药代动力学研究与生物等效性
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质谱联用法（LC－MS、LC-MS-MS、GC-MS、GC-MS-MS） 等，可用于大多数药物的检测； （2）免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析 法等，多用于蛋白质多肽类物质检测；
（3）微生物学方法:可用于抗生素药物的测定。
第五页，共41页。
（二）方法学确证
一般应进行以下几方面的考察： 1、特异性 2、标准曲线和定量范围 3、定量下限 4、精密度与准确度 5、样品稳定性
第三十四页，共41页。
（四）结果的评价
结果的评价应结合研究目的出发，进行生物 等效性评价的目的是保证临床用药的可互换 性，进行相对生物利用度研究，则主要分析 获得的相对生物利用度数值进一步确定新剂 型的临床使用剂量，并非一定要求等效。
第三十五页，共41页。
（五）提交临床报告内容
（1）实验目的;
（2）生物样本分析方法的建立和考察的数据，提供必要的图谱； （3）详细的实验设计和操作方法; （4）原始测定未知样品浓度全部数据，每个受试者药代参数和药时曲线;
6、提取回收率 7、微生物学和免疫学分析
8、方法学质控
&整个分析过程应当遵从预先制订的实验室SOP以及GLP原则。
第六页，共41页。
（三）分析数据的记录与报告提交
提交的数据至少包括： 1、方法建立数据 2、样品分析数据 3、其他相关信息
第七页，共41页。
三、具体内容
（一）健康志愿者药代动力学研究
（5）采用的数据处理程序和统计分析方法以及详细统计过程和结果；
（6）服药后的临床不良反应观察结果，受试者中途退出和脱落记录及
原因；
（7）生物利用度或生物等效性结果分析以及必要的讨论；
（8）参考文献。
第三十六页，共41页。
五、特殊制剂
1.口服缓控释制剂 单次给药试验旨在比较受试者于空腹状
态下服用缓释、控释受试制剂与参比制 剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性 ，确认受试制剂的缓释、控释药代动力 学特征。实验设计基本同普通制剂.
第十页，共41页。
药代动力学参数的估算:
使用药代动力学软件如WinNonlin、 NONMEN、3P87(3P97)、PKBP-N1、 NDST 及ABE，绘制各受试者的药-时曲线 及平均药-时曲线，进行药代动力学参数的 估算，求得药物的主要药代动力学参数.
第十一页，共41页。Fra bibliotek 2.多次给药药代动力学研究
第十三页，共41页。
4.药物代谢产物的药代动力学研究
5.药物－药物的药代动力学相互作用 研究
第十四页，共41页。
（二）患者药代动力学研究
药物在相应患者体内的药代动力学研 究，包括单次给药或／和多次给药的药 代动力学研究，试验设计除受试者为相 应患者外，其它试验条件和要求均与健
康志愿者临床药代动力学研究相同。
药代动力学研究与生物等效性
第一页，共41页。
第一讲 化学药物临床药代动力学 研究技术指导原则
一、概述 二、生物样品分析方法的建立和确证 三、具体内容 四、临床药代动力学研究与合理用药
第二页，共41页。
一、概 述
新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人 体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律。对药物 上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间 相互作用不可或缺的重要组成部分；既是临床制 定合理用药方案、亦是个体化药物治疗的科学依 据。
而对于某些高变异性的药物,可能应采用重复设计,对同一受试者两次 接受同一制剂时可能存在的个体内差异进行测定。
第二十八页，共41页。
2.受试者的选择
受试者入选条件：一般情况应选择男性健康受试者。特殊作用的药 品，则应根据具体情况选择适当受试者。
受试者例数：18-24 例可满足大多数药物对样本量的要求，但对某些变异性 大的药物可能需要适当增加例数。
第三页，共41页。
在药物临床试验阶段，创新药物的临床药代动 力学研究主要涉及如下内容：
1、健康志愿者药代动力学研究
2、药物相关适应症患者的药代动力学研究
3、特殊人群药代动力学研究
4、药代动力学与药效动力学的相关性研究
