落后，首先需要注意常染色体病，因而检测其外周血染色体核型，发现该患儿存在13号染色体q22-q32缺失；aCGH分析进一步验证该患儿13q22.Iq32.3区域有2&32Mb的微缺失。

该区域包含多个致病基因，其中可显性致病的基因有NALCN、ZIC2和MIR17HG,易感基因有SPRY2、EDNRB、SLITRK1。

NAL-CN基因杂合缺失可导致四肢和面部的先天性挛缩，肌张力低下和发育迟缓综合征(Congenital Contractures Of The
中国实验诊断学2020年8月第24卷第8期
Limbs And Face,Hypotonia,And Developmental Delay；CLI-FAHDD）[2]。

ZIC2基因缺陷可导致前脑无裂畸形5型（Ho-loprosencephaly5；HPE5）3'，前脑无裂畸形是人类大脑最常见的结构异常。

位于13q31.3的MIR17HG基因缺陷可导致Feingold综合征2型，表现为手指和脚趾异常，第二指和第五指短，第五指向内弯曲，拇指发育不全•以及第二和第三脚趾融合，或者第四和第五脚趾的融合，小头畸形，小颌，睑裂小，轻度至中度学习障碍「「；少部分患者还有心脏和肾脏畸形、椎体异常和耳聋①。

位于13q31.1的SPRY2基因缺失可增加IgA肾病易感性「"I。

位于13q22.3的EDNRB基因突变可增加先天性巨结肠（Hirschsprung's disease, HSCR）易感性w叭位于]3q31. 1的SLITRK1基因缺失增加图雷特综合症（Tourette syndrome,TS）的易感性，TS是一种以持续的声音和运动抽搐为特征的神经精神发育性疾病2可。

结合本例患儿临床资料，MIR17HG基因的杂合缺失是为该患儿体格、神经运动发育迟缓、面容异常以及手、脚多发畸形的关键致病基因。

本文回顾了13号染色体长臂q22-q32间隙缺失文献，表1列出了目前报道的包括本病例在内的12例13号染色体q22-32区域缺失的临床表现，常见的临床特征有全面发育迟缓/智力障碍（9例）、生长发育落后（11例）、肌张力低下（6例）、小头畸形（6例）、宽鼻梁（8例）、耳位低（9例）、手畸形（11例）、足畸形（9例）、高腭弓（6例）、小颌（6例），不常见的临床特征有上门牙突出（4例）、脑积水（2例）、隐睾/小阴茎（5例）、先天性巨结肠（3例）、先天性髓关节发育不良（5例）、癫痫（2例）、中枢神经系统畸形（3例）。

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(收稿日期:2019-07-28)。