药物设计学完整版

药物设计学完整版
张大永
骨架跃迁分子设计：从已知的活性分子结构出发，通过传统的类似物设计方法或计算化学方法，对先导化合物进行骨架设计，以发现全新的拓扑结构骨架和活性分子。

多靶点药物治疗：简而言之，可以同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可以产生协同效应，使总效应大于单个效应之和。

多靶点药物治疗可以克服许多单靶点药物的局限性，同时调节疾病网络系统中的多个环节，不易产生抗药性，达到最佳的治疗效果。

核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）：NRTIs通过阻断病毒RNA的逆转录，即阻止病毒双链DNA形成，使病毒失去复制的模板而起作用。

它们首先进入被感染细胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。

这些三磷酸化合物是HIV逆转录酶的竞争抑制剂，当插入生长的DNA链时，可导致病毒DNA合成受阻，从而抑制病毒复制。

这类抑制剂的不良反应严重，容易使病毒产生抗药性，因此与蛋白酶抑制剂联用，常会大大延长其病毒耐药性的产生，有协同效应。

基于核酸代谢机理的药物设计：在核酸的代谢合成与代谢分解过程中，有许多酶参与其中，这些酶尤其是某些特异性的酶就成为药物设计的理想靶点；同时模拟核酸代谢过程中的底物结构，也是药物设计的一条重要途径。

核苷或核苷酸是病毒复制过程中所必需摄取的物质，通过对核苷结构的改造，可以实现对病毒复制过程的干扰。

简述具有高效耐药性NNRTIs的结构特征，并举例说明。

1. 抑制剂构象的柔性和在靶点中的可适应性
理论上，在抑制剂的柔性不影响抑制剂-靶点相互作用的前提下，其构象的柔性和靶点中位置的可适应性可弥补耐药突变的不良影响，避免结合的立体位阻。

柔韧性的分子能通过化学键的自由旋转及位置的灵活移动来保持与变异靶点的紧密结合。

例：二芳基嘧啶(DAPY)类NNRTIs晶体结构表明，柔性的DAPY类分子可通过柔性扭转（摆动）和复位（微动）与不同的耐药突变的NNIBPs结合。

2.抑制剂分子与氨基酸主链形成氢键作用
例：卡普韦林与p66亚基的101、103和236位残基主链间存在“网状”氢键作用。

P236主链相互作用是目前为止NNRTls的特异性作用位点。

这种多重氢键作用不受氨基酸侧链突变的影响，有助于抑制剂的自由结合，从而有效地对抗RT耐药性的产生。

因此，靶向于氨基酸残基主链的设计思想可能为对抗耐药性提供一个可靠的策略。

3.特异性靶向HIV –1 RT的高度保守性区域
为了提高NNRTI的抗耐药性，应设计能与NNIBP中保守氨基酸产生特异性相互作用的抑制剂，从而降低耐药性的产生。

在NNIBP中存在一个保守性区域，主要由p225、F227、W229、L234和Y318等组成，这些氨基酸在其他慢病毒属RT中也是高度保守的。

与易突变氨基酸Y181和Y188的疏水性相互作用是第一代NNRTI的主导作用力，此外，在其它位点的突变也能通过减弱抑制剂与上述两种氨基酸相互作用而间接产生耐药性。

因此，适当降低抑制剂与Y181和Y188的相互作用有望提高化合物的抗耐药性。

例：UC-781对其它NNRTIs产生耐药性的突变株具有良好的抑制活性。

戊烯基特异性地靶向W229，由5个碳原子组成的戊烯基醚能增大UC-781与W229间的亲和力。

4.具有全新作用机制或独特结合模式的NNRTI
例：苯并噻唑类衍生物CP-94707能对多个临床上常见的变异株均保持敏感性，晶体复合物研究发现，它与RT结合时呈现非常独特的结合模式。