第四页，共41页。
二、生物样品分析方法的建立和确证
（一）常用分析方法 （1）色谱法：气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、色谱－
BE 则重点在于以预先确定的等效标准和限度 进行的比较，是保证含同一药物活性成分的 不同制剂质量一致性的依据，是判断后研发 产品是否可替代已上市药品使用的依据。
第二十一页，共41页。
二、生物等效性研究的方法
药代动力学研究
药效动力学研究 临床试验
体外研究
第二十二页，共41页。
三.BA和BE研究具体要求
参比制剂和受试制剂均应注明研制单位、批号、规格、保存条件 、有效期。参比制剂和受试制剂含量差别不能超过5%。
试验结束后受试制剂和参比制剂应保留足够长时间直到产品批准 上市以备查。
第三十页，共41页。
4.给药剂量
给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致， 受试制剂和参比制剂最好应用相等剂量。
在某些情况下可能需要考虑进行多次给药研 究，如：（1）受试药品单次服用后原形药或 活性代谢物浓度很低，难以用相应分析方法 精密测定血药浓度时；（2）受试药的生物利 用度有较大个体差异；（3）药物吸收速度有 较大差异；（4）缓控释制剂。
（3）各受试者在血药浓度达稳态后末次给药 的血药浓度-时间曲线。
（4）各受试者的稳态药时曲线下面积)、平 均稳态血药浓度.
（5）各受试者血药浓度波动度
第三十九页，共41页。
2. 特殊活性成分制剂 如活性成分为蛋白质多肽、激素、维生素、
第三十二页，共41页。
6.药代动力学参数计算
一般用非房室数学模型分析方法来估算药代 动力学参数
7. 研究过程标准化
整个研究过程应当标准化，以使得除制剂因 素外，其他各种因素导致的体内药物释放吸 收差异减少到最小。
第三十三页，共41页。
（三） 数据处理及统计分析
1.数据表达 2.药代动力学参数 3.统计分析 （对数转换、等效判断标准) 4.群体生物等效性和个体生物等效性
一、BA和BE基本概念 二、BA和BE 研究方法 三、BA和BE研究具体要求 四、特殊制剂
第十八页，共41页。
一、基本概念
生物利用度（Bioavailability BA）:BA） ：是指药物或药物活性成分从制剂释放吸 收进入全身循环的程度和速度。
生物等效性（Bioequivalence BE）:是指 药学等效制剂或可替换药物在相同试验条 件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程 度和速度的差异无统计意义。
4．分析数据的记录与报告提交
至少应当提交的数据包括： 方法建立数据
样品分析数据
项目编号、分析方法编号、分析方法类型、 分析方法确证进行简化的理由、以及相应的 项目计划编号、标题等相关信息。
第二十七页，共41页。
（二） 实验设计与操作
1.设计方法
交叉设计是目前应用最多最广的方法,对每位受试者都采取自身交 叉对照，可以将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素区分开来 ，减少了不同试验周期和个体差异对试验结果的影响。
（一）生物样本分析方法的建立和确证 （1）色谱法 （2）免疫学方法 （3）微生物学方法
第二十三页，共41页。
2. 方法学确证
特异性 标准曲线和定量范围 定量下限 精密度与准确度 样品稳定性 提取回收率 微生物学和免疫学方法确证
第二十四页，共41页。
3．方法学质控
每个分析批生物样品测定时应建立新的标准 曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质 控样品。
第三十一页，共41页。
5．取样
在血药浓度一时间曲线各时相及预计达峰时间前后应有足 够采样点，使血药浓度曲线能全面反应药物在体内处置的 全过程。
当受试药不能用血药浓度测定方法进行生物利用度检测 时，若该药原形或活性代谢物主要由尿排泄，可以考虑 尿药法测定。
一些前体药物在体内迅速代谢无法测定生物样品中原形药物，可 采用测定生物样品中相应活性代谢物浓度的方法，进行生物利用 度和生物等效性试验。
基本相同药物：如果两个制剂具有相同数量且符合同一质量标 准的活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性 ,则两个制剂可以认为是基本相同药物。
