表观遗传学(共20张PPT)

异性降解的现象。PTGS是启动了细胞质内靶mRNA序列特异性的降解机制。
• 近几年来RNAi研究取得了突破性进展，被《Science》杂志评为2001年的十大科 学进展之一，并名列2002年十大科学进展之首。由于使用RNAi技术可以特异性剔 除或关闭特定基因的表达，所以该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及 恶性肿瘤的基因治疗领域。
表观遗传学 EPIGENETICS
什么是表观遗传学？
表观遗传学是研究除DNA序列 变化外的其他机制引起的细胞表 型和基因表达的可遗传的改变。 表观遗传学调控真核基因表达， 与人类重大疾病，如肿瘤、神经 退行性疾病、自身免疫性疾病等 密切相关。
举两个例子~
在胚胎发育过程中，果蝇存在很多体节。对 Hox 基因来 说，在有些体节中表达，有些中不表达。一开始，这种表 达或不表达经不在了，由原来不 表达（Hox 基因）的细胞衍生的后代呢，这些基因仍然不 表达；表达那些 Hox 基因的细胞衍生的细胞，仍然表达。
• 最常见的DNA甲基化形式是将甲基加到胞嘧啶环的 5‘位置上，形成5’-甲基胞嘧啶。哺乳动物中大约有 5%的胞嘧啶被甲基化，而甲基化与否，基因的转录活 性相差了上百万倍。
• DNA甲基化的作用主要体现于抑制基因转录活性，而具 体的抑制机制还尚未明确
• MeCP1所结合的DNA序列常需要有10个以上的甲基化CpG, 这一蛋白广泛存在于许多组织。
工蜂和蜂王都由同种受精卵发育而来，如 果能吃到蜂王浆，就变成蜂后；吃不到就 变成工蜂。
与工蜂相比，蜂王的成熟期短平均在半
个月左右，而工蜂则需要二十天以上；
寿命长蜂王可以活几年，而工蜂则只有
几十天的寿命；有生殖能力蜂王每天可
蜂王
工蜂
以产下几百枚卵，而工蜂一般终生都不
能产卵
♢在第一个例子中，细胞记住了那些基因表达还是不表 达，而且是在没有最开始的那些转录因子的情况下。
• MeCP2含有一个甲基化DNA结合区，因此在细胞内可以特 异性地结合在甲基化的DNA上。除MBD外,MeCP 2还有一 个转录抑制功能区。推想,MeCP2的转录抑制机制是通过 MBD与甲基化DNA结合,使TRD有机会与转录复合物或转录 因子发生蛋白质与蛋白质间的相互作用,最终控制基因的表达。
• 实验证明, MeCP2还可以与组蛋白脱乙酰酶结合,彼此作用,修 饰染色质结构,控制转录活性。
RNAi的第一步是由Dicer将dsRNA切割成约 23bp的片段。此外, 在Dicer切割dsRNA的 过程中,还需要另一种蛋白质受体破坏酶 (RDE-4)的参与,以促使对dsRNA的有效加工。 加工产生的siRNA随后掺入RISC复合体。二 者一旦进行组装,复合体中的核酸酶成分就 会在ATP作用下催化dsRNA的变性和置换反 应。单链RNA的出现,激活RISC复合体,激活 后的复合体被引导到与其中siRNA互补的 mRNA序列。因RNA的置换反应,原siRNA 的反义链便可与mRNA中相应的序列互补, 或降解该mRNA,或抑制其翻译。在此模型 中,后期处理路线的选择基本上取决于siRNA 与同源mRNA之间的匹配程度。如果二者完 全互补,则发生降解;如果匹配程度不很合适, 则在很大程度上是抑制翻译。有时候,在同 源mRNA被切割之后,还可发生两种情况:一 是通过RdRP的作用,使siRNA延长,导致 dsRNA再次进入RNAi途径。二是受到切割 的mRNA进一步降解。而完成此任务后的 RISC复合物则参与另一轮mRNA的降解循 环。
当基因表达调控需要,甲基化的DNA可以发生去甲基化,那 么去甲基化区域是如何建立并得以维持呢?
◑如果一个DNA位点未曾被甲基化,识别这种非甲基化序列的
蛋白质可以保护它不受甲基化作用。一旦一个位点已经被甲基 化,则可能有两种去甲基化方式。一种是与半保留复制相联系 的被动方式,即在复制时阻断维持甲基化酶的作用,因而在第二 次复制周期之后,子代双螺旋即可去甲基化。另一种则是由 DNA脱甲基酶直接催化去掉该位置的甲基化基团,或移走被甲 基化的胞苷。
♢在第二个例子中，细胞的遗传基本上是一致的，后天 的环境、食物、营养不同，对它造成了非常显著的表型 的差别。
这些由后天影响（环境、食物等） 而引起表现型发生变化的现象就属于 表观遗传学所研究的方向
• 表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的
情况下，基因表达的可遗传的变化的一门遗传学分支学 科。表观遗传的现象很多，已知的有：
• 非编码RNA 从长度上来划分可以分为3类：小于50 nt，包 括microRNA，siRNA；50 nt到500 nt，包括rRNA， tRNA，snRNA，snoRNA等等；大于500 nt，包括Xist RNA等等。
RNA干 扰• RNA干扰是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA诱发的、同源mRNA高效特
miRNA是通过与目的mRNA序列中的部分碱基序列配对,调 节基因的表达。
在秀丽隐杆线虫中发现了miRNA---lin 4 RNA,它与 lin 14 mRNA相互作用,使后者的表达受阻。 lin 14基因调节 幼虫的发育,但它的表达受lin 4的控制。lin 14 RNA中含有可 与lin 4 mRNA 3’-UTR某些区段中的同源序列互补,从而阻 遏lin 14转录后的翻译
DNA甲基化（DNA methylation） 基因组印记（genomic imprinting）， 母体效应（maternal effects）， 基因沉默（gene silencing）， 核仁显性休眠转座子激活， RNA编辑（RNA editing）等。
• DNA甲基化是最早被发现、也是目前研究最深入的表观遗传 调控机制之一。广义上的DNA甲基化是指DNA序列上特定 的碱基在DNA甲基转移酶（DNMT）的催化作用下，以s一 腺苷甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体，通过共价键结合的方 式获得一个甲基基团的化学修饰过程。
• 细胞通过这种方式可以在不影响遗传序列的 前提下，对基因表达进行调控。果蝇那个例 子就是和DNA的甲基化有关。
• 除此之外，甲基化还和基因组印记有关。
非编码RNA调控
• ncRNA是由基因组转录产生的一类不编码蛋白质的遗传信 息分子。对真核细胞中ncRNA及其基因的发掘和功能研究， 可揭示由ncRNA介导的遗传信息传递方式和调控网络，从 不同于蛋白质编码基因的角度注释和阐明基因组的结构与功 能，深入阐明生命活动的本质和规律。