列举三种整合酶抑制剂，并简述构效关系特点。

1. 二酮酸类抑制剂：具有有效抗病毒活性抑制剂。

作用机制：该类化合物的主要特点是相
对于3′端加工,它们更偏向于抑制整合酶的链转移反应。

在链转移反应中，二酮酸类化合物与PIC中整合酶的核心结构域的两个二价金属离子活性位点相互作用，从而竞争性的抑制宿主DNA与该位点的结合。

2. 肽类抑制剂：抑制机制主要与整合酶的二聚体作用，主要代表有INH1、INH5，他们对
HIV整合酶的3′端加工和链转移过程都具有明显的抑制作用。

3. 核苷类抑制剂：包括：单核苷、双核苷、三核苷及四核苷、单链、双链、三螺旋、鸟苷
四聚体，它们都含有一个带负电荷的磷酸酯骨架。

主要代表AR177是一个鸟苷酸四聚体，作用机制是干扰整合酶和DNA的结合而抑制整合过程。

4. 天然来源的HIV-1整合酶抑制剂：该类抑制剂主要有黄酮和多酚，生物碱，萜类化合物，
植物蛋白等。

它们来源广泛，费用低廉，副作用小。

尤其是一些来源植物蛋白已经显示出具有很好的抗病毒活性,能够协助改善AIDS的治疗。

5. 多羟基化的芳香族化合物：PHAs是整合酶抑制剂中最大的一类，大部分源于天然产物，
包括：香豆素、黄酮及黄烷酮类化合物等。

它们经过化学修饰得到的衍生物具有良好的抑制整合酶的活性，大多数对整合酶有抑制作用的PHAs具有的一个共同的结构特征是分子中含有一个或多个邻苯二酚(儿茶酚)结构。

张惠斌
化学库：是由诸多具有不同属性的有机化合物组成的，组合化学就是一种合成化学库的技术。

运用这项技术,不同系列的合成砌块--反应成分有序地排列起来以组成大系列的多样化分子实体群。

组合化学：是将一些基本小分子构建模块（如氨基酸、核苷酸以及各种各样的化学小分子）通过化学或者生物合成的手段，将他们系统地装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。

1. 固相有机合成
是先把反应物接到一个固相载体（通常是官能团化的高分子材料）上，然后在非均相的条件下进行有机反应，所得最终产品用化学或者光化学法使其与作为支点的聚合物载体脱离。

反应过程简单，聚合物载体可再生，操作易实现自动化。

优点：①固相合成本身就是一种产物分离方法；②固相合成允许反应中的液相反应物大过量，因而促使固相反应物反应完全；③固相反应操作简单，因此，一系列的混合物合成方法在其基础上发展起来；④固相混合物合成可以用于超大数目的化合物库的合成。