第二十页，共41页。
生物利用度（BA）和生物等效性（ BE ） 的联系和区别
BA 和BE 均是评价制剂质量的重要指标
BA 强调反映药物活性成分到达体内循环的过 程，是新药研究过程中选择最佳给药途径和 确定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的重要 依据之一。
每个浓度至少双样本，并应均匀分布在未知 样品测试顺序中。
当一个分析批中未知样品数目较多时，应增 加各浓度质控样品数，使质控样品数大于未 知样品总数的5%。
第二十五页，共41页。
质控样品测定结果的偏差一般应小于15%，低浓度点偏差 一般应小于20%，最多允许1/3 不在同一浓度的质控样品 结果超限。
&受试者的选择标准、受试者例数、试验药物的要求同单次给 药
&试验药物剂量
&研究步骤 &采样点的确定 & 药代动力学参数的估算
第十二页，共41页。
3.进食对口服药物制剂药代动 力学影响的研究
受试者例数：每组10～12 例。
药物剂量及给药途径：同拟定的Ⅱ期临床试 验单次给药。
进食试验餐的方法：试验餐要在开始进食后 30 分钟内吃完。并且在两个试验周期应保 证试验餐的配方一致
第十五页，共41页。
（三）特殊人群的药代动力学研究
&肝功能损害患者的药代动力学研究 &肾功能损害患者的药代动力学研究 &老年人药代动力学研究 &儿科人群药代动力学研究
第十六页，共41页。
（四）不同个体、种族的药代动力学研 究
（五）临床药代动力学与药效动力学的 相关性研究
第十七页，共41页。
第二讲 化学药物制剂人体生物利用度 和生物等效性研究技术指导原则
药物剂量:
一般选用低、中、高三种剂量。剂量的 确定主要根据Ⅰ期临床耐受性试验的结果， 并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试 验的结果，以及经讨论后确定的拟在Ⅱ期临 床试验时采用的治疗剂量推算。
第九页，共41页。
研究步骤：
采样点的研究：服药前采空白血样品，在
吸收分布相至少需要2－3 个采样点，平衡 相至少需要个采样点，消除相至少需要6 个 采样点。一般不少于11 个采样点。应有3～ 5 个消除半衰期的时间，或采样持续到血药 浓度为Cmax 的1/10～1/20
1、单次给药药代动力学研究
受试者的选择:健康，男、女各半，在18－45 岁，自愿参加试验，并 签订书面知情同意书。
受试者例数：每组8～12 例 对试验药物的要求：试验药品应当在符合《药品生产质量管理规范
》条件的车间制备，并经检验符合质量标准，并有专人保管， 记录药品使用情况。
第八页，共41页。
浓度高于定量上限的样品，应采用相应的空白介质稀释后重新测定 。
对于浓度低于定量下限的样品，在进行药代动力学分析时， 在达到Cmax以前取样的样品应以零值计算，在达到Cmax以 后取样的样品应以无法定量（Not detectable, ND）计算， 以减小零值对AUC计算的影响
第二十六页，共41页。
受试者分组：随机方法分组，各组间应具有可比性，两组例数最好相等。 伦理学要求：须提供伦理委员会的批准书，受试者签署知情同意书。
第二十九页，共41页。
3.受试制剂和参比制剂
受试制剂，应为符合临床应用质量标准的放大产品。应提 供该制剂的体外溶出度、稳定性、含量或效价测定、批间 一致性报告等供试验单位参考。个别药物尚需提供多晶型 及光学异构体的资料。
第十九页，共41页。
原创药：是指已经经过全面的药学、药理学和毒理学以及临床研究数
据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品 药学等效性：如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型
，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为他们是药学等效的。
治疗等效性：如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有 相同的安全性和有效性，可以认为两药具有治疗等效性
第三十七页，共41页。
多次给药试验旨在比较缓释、控释受试制剂与 参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸 收程度、稳态血药浓度和波动情况。
