复习

• Sharpless反应的产物构型:
• Sharpless反应产物环氧丙醇的开环反应:
• Davis模板诱导的反应:
H O N SO2 CH2R1 YMLn N O SO2
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
R1 Re
R1 R2Hal HMPA O XA H R2
2 3
或
4
MLn
NaH，R1CH2COCl AlMe3，R1CH2COOMe LiAlH4 NH R1 HO H R2 HO LiOH.H2O2 R1 H R2
孟鲁司特钠 抗过敏
• 手性配体:
• 在金属催化剂催化的不对称反应中,金属试剂本身并无手性,它是通过 与含杂原子(磷、氮、氧、硫等)的手性化合物配位形成手性络合物而 起作用.这样的含一个或多个杂原子的手性化合物被称为手性配体.
• 反应中的手性构型保留与翻转(反转):
• 在取代反应中,有时产物的立体构型与反应物的立体构型相同,这种情 况被称为手性构型保留; 有时产物的立体构型与反应物的立体构型相 反,这种情况被称为手性构型翻转.
手性药物的合成方法:
• • • • • • • 主要的四种方法: 1, 手性拆分合成方法; 2, 手性库物质转化方法; 3, 手性化学催化合成方法 (不对称合成:asymmetry synthesis); 4, 手性生物催化合成方法; 5, 天然资源提取方法.
• 反应的选择性:
• 反应的选择性包含三个方面: 化学选择性、区域选择性和立体选 择性. • 反应的化学选择性(chemoselectivity): 在一定条件下,反应底物中 的不同官能团之间的选择性称为化学选择性. • 反应的区域选择性(regoselectivity):在一定条件下,反应底物中的 不同区域的相同官能团或同一官能团的不同区域的选择性称为区 域选择性. • 反应的立体选择性(stereoselectivity): 反应过程中由于存在某种 手性因素的诱导作用,选择性地使得某一立体异构体的产物产生较 多,而其它异构体相对较少.这样的选择性称为立体选择性.
• 非对映异构体过量de (diastereomer excess):
主要对映异构体超过次要对映异构体的百分比,即:
• 双不对称诱导:
• 不对称反应通常要求反应底物、反应试剂、反应溶剂或催化剂等影响 反应的因素至少有一个是手性因素,这样的手性因素会对反应的立体选 择性产生诱导.如果有二个手性因素同时对反应产生诱导,我们称这种 反应为双不对称诱导反应.
复习课讲义
(药物合成中的手性技术)
手性药物(chiral drugs)的作用基础
• 手性是生物系统的基本特征, 生物体的基本组成成分蛋白质、 核糖、糖、DNA 、RNA 、脂肪(部分)等都是手性化合物或 由手性化合物所构成. 绝大多数内源性生物活性物质如激素、 神经递质、各种调节因子等也都是手性物质. • 药物在体内的吸收、转运、分布、代谢、排泄以及与受体、 酶和离子通道等靶点的结合均是立体选择性的. 因此手性药 物的不同立体异构体往往显示出不同的药理学和毒理学特性 以及不同的药代动力学性质.
2’-脱氧-3’-氟-胸腺嘧啶核苷(2’-Deoxy-3’fluorothymidine) 抗HIV
爱索奥美拉唑 (Esomeprazole) 抗胃溃疡药
Atorvastatin Calcium 阿托发他汀钙 ： 降血脂药
Flesinoxan Hydrochloride :抗高血压
盐酸咪达普利 ： 抗高血压
• 瓦尔登(Walden)翻转:
• 在双分子亲核取代反应(SN2)中, 亲核试剂从离去基团相反的方向进攻 手性中心, 从而使产物中的立体中心的构型发生了翻转,这样的过程称 为瓦尔登(Walden)翻转.
• 旋光与比旋光:
• 偏振光通过手性化合物样品池后,偏振光的振荡平面将会旋转一定的角 度, 这个角度称为旋光,它与偏振光波长、温度、溶剂、浓度等因素有 关. 旋光与手性化合物样品浓度(g/mL)的比值称为比旋光, 当偏振光波 长、温度和溶剂一定时,比旋光是一定值.
Cl Br + NH Cl N
+ O +
HBr Br OH Ph Ph OH B2H6
N H
• 手性拆分:
• 手性化合物的拆分是指通过给外消旋混合物制造一个不对称环境,从而 使二个对映异构体得以分离的过程.手性拆分主要包括:结晶拆分法, 化 学动力学拆分法,生物拆分法和色谱拆分法.
• 循环拆分:
• 通常通过手性拆分将二个对映异构体分离的最高收率是50%,但如果将 不需要的异构体转化成消旋体后再进行拆分,循环往复,最高收率理论 上可达100%,这样的拆分称为循环拆分.
• 不对称合成法:
• 潜手性分子或分子中的潜手性片段在手性催化剂或手性试剂等的作用下形成 二个能量不同的过渡态,进而产生不等量的二个对映异构体或非对映异构体,并 实现一个异构体对另外一个异构体的超量,这样的过程称为不对称合成.
• 对映体过量ee (enantiomer excess):
• 主要对映异构体超过次要对映异构体的百分比,即:
手性药物的要求:
• 1, 1992年,FDA明确规定:对含有手性因素的药物倾 向于开发单一立体异构体产品;对于外消旋药物,则 要求提供立体异构体的详细生物活性和毒理学研究 的数据.
• 2, 2000年,SFDA也对手性药物的研究和开发作出相 应的规定. • 3, 2002-2004年SFDA规定了手性药物的质量指标: • 旋光纯度>99%, 立体异构体含量<0.5%.
• 包结拆分:
• 作为手性拆分剂的主体化合物通过分子间的弱相互作用(如氢键,分子 间∏-∏作用力)选择性地与外消旋的客体化合物中的一个对映异构体形 成包结物析出,从而达到对映异构体分离的目的,这样的拆分成为包结 拆分.
• 手性库物质转化法:
• 手性库物质转化法指的是将廉价易得的手性化合物作为原料,通过一步或多步 化学反应,将它转化成所需的手性目标化合物的方法.
5
1
SO2
6
O
• Evans模板诱导的反应:
O HO CH3 CH3 O O Ph N CH3 O
Br O O CH2Ph
O CHCl3,ref. SOCl2 Cl CH3
O
BuLi,THF
O NH CH3
CH3 O O Ph N O
Ph
O O CH3 CH3 CH3
CH3 LDA,THF CH3 O
• 双不对称诱导的匹配与不匹配:
• 双不对称诱导反应中,二个手性因素将同时对反应的立体选择性产生诱 导.如果二个手性因素对反应的立体选择性的诱导效应产生叠加,这种 情况被称为二个手性因素诱导匹配;如果二个手性因素对反应的立体选 择性的诱导效应相互抵消或部分抵消,这种情况被称为二个手性因素诱 导不匹配.
CH2Ph
LiOH,H2O HO O CH3
O
CH2Ph
H2N O CH3
OH
CH3
CH3
Pregabalin
Linezolid 吗啉噁酮 ：抗菌药
Rotigotine : 抗帕金森症
Moxifloxacin Hydrochloride 盐酸莫西沙星：喹诺酮类抗菌药
左氧氟沙星 (Levofloxacin)