局限性：至少一类反应物需要合适的官能团与固相载体相连接；单产物的产量有限；反应的溶剂受限制；反应过程的跟踪很复杂或根本不可能；固相反应条件的优化需要时间长。

2. 液相有机合成
多组分液相反应的优化过程简单、反应速度快、操作容易、可合成的化学库体积大、产物的结构多样化程度高。

这类反应与自动化操作的结合为新药和新材料的筛选提供了及时合成化合物的可能。

但是，多组分液相反应仅局限于系列单分子合成，难于用来合成大数目的混合物，而且产物的分离往往很复杂。

创新药物：通常是指新研制的临床医疗中尚没有的药物品种，其中包括新剂型、新用途、新作用机制和新化合物，可以为临床医疗提供新的具有治疗作用的药物。

1. 改变药物应用形式的创新药物改变剂型、改变适应证、多种已知药物复方制剂等。

2. 部分创新药物
指已知一定的信息资料，如作用机制、化合物的化学结构、药理作用以及临床疗效等，根据已有的药物信息，研制出的具有显著特点的新型药物。

特点：
①是在药理作用方面具有突出的优势，或药效优于已有药物，或不良反应小于已有药物，或代谢特点更利于临床应用，否则这类药物则没有开发价值。

②是药物本身具有一定新颖性，所谓新颖是指有别于已知药物，或不在已知药物专利保护范围内，能够获得知识产权保护。

分类：
①作用机制相同而化学结构或特点不同的物质，如钙通道阻滞剂。

②作用机制相同而且化学结构与已知药物类似新药。

如对青霉素的基本结构进行改造，发现了大批作用更强、抗菌谱更广、耐药性更小的广谱抗菌药。

③相似结构、不同作用的药物。

如阿司匹林和西地那非。

3. 完全创新药物
是指在临床上至今尚没有应用的新药。

具有独特的适应证，独特的作用机制，新的作用靶点，新化学结构等。

药物筛选：就是对可能作为药用的物质进行初步药理活性的检测和试验，以求发现其药用价值和临床用途，为发展新药提供最初始的依据和资料。

常用药物筛选模型：
1. 整体动物水平模型包括正常动物和病理动物模型。

优点：可以从整体水平直观地反应出药物的治疗作用，不良反应以及毒性作用。

理想的整体动物模型应具备的基本条件是病理机制与人类疾病的相似性、病理表现的稳定性和药物作用的可观察性。

缺点：主要依赖于手工操作，而且只能对有限的样品进行筛选，特别是人类目前在实验动物身上复制出的病理模型还十分有限，使用整体动物模型筛选新药具有显著的局限性、低效率和高成本等不足之处。

2. 组织器官水平模型
优点：通过观察药物对特定组织或器官的作用，可以分析药物作用原理和可能具有的药理作用。

降低了筛选样品的用量；降低劳动强度，扩大筛选规模，减少动物用量；减少了影响药物作用的因素，易于评价药物作用。

缺点：主要是规模小、效率低、反应药物作用有限、对样品的需求量仍然较大，不易实现一药多筛，以及对人工操作技术要求高等。

3. 细胞分子水平模型
材料用量少、药物作用机制比较明确、可实现大规模的筛选。

实现了大样本量的筛选和一药多筛。

简述药物筛选技术的发展过程，筛选的一般方法，分析现代药物筛选的优点。

发展过程：
1. 原始的经验积累：无意识的自然药物筛选过程
2. 神农尝百草：有意识的主动药物筛选过程
3. 有目的、有计划地应用动物实验进行药物筛选
4. 现代药物筛选
现代科技的发展为高效率地进行药物筛选提供技术条件，促使药物筛选由整体动物实验为主转变为体外实验为主，形成了高通量药物筛选的模式，使大规模高效率的药物筛选工作在世界范围内广泛开展起来。

一般方法：动物实验法，同位素标记和检测方法，用于高通量筛选的紫外、荧光和发光检测法，计算机辅助筛选。

优点：降低了筛选样品的用量；降低劳动强度，扩大筛选规模；自动化程度高；快速、高效、灵敏。

孙宏斌
酶的特异性：即酶专一性，指酶对催化的反应和反应底物所具有的选择性。

竞争性抑制剂：具有与底物相似的结构，通常与正常的底物或配体竞争酶的结合部位，形成无活性的酶-抑制剂复合物，减少酶与底物作用。

非竞争性抑制剂：底物和抑制剂与酶的结合互不相关，既不排斥，也不促进。

底物可与游离酶结合，也可和酶-抑制剂复合物结合；抑制剂可与游离酶结合，也可和酶-底物复合体结合，但酶-底物-抑制剂复合体不能释放出产物。

反竞争性抑制剂：不能与游离酶结合，但可与酶-底物复合物结合并阻止产物生成，使酶的催化活性降低。

特点：抑制剂与底物可同时与酶的不同部位结合；必须有底物存在，抑制剂才能对酶产生抑制作用。

酶的过渡态：即指底物的过渡态。

酶首先与底物结合成酶-底物复合物，然后转换成不稳定的酶-过渡态中间复合物。

过渡态与酶的亲和力要远远大于底物与酶的亲和力。

过渡态类似物的酶抑制剂：是指从电性和/或立体结构方面来模拟反应中不稳定过渡态的底物部分，该类抑制剂与酶的亲和力一般要远大于（107-105倍）底物类似物抑制剂与酶的亲和力。

