广泛耐药(XDR)专家共识简版
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广谱抗菌活性：包括G+，G-，厌氧菌，非典型病原体 强效对抗耐药菌：包括MRSA，VRE，MDR，ESBLs
CFDA批准替加环素用于以下感染性疾病的治疗
复杂性腹腔内感染（cIAI） 复杂性皮肤和皮肤菌性肺炎（CABP）
常用给药方案为首剂100mg，之后50mg q12h静脉滴注。
第一个甘氨酰环素类抗菌药 有效抑制细菌蛋白质的合成
初步研究提示，增加替加环素的给药剂量提高其治疗医院获得性肺炎的疗效，但有待于进一步的临床 研究明确增加剂量的疗效及安全性。主要不良反应为胃肠道反应。
1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书 2013;68 Suppl 2: ii5–ii14
2.Dryden M. J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2:ii3-4. 3.Bassetti M et al.J Antimicrob Chemother
对于CRAB，MIC ≥32亚胺培南无协同作用
• Antimicrobial synergism was absent in the highly resistant CRAB isolates and in the one Acinetobacter genospecies 3 and 13TU isolate with MICs of imipenem ≥32 mg/L
美罗培南耐药(213)
0.25
0.5
1
1
99
98
不动杆菌属(1377)
美罗培南敏感(412) 美罗培南耐药(965)
≤0.03-≥4
≤0.03-≥4 0.06-≥4
1
0.25 1
2
2 4
嗜麦芽窄食单胞菌(362)
0.12- ≥4
0.5
2
92* 97* 90* 92*
*MIC≤2mg/L
Sader HS, Jones RN. Diagn Microbiol Infect Dis 2013; 76(2): 217
替加环素对全球分离临床株的体外抗菌活性（2011）
n=22005 菌种(n) 克雷伯菌属(3020) ESBL(-)(2039) ESBL(+)(981) 0.06-≥4 MICrange MIC50 0.25 0.25 0.5 MIC90 1 0.5 1 S％
99 99 98
美罗培南敏感(2807)
为何粘菌素单药治疗临床疗效不佳？
粘菌素治疗258例MDR和XDR革兰阴性菌感染 的回顾性分析
1.多变量分析：每日更高剂量粘菌素可增加生存率(P = 0.009)
2.单变量分析死亡率： 多粘菌素
问题1、剂量问题：
多大剂量合适？
11
Falagas ME, et al. IJAA 2010; 35:194.
多粘菌素
分为多粘菌素B及多粘菌素E（colistin 黏菌素），临床应用的多为多粘菌素E。 多粘菌素对各类临床高度耐药革兰阴性菌具良好体外抗菌活性，因为近年来细菌 耐药率上升迅速，多粘菌素的临床应用在国际上又受到重视，主要用于各类XDR 革兰阴性菌如XDRAB、CRE感染的治疗。 该类药物存在明显异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物，不推荐单独应用。 该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于老年人、肾功能下降等患 者特别需要注意肾功能的监测。 国际上推荐的剂量为多粘菌素E每天2.5mg/kg～5mg/kg或每天200万U~400万U （100万U相当于多粘菌素E甲磺酸盐80mg），分2～4次静滴。常与碳青霉烯类、 替加环素、磷霉素等合用。 目前国内暂无多粘菌素供应，临床应用经验少。
Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2008;41:848-54.
XDR-GNB感染的抗菌治疗原则
1.临床标本中分离到XDR-GNB，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽 窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植
6.尽可能消除感染的危险因素， 积极处理原发疾病
2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均 不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌 浓度（MIC值）较接近敏感（或中介）折点的抗 菌药，大剂量联合治疗
•
•
与其他抗菌药联合如多粘菌素、替加环素、氨基糖苷类
大剂量、延长输注时间（3~4小时）
Daikos & Markogiannakis. Clin Microbiol Infect 2011;17:1135.