给药方法： 应提供的药代动力学参数与数据： （1）各受试者缓释、控释受试制剂与参比制剂
不同时间点的血药浓度数据以及均数和标准 差；
第三十八页，共41页。
（2）各受试者至少连续3 次测定稳态谷浓度 ；
（3）微生物学方法:可用于抗生素药物的测定。
第五页，共41页。
（二）方法学确证
一般应进行以下几方面的考察： 1、特异性 2、标准曲线和定量范围 3、定量下限 4、精密度与准确度 5、样品稳定性
第三十四页，共41页。
（四）结果的评价
结果的评价应结合研究目的出发，进行生物 等效性评价的目的是保证临床用药的可互换 性，进行相对生物利用度研究，则主要分析 获得的相对生物利用度数值进一步确定新剂 型的临床使用剂量，并非一定要求等效。
第三十五页，共41页。
（五）提交临床报告内容
（1）实验目的;
（2）生物样本分析方法的建立和考察的数据，提供必要的图谱； （3）详细的实验设计和操作方法; （4）原始测定未知样品浓度全部数据，每个受试者药代参数和药时曲线;
6、提取回收率 7、微生物学和免疫学分析
8、方法学质控
&整个分析过程应当遵从预先制订的实验室SOP以及GLP原则。
第六页，共41页。
（三）分析数据的记录与报告提交
提交的数据至少包括： 1、方法建立数据 2、样品分析数据 3、其他相关信息
第七页，共41页。
三、具体内容
（一）健康志愿者药代动力学研究
（5）采用的数据处理程序和统计分析方法以及详细统计过程和结果；
（6）服药后的临床不良反应观察结果，受试者中途退出和脱落记录及
原因；
（7）生物利用度或生物等效性结果分析以及必要的讨论；
（8）参考文献。
第三十六页，共41页。
五、特殊制剂
1.口服缓控释制剂 单次给药试验旨在比较受试者于空腹状
态下服用缓释、控释受试制剂与参比制 剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性 ，确认受试制剂的缓释、控释药代动力 学特征。实验设计基本同普通制剂.
第十页，共41页。
药代动力学参数的估算:
使用药代动力学软件如WinNonlin、 NONMEN、3P87(3P97)、PKBP-N1、 NDST 及ABE，绘制各受试者的药-时曲线 及平均药-时曲线，进行药代动力学参数的 估算，求得药物的主要药代动力学参数.
第十一页，共41页。Fra bibliotek 2.多次给药药代动力学研究
第十三页，共41页。
4.药物代谢产物的药代动力学研究
5.药物－药物的药代动力学相互作用 研究
第十四页，共41页。
（二）患者药代动力学研究
药物在相应患者体内的药代动力学研 究，包括单次给药或／和多次给药的药 代动力学研究，试验设计除受试者为相 应患者外，其它试验条件和要求均与健
康志愿者临床药代动力学研究相同。
药代动力学研究与生物等效性
第一页，共41页。
第一讲 化学药物临床药代动力学 研究技术指导原则
一、概述 二、生物样品分析方法的建立和确证 三、具体内容 四、临床药代动力学研究与合理用药
第二页，共41页。
一、概 述
新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人 体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律。对药物 上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间 相互作用不可或缺的重要组成部分；既是临床制 定合理用药方案、亦是个体化药物治疗的科学依 据。
而对于某些高变异性的药物,可能应采用重复设计,对同一受试者两次 接受同一制剂时可能存在的个体内差异进行测定。
第二十八页，共41页。
2.受试者的选择
受试者入选条件：一般情况应选择男性健康受试者。特殊作用的药 品，则应根据具体情况选择适当受试者。
受试者例数：18-24 例可满足大多数药物对样本量的要求，但对某些变异性 大的药物可能需要适当增加例数。
第三页，共41页。
在药物临床试验阶段，创新药物的临床药代动 力学研究主要涉及如下内容：
1、健康志愿者药代动力学研究
2、药物相关适应症患者的药代动力学研究
3、特殊人群药代动力学研究
4、药代动力学与药效动力学的相关性研究
第四页，共41页。
二、生物样品分析方法的建立和确证
（一）常用分析方法 （1）色谱法：气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、色谱－
