药物设计学完整版

药物设计学完整版

张大永

骨架跃迁分子设计：从已知的活性分子结构出发，通过传统的类似物设计方法或计算化学方法，对先导化合物进行骨架设计，以发现全新的拓扑结构骨架和活性分子。

多靶点药物治疗：简而言之，可以同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可以产生协同效应，使总效应大于单个效应之和。多靶点药物治疗可以克服许多单靶点药物的局限性，同时调节疾病网络系统中的多个环节，不易产生抗药性，达到最佳的治疗效果。

核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）：NRTIs通过阻断病毒RNA的逆转录，即阻止病毒双链DNA形成，使病毒失去复制的模板而起作用。它们首先进入被感染细胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。这些三磷酸化合物是HIV逆转录酶的竞争抑制剂，当插入生长的DNA链时，可导致病毒DNA合成受阻，从而抑制病毒复制。这类抑制剂的不良反应严重，容易使病毒产生抗药性，因此与蛋白酶抑制剂联用，常会大大延长其病毒耐药性的产生，有协同效应。

基于核酸代谢机理的药物设计：在核酸的代谢合成与代谢分解过程中，有许多酶参与其中，这些酶尤其是某些特异性的酶就成为药物设计的理想靶点；同时模拟核酸代谢过程中的底物结构，也是药物设计的一条重要途径。核苷或核苷酸是病毒复制过程中所必需摄取的物质，通过对核苷结构的改造，可以实现对病毒复制过程的干扰。

简述具有高效耐药性NNRTIs的结构特征，并举例说明。

1. 抑制剂构象的柔性和在靶点中的可适应性

理论上，在抑制剂的柔性不影响抑制剂-靶点相互作用的前提下，其构象的柔性和靶点中位置的可适应性可弥补耐药突变的不良影响，避免结合的立体位阻。柔韧性的分子能通过化学键的自由旋转及位置的灵活移动来保持与变异靶点的紧密结合。

例：二芳基嘧啶(DAPY)类NNRTIs晶体结构表明，柔性的DAPY类分子可通过柔性扭转（摆动）和复位（微动）与不同的耐药突变的NNIBPs结合。

2.抑制剂分子与氨基酸主链形成氢键作用

例：卡普韦林与p66亚基的101、103和236位残基主链间存在“网状”氢键作用。P236主链相互作用是目前为止NNRTls的特异性作用位点。这种多重氢键作用不受氨基酸侧链突变的影响，有助于抑制剂的自由结合，从而有效地对抗RT耐药性的产生。因此，靶向于氨基酸残基主链的设计思想可能为对抗耐药性提供一个可靠的策略。

3.特异性靶向HIV –1 RT的高度保守性区域

为了提高NNRTI的抗耐药性，应设计能与NNIBP中保守氨基酸产生特异性相互作用的抑制剂，从而降低耐药性的产生。在NNIBP中存在一个保守性区域，主要由p225、F227、W229、L234和Y318等组成，这些氨基酸在其他慢病毒属RT中也是高度保守的。

与易突变氨基酸Y181和Y188的疏水性相互作用是第一代NNRTI的主导作用力，此外，在其它位点的突变也能通过减弱抑制剂与上述两种氨基酸相互作用而间接产生耐药性。因此，适当降低抑制剂与Y181和Y188的相互作用有望提高化合物的抗耐药性。

例：UC-781对其它NNRTIs产生耐药性的突变株具有良好的抑制活性。戊烯基特异性地靶向W229，由5个碳原子组成的戊烯基醚能增大UC-781与W229间的亲和力。

4.具有全新作用机制或独特结合模式的NNRTI

例：苯并噻唑类衍生物CP-94707能对多个临床上常见的变异株均保持敏感性，晶体复合物研究发现，它与RT结合时呈现非常独特的结合模式。

列举三种整合酶抑制剂，并简述构效关系特点。

1. 二酮酸类抑制剂：具有有效抗病毒活性抑制剂。作用机制：该类化合物的主要特点是相

对于3′端加工,它们更偏向于抑制整合酶的链转移反应。在链转移反应中，二酮酸类化合物与PIC中整合酶的核心结构域的两个二价金属离子活性位点相互作用，从而竞争性的抑制宿主DNA与该位点的结合。

2. 肽类抑制剂：抑制机制主要与整合酶的二聚体作用，主要代表有INH1、INH5，他们对

HIV整合酶的3′端加工和链转移过程都具有明显的抑制作用。

3. 核苷类抑制剂：包括：单核苷、双核苷、三核苷及四核苷、单链、双链、三螺旋、鸟苷

四聚体，它们都含有一个带负电荷的磷酸酯骨架。主要代表AR177是一个鸟苷酸四聚体，作用机制是干扰整合酶和DNA的结合而抑制整合过程。

4. 天然来源的HIV-1整合酶抑制剂：该类抑制剂主要有黄酮和多酚，生物碱，萜类化合物，

植物蛋白等。它们来源广泛，费用低廉，副作用小。尤其是一些来源植物蛋白已经显示出具有很好的抗病毒活性,能够协助改善AIDS的治疗。

5. 多羟基化的芳香族化合物：PHAs是整合酶抑制剂中最大的一类，大部分源于天然产物，

包括：香豆素、黄酮及黄烷酮类化合物等。它们经过化学修饰得到的衍生物具有良好的抑制整合酶的活性，大多数对整合酶有抑制作用的PHAs具有的一个共同的结构特征是分子中含有一个或多个邻苯二酚(儿茶酚)结构。

张惠斌

化学库：是由诸多具有不同属性的有机化合物组成的，组合化学就是一种合成化学库的技术。运用这项技术,不同系列的合成砌块--反应成分有序地排列起来以组成大系列的多样化分子实体群。

组合化学：是将一些基本小分子构建模块（如氨基酸、核苷酸以及各种各样的化学小分子）通过化学或者生物合成的手段，将他们系统地装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。

1. 固相有机合成

是先把反应物接到一个固相载体（通常是官能团化的高分子材料）上，然后在非均相的条件下进行有机反应，所得最终产品用化学或者光化学法使其与作为支点的聚合物载体脱离。反应过程简单，聚合物载体可再生，操作易实现自动化。

优点：①固相合成本身就是一种产物分离方法；②固相合成允许反应中的液相反应物大过量，因而促使固相反应物反应完全；③固相反应操作简单，因此，一系列的混合物合成方法在其基础上发展起来；④固相混合物合成可以用于超大数目的化合物库的合成。

局限性：至少一类反应物需要合适的官能团与固相载体相连接；单产物的产量有限；反应的溶剂受限制；反应过程的跟踪很复杂或根本不可能；固相反应条件的优化需要时间长。

2. 液相有机合成

多组分液相反应的优化过程简单、反应速度快、操作容易、可合成的化学库体积大、产物的结构多样化程度高。这类反应与自动化操作的结合为新药和新材料的筛选提供了及时合成化合物的可能。但是，多组分液相反应仅局限于系列单分子合成，难于用来合成大数目的混合物，而且产物的分离往往很复杂。

创新药物：通常是指新研制的临床医疗中尚没有的药物品种，其中包括新剂型、新用途、新作用机制和新化合物，可以为临床医疗提供新的具有治疗作用的药物。

1. 改变药物应用形式的创新药物改变剂型、改变适应证、多种已知药物复方制剂等。