16
CR-KPN的亚胺培南MIC分布(n=8490)
2013年卫生部耐药网数据
亚胺培南联合舒巴坦对产OXA-23酶CRAB无协同作用
Tzouvelekis LS, Clin Microbiol Rev 2012, 25: 682
15
碳青霉烯类可用于CRE的治疗，但是带“尾巴”
• 碳青霉烯类不单用治疗MIC>4mg/L菌株的感染， ≤4 mg/L菌株尽量避免单用 • 碳青霉烯类治疗CRE应注意以下几点：
• 碳青霉烯类 MIC ≤ 8mg/L）
替加环素为基础联合其他抗菌药物 治疗MDR鲍曼不动杆菌感染具有协同作用
替加环素分别与5种类抗菌药物联合的体外抗菌活性及部分抑菌浓度(FIC)*指数分布(n=57)
抗菌药物 替加环素＋ 美罗培南 替加环素＋ 阿米卡星 替加环素 美罗培南 替加环素 阿米卡星 8 32 8 512 单药 MIC50(mg/L) MIC90(mg/L) 8 64 8 512 FIC≤0.5 N(%) 17(29.8%) 29(50.9%) 0.5＜FIC≤4 N(%) 40(70.2%) 28(49.1%) FIC＞4 N(%) 0 0
根据MIC值选择药物
3.联合用药，XDR-GNB感染常 早期联合用药 需联合使用抗菌药
5.肝肾功能异常者、老年人，抗菌药 物的剂量应作适当调整
治疗原则
4.根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、 延长某些抗菌药的滴注时间
PK/PD指导合理用药
联合用药时抗菌药物应具备的条件
为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同作用，用于治疗 的药物最好具备下列条件：
Southeast Asian J Trop Med Public Health Vol 42 No. 4 July 2011
OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶
342株CRAB产OXA-23酶322株
JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,. 2007, 4054–4057
粘菌素异质性耐药和鲍曼不动杆菌耐药率全球报告
问题2、异质性耐药问题
异质性耐药率为19～100% 耐药率为0～46%
12
J Antimicrob Chemother 2012; 67: 1607–1615
舒巴坦及含舒巴坦的合剂
因β内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用，故舒巴坦合剂对不动杆菌 具良好的抗菌活性，国际上常使用氨苄西林/舒巴坦，国内多使用头孢哌酮/舒巴 坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染。 通常舒巴坦的剂量不超过4.0g/天，对CRAB感染国际上推荐可增加至6.0g/天， 甚至8.0g/天。 肾功能减退患者，需调整给药剂量。 − 头孢哌酮/舒巴坦治疗CRAB感染常与替加环素、米诺环素、碳青霉烯类或氨 基糖苷类等药物联合用药。常用剂量为3.0g （头孢哌酮2.0g＋舒巴坦1.0g） q8h或q6h，静脉滴注。 氨苄西林/舒巴坦敏感率低于头孢哌酮/舒巴坦，国内应用少。
XDR共识指导临床实践
临床面临问题1、革兰阴性菌占临床分离的近3/4 --“阴盛阳衰”
临床分离菌中革兰阴性杆菌所占比例（%）
73 72 71 70 68 67 66
革兰阴性菌 73％ （61709/84572）
CHINET 2013
72
72
革兰阳性菌 27％ （22863/84572）
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
替加环素＋
环丙沙星 替加环素＋ 多粘菌素
替加环素
环丙沙星 替加环素 多粘菌素
8
64 8 1
8
128 8 2
0
8(14.0%)
57(100%)
49(86.0%)
0
0
替加环素＋
2011
M in ef oc op yc er lin oz e on e/ su lb A ac m ta pi m ci lli n/ su lb ac ta m
57
2012
A m ik a ci n ip en em en em C ef ta zi d
49 49
Im
50 60
M er op
52 61
胡付品, 中国感染与化疗杂志 2014; 14(5):
2
临床面临问题2、革兰阴性菌耐药性严重
中国碳青霉烯类耐药克雷伯菌属（CRE） 显著上升趋势 CHINET Data
3
R（％）
80 70 60 50 40 30 20 10 0
2009
C ol is tin
6
C
2010
22 27 24 39 49
−
碳青霉烯类
近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率上升迅速，我国的耐药率约60％； 肺炎克雷伯菌对其耐药率约10%。 通常碳青霉烯类不单独用于XDR革兰阴性菌感染的治疗。 有研究提示碳青霉烯类可用于MIC≤4 mg/L的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染， 需大剂量给药（如美罗培南2g q8h）、延长静脉滴注时间至2~3 h。 常用的品种美罗培南及亚胺培南，常与多粘菌素类、替加环素、磷霉素等联合应用。 PK/PD研究显示，对于一些敏感性下降的菌株（MIC 4～16mg/L），延长碳青霉 烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延长至3h，可使血药浓度高于MIC的时 间（T>MIC）延长，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大规模临床研究。
不动杆菌属对多数抗菌药的耐药率>50%
临床面临问题2、革兰阴性菌耐药性严重
Antimicrobial
im e C Pi ef pe ep ra im ci e lli n/ ta zo ba ct am C ip ro flo xa ci n C ef ot ax im e
56 61 58 65 58 64 63 67 65 67
Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70 (2011) 380–386
大部分CRAB亚胺培南MIC ≥32
菌株数
亚胺培南MIC
JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, 2007, 4054–4057
替加环素
体外药敏结果证实，替加环素广谱抗菌且对常见耐 药菌高度敏感
碳青霉烯类可否用于CRE的治疗？
不同MIC水平的CRE对碳青酶烯类的疗效不同
15项研究中50例碳青霉烯类单药治疗的CPE感染结果
碳青霉烯类MIC (ug/ml)
例数
治疗成功 例数
治疗失败 例数
治疗失败率 (%)
小计
总数
b
P = 0.02, OR = 7.5, 95%置信区间 = 1.32-42.52.