BE 则重点在于以预先确定的等效标准和限度 进行的比较，是保证含同一药物活性成分的 不同制剂质量一致性的依据，是判断后研发 产品是否可替代已上市药品使用的依据。
第二十一页，共41页。
二、生物等效性研究的方法
药代动力学研究
药效动力学研究 临床试验
体外研究
第二十二页，共41页。
三.BA和BE研究具体要求
参比制剂和受试制剂均应注明研制单位、批号、规格、保存条件 、有效期。参比制剂和受试制剂含量差别不能超过5%。
试验结束后受试制剂和参比制剂应保留足够长时间直到产品批准 上市以备查。
第三十页，共41页。
4.给药剂量
给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致， 受试制剂和参比制剂最好应用相等剂量。
在某些情况下可能需要考虑进行多次给药研 究，如：（1）受试药品单次服用后原形药或 活性代谢物浓度很低，难以用相应分析方法 精密测定血药浓度时；（2）受试药的生物利 用度有较大个体差异；（3）药物吸收速度有 较大差异；（4）缓控释制剂。
（3）各受试者在血药浓度达稳态后末次给药 的血药浓度-时间曲线。
（4）各受试者的稳态药时曲线下面积)、平 均稳态血药浓度.
（5）各受试者血药浓度波动度
第三十九页，共41页。
2. 特殊活性成分制剂 如活性成分为蛋白质多肽、激素、维生素、
第三十二页，共41页。
6.药代动力学参数计算
一般用非房室数学模型分析方法来估算药代 动力学参数
7. 研究过程标准化
整个研究过程应当标准化，以使得除制剂因 素外，其他各种因素导致的体内药物释放吸 收差异减少到最小。
第三十三页，共41页。
（三） 数据处理及统计分析
1.数据表达 2.药代动力学参数 3.统计分析 （对数转换、等效判断标准) 4.群体生物等效性和个体生物等效性
一、BA和BE基本概念 二、BA和BE 研究方法 三、BA和BE研究具体要求 四、特殊制剂
第十八页，共41页。
一、基本概念
生物利用度（Bioavailability BA）:BA） ：是指药物或药物活性成分从制剂释放吸 收进入全身循环的程度和速度。
生物等效性（Bioequivalence BE）:是指 药学等效制剂或可替换药物在相同试验条 件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程 度和速度的差异无统计意义。
4．分析数据的记录与报告提交
至少应当提交的数据包括： 方法建立数据
样品分析数据
项目编号、分析方法编号、分析方法类型、 分析方法确证进行简化的理由、以及相应的 项目计划编号、标题等相关信息。
第二十七页，共41页。
（二） 实验设计与操作
1.设计方法
交叉设计是目前应用最多最广的方法,对每位受试者都采取自身交 叉对照，可以将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素区分开来 ，减少了不同试验周期和个体差异对试验结果的影响。
（一）生物样本分析方法的建立和确证 （1）色谱法 （2）免疫学方法 （3）微生物学方法
第二十三页，共41页。
2. 方法学确证
特异性 标准曲线和定量范围 定量下限 精密度与准确度 样品稳定性 提取回收率 微生物学和免疫学方法确证
第二十四页，共41页。
3．方法学质控
每个分析批生物样品测定时应建立新的标准 曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质 控样品。
第三十一页，共41页。
5．取样
在血药浓度一时间曲线各时相及预计达峰时间前后应有足 够采样点，使血药浓度曲线能全面反应药物在体内处置的 全过程。
当受试药不能用血药浓度测定方法进行生物利用度检测 时，若该药原形或活性代谢物主要由尿排泄，可以考虑 尿药法测定。
一些前体药物在体内迅速代谢无法测定生物样品中原形药物，可 采用测定生物样品中相应活性代谢物浓度的方法，进行生物利用 度和生物等效性试验。
基本相同药物：如果两个制剂具有相同数量且符合同一质量标 准的活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性 ,则两个制剂可以认为是基本相同药物。
第二十页，共41页。
生物利用度（BA）和生物等效性（ BE ） 的联系和区别
BA 和BE 均是评价制剂质量的重要指标
