解析消化道生物标志物

解析消化道生物标志物
在西方发达国家，胃肠道癌症的死亡大约占所有癌症死亡的四分之一。

发现敏感、特异和可行性好的生物标志物是进行胃肠道癌症筛查和监测、减少胃肠道癌症死亡的迫切需要。

英国学者和美国学者联合对近年来有关胃肠道癌症生物标志物的研究现状进行了评价，文章发表在今年5月份出版的《美国胃肠病学杂志》（Am J Gastroenterol 2009，104：1093）上。

组织学生物标志物
1. 不典型增生
不典型增生是对巴雷特食管（BE）、炎性肠病（IBD）、食管鳞癌和胃腺癌高危患者进行组织病理学筛查和监测的基础，也是目前监测胰腺癌、胆管癌和肝癌高危患者最好、最可靠的生物标志物，但由于对后几种器官活检取材的困难，其临床应用受限。

将不典型增生作为监测癌症的生物标志物目前仍存在一定的局限性。

首先，内镜下取材可能存在误差。

如果受检者黏膜病灶面积较小，分布较局限，则在内镜下难以识别，或易被忽略。

另外内镜医师取材是否恰当，是否取到具有典型表现的黏膜也影响检测结果。

其次，在描述黏膜标本的不典型增生方面，不同病理学医师之间可能存在较大差异。

2. 息肉样癌前病变
息肉样癌前病变（常被称为腺瘤）是预测小肠和大肠癌高危患者病理学标志物的基础。

传统腺瘤预测结直肠癌危险增加已为大家所熟知。

最近结直肠癌的锯齿状途径发病机制备受重视。

在该机制中，癌症起源于早期增生或锯齿状病灶，通过增生性息肉进展为不典型增生，最终发展为癌。

这些病变被命名为“无蒂锯齿状息肉”或“无蒂锯齿状腺瘤”。

与通过家族性息肉病胚系突变途径发生癌变的传统管状腺瘤相比，无蒂锯齿状息肉的特征是B-RAS突变的高水平和K-RAS突变的低水平及肿瘤启动子基因甲基化增加。

3. 慢性炎症
慢性炎症可被用于预测溃疡性结肠炎患者的癌症危险。

一项回顾性研究表明，溃疡性结肠炎患者肠道黏膜标本的组织学炎症与进展为高度不典型增生或癌显著相关（风险比为3.8）。

尽管对其他炎症疾病进行的研究并不多，但达成一致性的认识是，慢性炎症和（或）肠化生对癌症发生有“场效应”作用（一种长距离的极性相互作用）。

这在BE、慢性胃炎和肝胆肿瘤患者中得到证实。

但是，炎症作为癌症组织病理学标志物的敏感性还没有在其他类型的肿瘤中进行研究。

分子生物标志物研究进展缓慢
迄今为止，在临床中最有应用价值、并且应用最好的分子生物标志物就是家族性息肉病胚系突变。

该突变与40岁以上人群98%的结直肠癌危险相关。

在胃癌中，虽然研究证实，多种细胞因子的多态性与癌症危险相关，但这种相关性体现在人群中，而不是患者个体中。

胃
癌的基因学研究也有一些重要的突破，如发现胃癌患者的caErbB2基因表达与其对cErbB2治疗反应相关。

关于BE的一些生物标志物，目前完成前四期验证试验的有非整倍癌基因p53和p16，其中p53和非整倍性试验结果令人满意。

不典型增生已完成前五期验证试验。

目前尚无生物标志物在BE中进入第Ⅵ期验证试验。

几种新型消化道肿瘤监测手段
总结
家族性息肉病胚系突变在预测结直肠癌危险方面应用价值很高。

胃癌等其他癌症遗传倾向性更复杂，预测难度较大。

尽管对BE的癌症危险预测已进行大量研究，但目前临床上仍只有病理检查这一金标准可用。

（舒扬）
附：生物标志物的验证步骤
验证一个生物标志物能否在临床实践中应用需要六个步骤。

第一是在实验室进行临床前期试验；第二是Ⅱ期试验，即验证该生物标志物的临床实用性；第三是Ⅲ期试验，评价其敏感性和特异性；第四是Ⅳ期试验，即前瞻性临床筛查试验；第五是Ⅴ期试验，通过人群筛查计划的实施来评估其对疾病负担的影响；最后（Ⅵ期）是在多中心、多种人群中验证该生物标志物。