CHINET 2009 - 2012
4
• 耐药革兰阴性菌对 临床造成严重威胁
– CRE被列为“紧急威 胁” – MDRAB、MDRPA “严重威胁”
5
临床面临问题3、XDR治疗棘手，甚至束手无策
• XDR细菌感染率和死亡率逐年增加，已成为当前细菌感染领域最 为棘手的问题 • • • XDR感染的诊治国内外尚缺乏大型临床研究数据的支持 临床医生对XDR感染的诊断、治疗和预防控制存在诸多困惑 国际上也几乎没有专门针对XDR治疗策略的共识和指南
制定XDR共识的目的： 为临床XDR感染的诊治、防控提供技术支持
XDR致病菌的定义
主要指革兰阴性菌
ALL
MDR XDR
PDR
MDR（multidrug resistance，多重耐药） – 对≥3类抗菌药物耐药 XDR（extensive drug resistance，广泛耐药） – 对除1或2种（粘菌素或替加环素）外的所有 抗菌药物耐药 PDR（pandrug resistance，泛耐药） – 对所有抗生素耐药
1 2 3 4
联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性
高度耐药的抗菌药不应该用于联合
病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用 两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利 于两者在体内发挥协同作用
汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114
CFDA批准替加环素用于以下感染性疾病的治疗
复杂性腹腔内感染（cIAI） 复杂性皮肤和皮肤菌性肺炎（CABP）
常用给药方案为首剂100mg，之后50mg q12h静脉滴注。
第一个甘氨酰环素类抗菌药 有效抑制细菌蛋白质的合成
初步研究提示，增加替加环素的给药剂量提高其治疗医院获得性肺炎的疗效，但有待于进一步的临床 研究明确增加剂量的疗效及安全性。主要不良反应为胃肠道反应。
1.泰阁®(注射用替加环素)产品说明书 2013;68 Suppl 2: ii5–ii14
2.Dryden M. J Antimicrob Chemother 2013;68 Suppl 2:ii3-4. 3.Bassetti M et al.J Antimicrob Chemother
对于CRAB，MIC ≥32亚胺培南无协同作用
• Antimicrobial synergism was absent in the highly resistant CRAB isolates and in the one Acinetobacter genospecies 3 and 13TU isolate with MICs of imipenem ≥32 mg/L
美罗培南耐药(213)
0.25
0.5
1
1
99
98
不动杆菌属(1377)
美罗培南敏感(412) 美罗培南耐药(965)
≤0.03-≥4
≤0.03-≥4 0.06-≥4
1
0.25 1
2
2 4
嗜麦芽窄食单胞菌(362)
0.12- ≥4
0.5
2
92* 97* 90* 92*
*MIC≤2mg/L
Sader HS, Jones RN. Diagn Microbiol Infect Dis 2013; 76(2): 217
替加环素对全球分离临床株的体外抗菌活性（2011）
n=22005 菌种(n) 克雷伯菌属(3020) ESBL(-)(2039) ESBL(+)(981) 0.06-≥4 MICrange MIC50 0.25 0.25 0.5 MIC90 1 0.5 1 S％
99 99 98
美罗培南敏感(2807)
为何粘菌素单药治疗临床疗效不佳？
粘菌素治疗258例MDR和XDR革兰阴性菌感染 的回顾性分析
1.多变量分析：每日更高剂量粘菌素可增加生存率(P = 0.009)
2.单变量分析死亡率： 多粘菌素
问题1、剂量问题：
多大剂量合适？
11
Falagas ME, et al. IJAA 2010; 35:194.