BA 强调反映药物活性成分到达体内循环的过 程，是新药研究过程中选择最佳给药途径和 确定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的重要 依据之一。
每个浓度至少双样本，并应均匀分布在未知 样品测试顺序中。
当一个分析批中未知样品数目较多时，应增 加各浓度质控样品数，使质控样品数大于未 知样品总数的5%。
第二十五页，共41页。
质控样品测定结果的偏差一般应小于15%，低浓度点偏差 一般应小于20%，最多允许1/3 不在同一浓度的质控样品 结果超限。
&受试者的选择标准、受试者例数、试验药物的要求同单次给 药
&试验药物剂量
&研究步骤 &采样点的确定 & 药代动力学参数的估算
第十二页，共41页。
3.进食对口服药物制剂药代动 力学影响的研究
受试者例数：每组10～12 例。
药物剂量及给药途径：同拟定的Ⅱ期临床试 验单次给药。
进食试验餐的方法：试验餐要在开始进食后 30 分钟内吃完。并且在两个试验周期应保 证试验餐的配方一致
第十五页，共41页。
（三）特殊人群的药代动力学研究
&肝功能损害患者的药代动力学研究 &肾功能损害患者的药代动力学研究 &老年人药代动力学研究 &儿科人群药代动力学研究
第十六页，共41页。
（四）不同个体、种族的药代动力学研 究
（五）临床药代动力学与药效动力学的 相关性研究
第十七页，共41页。
第二讲 化学药物制剂人体生物利用度 和生物等效性研究技术指导原则
药物剂量:
一般选用低、中、高三种剂量。剂量的 确定主要根据Ⅰ期临床耐受性试验的结果， 并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试 验的结果，以及经讨论后确定的拟在Ⅱ期临 床试验时采用的治疗剂量推算。
第九页，共41页。
研究步骤：
采样点的研究：服药前采空白血样品，在
吸收分布相至少需要2－3 个采样点，平衡 相至少需要个采样点，消除相至少需要6 个 采样点。一般不少于11 个采样点。应有3～ 5 个消除半衰期的时间，或采样持续到血药 浓度为Cmax 的1/10～1/20
1、单次给药药代动力学研究
受试者的选择:健康，男、女各半，在18－45 岁，自愿参加试验，并 签订书面知情同意书。
受试者例数：每组8～12 例 对试验药物的要求：试验药品应当在符合《药品生产质量管理规范
》条件的车间制备，并经检验符合质量标准，并有专人保管， 记录药品使用情况。
第八页，共41页。
浓度高于定量上限的样品，应采用相应的空白介质稀释后重新测定 。
对于浓度低于定量下限的样品，在进行药代动力学分析时， 在达到Cmax以前取样的样品应以零值计算，在达到Cmax以 后取样的样品应以无法定量（Not detectable, ND）计算， 以减小零值对AUC计算的影响
第二十六页，共41页。
受试者分组：随机方法分组，各组间应具有可比性，两组例数最好相等。 伦理学要求：须提供伦理委员会的批准书，受试者签署知情同意书。
第二十九页，共41页。
3.受试制剂和参比制剂
受试制剂，应为符合临床应用质量标准的放大产品。应提 供该制剂的体外溶出度、稳定性、含量或效价测定、批间 一致性报告等供试验单位参考。个别药物尚需提供多晶型 及光学异构体的资料。
第十九页，共41页。
原创药：是指已经经过全面的药学、药理学和毒理学以及临床研究数
据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品 药学等效性：如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型
，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为他们是药学等效的。
治疗等效性：如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有 相同的安全性和有效性，可以认为两药具有治疗等效性
第三十七页，共41页。
多次给药试验旨在比较缓释、控释受试制剂与 参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸 收程度、稳态血药浓度和波动情况。
给药方法： 应提供的药代动力学参数与数据： （1）各受试者缓释、控释受试制剂与参比制剂
不同时间点的血药浓度数据以及均数和标准 差；
第三十八页，共41页。
（2）各受试者至少连续3 次测定稳态谷浓度 ；