举例：腺苷脱氨基酶在催化腺苷脱氨基生成肌苷的反应过程中，经过一个不稳定的水合中间体，助间型霉素和喷司他丁都是水合中间体类似物，其与腺苷脱氨基酶的亲和力比底物腺苷强106倍以上，具有免疫抑制和抗肿瘤活性。

以3种酶抑制剂类药物为例，阐述其作为药靶的重要性。

抑制酶的活性是产生药效的基础，从而维持或提高底物量（浓度）水平，或者降低酶促反应产物量（浓度）水平，在临床上产生有益的效果。

1. 控制感染性疾病的酶抑制剂类药物
酶抑制剂在控制感染性疾病方面起着重要作用，抑制一种宿主细胞中不存在的病原体的必需酶，这样的酶抑制剂选择性高、毒性低。

如肽聚糖转肽酶、β-内酰胺酶等是细菌酶，在人体中未发现，是药物设计的理想靶标。

药物：头孢托罗，广谱。

整合酶是人体免疫缺陷病毒（HIV）所特有的酶，在人体细胞中不存在，是理想的抗HIV药物设计靶点。

药物：雷特格韦。

2. 抗肿瘤的酶抑制剂类药物
选择性地杀死肿瘤细胞而不伤害正常细胞，意味着对肿瘤细胞中同工酶的特异性识别。

如伊马替尼是第一个分子靶向抗肿瘤药物，通过特异性地抑制致癌基因Bcr-Abl的蛋白激酶的活性，切断肿瘤细胞的信息转导途径，诱导细胞凋亡，在慢性粒细胞白血病的治疗中显示特异疗效。

3. 调节代谢类疾病的酶抑制剂类药物
很多疾病与酶功能的异常或代谢失衡有关，酶抑制剂通过阻断代谢途径或调节体内代谢物浓度来治疗各种疾病。

如癫痫与谷氨酸盐和氨酪酸两种神经递质的失活相关，氨己烯酸通过抑制氨酪酸氨基转移酶，阻断氨酪酸的失活，提高大脑中氨酪酸浓度，发挥抗癫痫作用。

钱海
苗头化合物（hit）：苗头是指对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。

类药性：类药性是药代动力学性质与安全性的总和，包括药物的理化性质（如分子量、亲脂性和pKa等）、拓扑结构特征（如可旋转键数、氢键数目和极性表面积等）、药代动力学性质（如生物利用度、代谢稳定性、血浆蛋白结合率等）以及毒性特征（药物-药物相互作用、hERG通道阻滞等）
先导化合物：是指有独特结构且具有一定生理活性的化学物质。

先导物的优化内容：
1. 结构简化从吗啡得到杜冷丁
2. 不同生物性质的分离
3. 变副作用为治疗作用西地那非
4. 老药新用阿司匹林
5. 立体异构药物和外消旋转换左氧氟沙星
先导化合物的优化方法，举2~3例。

①采用生物电子等排体进行替换：如钙敏化类强心药硫马唑的毒性大，用苯环替代吡啶环得到的伊索马唑的毒性下降。

②前药设计：如抗生素克林霉素注射会引起疼痛，口服味苦，设计前药克林霉素磷酸酯，其注射无疼痛感。

③软药设计：早期曾用十烃季铵作肌肉松弛药，由于在体内难以代谢，作用维持时间太长，使手术后病人需长时间才能恢复肌肉功能。

根据构效关系研究，两个N之间大约10个原子为好，将烷基用相同原子数的酯替代得到氯琥珀胆碱，易被胆碱酯酶水解，成为易掌握的短作用时间的肌肉松弛药。

④定量构效关系研究
举例说明先导化合物的发现途径。

1. 从天然资源得到先导化合物：从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素。

2. 以现有的药物作为先导物：
①由药物副作用发现先导化合物：如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来的。