多粘菌素
分为多粘菌素B及多粘菌素E（colistin 黏菌素），临床应用的多为多粘菌素E。 多粘菌素对各类临床高度耐药革兰阴性菌具良好体外抗菌活性，因为近年来细菌 耐药率上升迅速，多粘菌素的临床应用在国际上又受到重视，主要用于各类XDR 革兰阴性菌如XDRAB、CRE感染的治疗。 该类药物存在明显异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物，不推荐单独应用。 该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于老年人、肾功能下降等患 者特别需要注意肾功能的监测。 国际上推荐的剂量为多粘菌素E每天2.5mg/kg～5mg/kg或每天200万U~400万U （100万U相当于多粘菌素E甲磺酸盐80mg），分2～4次静滴。常与碳青霉烯类、 替加环素、磷霉素等合用。 目前国内暂无多粘菌素供应，临床应用经验少。
Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2008;41:848-54.
XDR-GNB感染的抗菌治疗原则
1.临床标本中分离到XDR-GNB，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽 窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植
6.尽可能消除感染的危险因素， 积极处理原发疾病
2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均 不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌 浓度（MIC值）较接近敏感（或中介）折点的抗 菌药，大剂量联合治疗
•
•
与其他抗菌药联合如多粘菌素、替加环素、氨基糖苷类
大剂量、延长输注时间（3~4小时）
Daikos & Markogiannakis. Clin Microbiol Infect 2011;17:1135.
16
CR-KPN的亚胺培南MIC分布(n=8490)
2013年卫生部耐药网数据
亚胺培南联合舒巴坦对产OXA-23酶CRAB无协同作用
Tzouvelekis LS, Clin Microbiol Rev 2012, 25: 682
15
碳青霉烯类可用于CRE的治疗，但是带“尾巴”
• 碳青霉烯类不单用治疗MIC>4mg/L菌株的感染， ≤4 mg/L菌株尽量避免单用 • 碳青霉烯类治疗CRE应注意以下几点：
• 碳青霉烯类 MIC ≤ 8mg/L）
替加环素为基础联合其他抗菌药物 治疗MDR鲍曼不动杆菌感染具有协同作用
替加环素分别与5种类抗菌药物联合的体外抗菌活性及部分抑菌浓度(FIC)*指数分布(n=57)
抗菌药物 替加环素＋ 美罗培南 替加环素＋ 阿米卡星 替加环素 美罗培南 替加环素 阿米卡星 8 32 8 512 单药 MIC50(mg/L) MIC90(mg/L) 8 64 8 512 FIC≤0.5 N(%) 17(29.8%) 29(50.9%) 0.5＜FIC≤4 N(%) 40(70.2%) 28(49.1%) FIC＞4 N(%) 0 0
根据MIC值选择药物
3.联合用药，XDR-GNB感染常 早期联合用药 需联合使用抗菌药
5.肝肾功能异常者、老年人，抗菌药 物的剂量应作适当调整
治疗原则
4.根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药剂量、 延长某些抗菌药的滴注时间
PK/PD指导合理用药
联合用药时抗菌药物应具备的条件
为使抗菌药物联合时在体内达到满意的协同作用，用于治疗 的药物最好具备下列条件：
Southeast Asian J Trop Med Public Health Vol 42 No. 4 July 2011
OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶
342株CRAB产OXA-23酶322株
JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,. 2007, 4054–4057
粘菌素异质性耐药和鲍曼不动杆菌耐药率全球报告
问题2、异质性耐药问题
异质性耐药率为19～100% 耐药率为0～46%
12
J Antimicrob Chemother 2012; 67: 1607–1615
舒巴坦及含舒巴坦的合剂
因β内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用，故舒巴坦合剂对不动杆菌 具良好的抗菌活性，国际上常使用氨苄西林/舒巴坦，国内多使用头孢哌酮/舒巴 坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染。 通常舒巴坦的剂量不超过4.0g/天，对CRAB感染国际上推荐可增加至6.0g/天， 甚至8.0g/天。 肾功能减退患者，需调整给药剂量。 − 头孢哌酮/舒巴坦治疗CRAB感染常与替加环素、米诺环素、碳青霉烯类或氨 基糖苷类等药物联合用药。常用剂量为3.0g （头孢哌酮2.0g＋舒巴坦1.0g） q8h或q6h，静脉滴注。 氨苄西林/舒巴坦敏感率低于头孢哌酮/舒巴坦，国内应用少。