②通过药物代谢研究得到先导物：如抗抑郁药丙咪嗪的代谢物去甲丙咪嗪，抗抑郁作用比原药强，且副作用小、生效快。

③以现有突破性药物做先导：”me-too”药物，如兰索拉唑及其他的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑活性更强。

3. 用活性内源性物质作先导化合物：如氟尿嘧啶的研究以DNA或RNA合成的核苷酸尿嘧
啶作为先导化合物，将5位的氢换成氟，使之成为生物体正常代谢物的代谢拮抗剂，用做抗肿瘤药。

4. 利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物
赖宜生
靶标毒性：某些活性化合物对靶标的生理活性的调节不可避免地产生毒副作用。

脱靶效应：某些药物对特定的治疗靶标之外的酶或受体产生的抑制作用会诱导产生不同程度的毒副作用。

解释药物靶点，简述影响其质量的主要因素，以及理想的药物靶点的特性。

1.药物靶点：存在于体内正常或异常组织细胞中的可与药物特异性结合并产生治疗疾病作用或调节生理功能作用是生物大分子。

包括受体，酶，离子通道，核酸，基因位点等。

2.影响靶标的主要因素：包括靶标的分子、细胞特性；靶标家族以外的同源序列的数量（不超过5个）；靶标分布的组织和器官的数量（不超过2个）；靶标参与的调节通路（不超过2个）；靶标结构的组成特征（不存在亚型或亚型较少）；靶向药物本身的“可药性”问题。

3.理想药物靶标的特点：
①有效性：即靶标与疾病确实相关，并且通过调节靶标的生理活性能有效地改善疾病症状。

②副作用小：要求药物作用于靶标后引起的毒副作用小。

若对靶标生理活性的调节不可避免地产生严重副作用，那么将其选作药物靶标是不合适的。

③便于筛选：靶标便于进行药物筛选（可体内也可体外）。

为什么要选择分子量小的简单化合物？
制造工艺简单；成药性好：①产生副作用小，因为分子量大则容易脱靶且许多官能团易产生副作用②容易被吸收
COX2抑制剂和“万络事件”给我们的启发？
由于选择性COX2抑制剂如塞来昔布和罗非昔布等引起了心血管不良反应，人们对COX2抑制剂有了新的认识。

之前的研究认为COX-1参与炎症，COX-2参与生理作用，但实际上COX的两种亚型在生理和病理上的差别并不明显，很大程度上交错。

1. COX-1是原生酶，在正常组织中表达，催化合成PGs；
COX-2是环氧化酶的诱导型，在炎症细胞中表达，催化合成PGs，介导炎症。

2. 存在的质疑：COX2抑制剂导致胃肠道溃疡患者病情恶化。

因为COX2也有原生型，存在于胰腺、肾脏、大脑、肺部，发挥着重要的生理功能。

由COX1和COX2还衍生出异构体COX3.
3. 对质疑的解答：之前认为前列环素（PGI2）由COX1催化合成，但研究表明：
①内皮细胞中存在原生型COX-2,80%的PGI2是由原生型COX-2催化；
②PGI2在血管内皮细胞中生成，舒张平滑肌，控制血小板聚集；
③血小板中通常仅有COX-1表达，由其介导生成的血栓素A2（TXA2）收缩血管，促进血小板聚集；
小结：
①炎症反应的机理非常复杂，多种炎症介质共同参与，PGs只是其中之一；
②COX并非人想的简单，它有多种亚型，亚型所引发的病理生理交错；
③PGs的代谢和功能机制复杂；
④应当更好地理解炎症，有利于肿瘤药物研发；
⑤从先导化合物到”me too”药物要注意避开专利；
⑥研发”me too”药物要注重使之活性更好，毒性更低。

“心血管风险”是非甾体抗炎药（NSAIDS）的“类效应”，该药品有影响心脏健康和引发可致病胃肠出血的副作用，但阿司匹林不在此范围内。

原因：
①阿司匹林抑制血栓的原因：抑制血小板内COX-1，减少TXA2，TXA2/PGI2减少；相反，COX-2抑制剂减少PGI2，使TXA2/PGI2增加，促进血栓，导致心血管副作用。

②正常胃粘膜中主要表达COX-1，但胃中的幽门螺旋杆菌诱导COX-2表达，产生PGE2和PGI2参与保护胃黏膜，增加血流，促进上皮增生，溃疡愈合，所以COX-2抑制剂会加重胃溃疡。

细胞信号转导：细胞通过位于细胞膜或细胞内的受体感受细胞外信号分子的刺激，经细胞内信号传导系统的转换，从而影响细胞生物学功能的过程。

分子靶向性治疗：以肿瘤细胞过度或特异性表达的某些标志性分子为靶点，选择针对性的阻断剂，有效干预受该标志物分子调控并与肿瘤发生密切相关的信号传导通路，从而抑制肿瘤生长、发展和转移。

即增加特异性、选择性，避免一般化疗药物的无选择性、毒副作用和耐药性。

（以酪氨酸酶抑制剂为研究热点）
徐云根
化学基因组学：是顺应后基因组时代发展出的一门新兴交叉学科。

它将化学和生命科学相结合，采用组合化学和高通量筛选技术，利用小分子化合物作为探针，探究生理和病理的生物学途径，研究靶蛋白和基因的结构和功能。

化学信息学：利用计算机和网络对化学信息表述、管理、分析、模拟、转化，实现化学信息提取、转化、共享，揭示化学信息的内在实质与内在联系的学科。

根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法：
1. 大范围、多品种的随机筛选发现先导化合物；
2. 通过主题库的筛选发现先导化合物；
3. 基于已有知识进行的定向筛选发现先导化合物；
4. 运用虚拟合成和虚拟筛选发现先导化合物。

随机筛选：在完全未知的化合物群中寻找某一生物活性化合物的方式方法，或称普筛。

是定向筛选的基础。

定向筛选：是以特异生物活性为指标，针对先导物优化研究的衍生物，以期找到生物活性更优的先导物。

没有先导物的发现，定向筛选就没有根据。

虚拟筛选化合物库：是一组并不真正存在的化合物，但如果需要，可用已知的化学反应和可得到的单体片段分子来合成。

高内涵筛选（HCS）：在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品对细胞形态、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等方面的影响，在单一实验中获取大量与基因、蛋白质及其他细胞成分相关的信息，确定被筛样品生物活性和潜在毒性的过程。

里宾斯基规则：也称“5规则”。

该规则指出，口服吸收好的药物应满足以下条件：其分子量小于500（5*100）、氢键供体数目（以NH和OH数目之和）小于5（5*1）、氢键受体的数目（杂原子数目之和）小于10（5*2）、logP小于5（5*1）。

当违反上述任意两个或多个规则时，化合物出现口服生物利用度差或代谢分布差的可能性就会大于90%。

后来的研究又增加了新的规则，如可旋转键的数目小于10（5*2）、环数目小于5（5*1）等。

上述规则仅适用于被动转运的情况，对于抗生素、抗真菌药、维生素及强心苷等主动转运的药物则不适用。

生物信息学：广义的定义是应用数学、信息学、统计学和计算机科学的方法研究生物学的问题。

狭义的定义为将计算机科学和数学应用于生物大分子信息的获取、加工、存储、分类、检索与分析，以达到理解这些生物大分子信息的生物学意义的交叉学科。

动态组合化学：利用可逆反应构建动态组合库，在组合库中加入靶标分子，使组合库的构建单元和靶分子发生识别作用，在动态库中诱导组装出与靶分子具有最好结合效果的产物，并加以富集。

附录。