XDR共识指导临床实践
临床面临问题1、革兰阴性菌占临床分离的近3/4 --“阴盛阳衰”
临床分离菌中革兰阴性杆菌所占比例（%）
73 72 71 70 68 67 66
革兰阴性菌 73％ （61709/84572）
CHINET 2013
72
72
革兰阳性菌 27％ （22863/84572）
2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
替加环素＋
环丙沙星 替加环素＋ 多粘菌素
替加环素
环丙沙星 替加环素 多粘菌素
8
64 8 1
8
128 8 2
0
8(14.0%)
57(100%)
49(86.0%)
0
0
替加环素＋
2011
M in ef oc op yc er lin oz e on e/ su lb A ac m ta pi m ci lli n/ su lb ac ta m
57
2012
A m ik a ci n ip en em en em C ef ta zi d
49 49
Im
50 60
M er op
52 61
胡付品, 中国感染与化疗杂志 2014; 14(5):
2
临床面临问题2、革兰阴性菌耐药性严重
中国碳青霉烯类耐药克雷伯菌属（CRE） 显著上升趋势 CHINET Data
3
R（％）
80 70 60 50 40 30 20 10 0
2009
C ol is tin
6
C
2010
22 27 24 39 49
−
碳青霉烯类
近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率上升迅速，我国的耐药率约60％； 肺炎克雷伯菌对其耐药率约10%。 通常碳青霉烯类不单独用于XDR革兰阴性菌感染的治疗。 有研究提示碳青霉烯类可用于MIC≤4 mg/L的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染， 需大剂量给药（如美罗培南2g q8h）、延长静脉滴注时间至2~3 h。 常用的品种美罗培南及亚胺培南，常与多粘菌素类、替加环素、磷霉素等联合应用。 PK/PD研究显示，对于一些敏感性下降的菌株（MIC 4～16mg/L），延长碳青霉 烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延长至3h，可使血药浓度高于MIC的时 间（T>MIC）延长，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大规模临床研究。
不动杆菌属对多数抗菌药的耐药率>50%
临床面临问题2、革兰阴性菌耐药性严重
Antimicrobial
im e C Pi ef pe ep ra im ci e lli n/ ta zo ba ct am C ip ro flo xa ci n C ef ot ax im e
56 61 58 65 58 64 63 67 65 67
Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 70 (2011) 380–386
大部分CRAB亚胺培南MIC ≥32
菌株数
亚胺培南MIC
JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, 2007, 4054–4057
替加环素
体外药敏结果证实，替加环素广谱抗菌且对常见耐 药菌高度敏感
碳青霉烯类可否用于CRE的治疗？
不同MIC水平的CRE对碳青酶烯类的疗效不同
15项研究中50例碳青霉烯类单药治疗的CPE感染结果
碳青霉烯类MIC (ug/ml)
例数
治疗成功 例数
治疗失败 例数
治疗失败率 (%)
小计
总数
b
P = 0.02, OR = 7.5, 95%置信区间 = 1.32-42.52.
CHINET 2009 - 2012
4
• 耐药革兰阴性菌对 临床造成严重威胁
– CRE被列为“紧急威 胁” – MDRAB、MDRPA “严重威胁”
5
临床面临问题3、XDR治疗棘手，甚至束手无策
• XDR细菌感染率和死亡率逐年增加，已成为当前细菌感染领域最 为棘手的问题 • • • XDR感染的诊治国内外尚缺乏大型临床研究数据的支持 临床医生对XDR感染的诊断、治疗和预防控制存在诸多困惑 国际上也几乎没有专门针对XDR治疗策略的共识和指南
制定XDR共识的目的： 为临床XDR感染的诊治、防控提供技术支持
XDR致病菌的定义
主要指革兰阴性菌
ALL
MDR XDR
PDR
MDR（multidrug resistance，多重耐药） – 对≥3类抗菌药物耐药 XDR（extensive drug resistance，广泛耐药） – 对除1或2种（粘菌素或替加环素）外的所有 抗菌药物耐药 PDR（pandrug resistance，泛耐药） – 对所有抗生素耐药
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联合应用的两者中至少一种对病原微生物具较好的抗菌活性
高度耐药的抗菌药不应该用于联合
病原菌对两者无交叉耐药性，体外试验呈协同或累加作用 两者具相似的药代动力学特性，包括吸收、分布、排泄等，以利 于两者在体内发挥协同作用
汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：111-114