芳酸及其酯类药物的分析
芳酸类及其酯类药物的分析
第四章芳酸类药物的分析§4-1 典型药物分类与理化性质一、水杨酸类（一）典型药物（二）理化性质具有酸性具有酚羟基可与三氯化铁试液作用显色具有酯结构在碱性条件下易水解产生酚羟基和羧酸盐具有芳伯氨基UV和IR光谱特溶解性游离酸难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水二、苯甲酸类（一）典型药物（二）理化性质1.溶解性: 除钠盐溶于水，其余不溶。
2.UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。
3.具有酚羟基特性4.分解反应特性：苯甲酸钠分解为苯甲酸；丙磺舒分解为SO25.酸性：苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸有游离的羧基，可用NaOH直接滴定测定其含量。
三、其它芳酸类药物典型药物：氯贝丁酯（降血酯药）、布洛芬（解热、镇痛）§4-2 鉴别试验一、三氯化铁反应1. 水杨酸类药物以下是一些具有酚羟基或潜在酚羟基的物质与三氯化铁的反应2、苯甲酸碱性或中性溶液，与三氯化铁生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀。
3、丙磺舒其钠盐在pH5.0～6.0水溶液中与三氯化铁产生米黄色沉淀 二、水解反应 1、阿司匹林 2、氯贝丁酯酯结构，经碱水解后与盐酸羟胺生成异羟肟酸盐，在弱酸性条件下加三氯化铁即呈紫色异羟肟酸铁。
三、重氮化-偶合反应 1、对氨基水杨酸钠2、贝诺酯：酸水解后，与亚硝酸钠反应生成重氮盐与碱性β-萘酚偶合生成橙红色沉淀。
四、分解产物的反应药物 实验方法结果水杨酸水溶液与三氯化铁试液反应 紫堇色 水杨酸二乙胺水溶液与三氯化铁试液反应 紫堇色 阿司匹林 加热水解后与三氯化铁试液反应紫堇色 对氨基水杨酸 加稀盐酸呈酸性后与三氯化铁试液反应紫红色 贝诺酯 加氢氧化钠试液煮沸水解后加盐酸呈微酸性后反应紫堇色 双水杨酸 稀溶液与三氯化铁反应紫色1、苯甲酸盐分解成苯甲酸升华物（白色）用于鉴别2、含卤素或硫的药物，可分解后鉴别eg ：丙磺舒，含 S ，与氢氧化钠熔融，分解生成亚硫酸钠，经硝酸氧化成硫酸，显硫酸盐反应3、丙磺舒高温加热时，产生SO2臭味 五、紫外吸收光谱法 1、紫外特征吸收法eg. 贝诺酯无水乙醇液λmax=240nm, 760~730%11 vcm E2、双波长吸收度比法 六、红外吸收光谱法 § 4-3 特殊杂质检查 一、阿司匹林中特殊杂质检查 1、合成工艺 2、检查（1）一般杂质：炽灼残渣、重金属（2）特殊杂质：溶液澄清度、水杨酸、易碳化物● 溶液的澄清度：检查碳酸钠试液中不溶物，包括：未反应完全的酚类、苯酚、醋酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯以上杂质不溶于碳酸钠，而阿司匹林可溶于碳酸钠，利用溶解行为的差异来检查这些杂质。
药物分析第6章芳酸及其酯类药物
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五、高效液相色谱法 阿司匹林栓剂的含量测定 丙磺舒原料的含量测定
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芳酸及其酯类药物的分析
19:46
氯贝丁酯的含量测定
原理： 第一步：中和引入的酸性杂质+氢氧化钠 第二步：加定量过量的氢氧化钠水解酯键 再用盐酸滴定剩余的氢氧化钠。 用空白试验校正。
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（二）贝诺酯的含量测定
原料药 对照品法
紫外-可见分光光度法
片剂 240nm波长—最大吸收 吸收系数法
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第2节 其他芳酸类药物的分析
一、结构与性质
H3C H3C
CHCH2
CH3 CHCOOH
氯贝丁酯
布洛芬
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1.酸性：布洛芬结构中具有羧基 2.水解性：氯贝丁酯含酯键，易水解 3.光谱特征：具苯环和特征官能团，具有紫外和红
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（三）鉴别试验
1. FeCl3反应
具酚羟基 水解 酚羟基
+
FeCl3
呈色
FeCl3 阿司匹林 水杨酸 pH4～6Fra bibliotek贝诺酯
OH-
+FeCI3
紫堇色
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2.水解反应
阿司匹林 水杨酸钠 醋酸钠 △ H2SO4
水杨酸 白 醋酸酸臭
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1.直接酸碱滴定法
原理：具游离羧基呈酸性，标准碱直接滴定
方法： 取本品约0.4g,精密称定,加中性乙醇(对酚酞指示液
显中性) 20ml,溶解后,加酚酞指示液3滴,用氢氧化钠滴定液 (0.1mol/L)滴定。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于 18.02mg的C9H8O4。
注意事项：
3.重氮化-偶合反应 贝诺酯
水解
H+ +
Na2CO3
亚硝酸钠 β－萘酚
橙红色
6_芳酸及其酯类药物的分析
⊙羟苯乙酯
供试品自身对照法 BP（1998）反相TLC 高低浓度对比法 取羟苯乙酯丙酮液 1.0%和0.01%，2ul， 254nm查荧光，前一个 任何第二个斑点的大小 和强度不应超过后一个。
供 试 品
对 照 品
⊙氯贝丁酯
对氯酚（0.0025%） 挥发性杂质（0.5%） GC法 5%SE-30 2m 160℃， N2 FID 杂质以归一化法求得
含量测定
⊙酸碱滴定法 Acid-base titration method 以ASA及其制剂为例 苯甲酸 pKa 4.20 水杨酸 pKa 2.98 酸性较强
C O OH OH
羧酸邻位-OH，吸电子基团，使 酸性增加；并有氢键，更增加了 其极性
因此，可采取直接滴定法
直接滴定法
COOH
Aspirin 丙磺舒(Ch.P. BP. JP等) 苯甲酸(Ch.P等)均采用本法 pKa 3~6 的药物溶
COONa NaOH OCOCH3 中性乙醇 20℃以下 OCOCH3 H2O
乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶 液中滴定过程易水解 中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性， 可消除滴定误差 本法特点：简单
注意点：若SA不合格，不宜采用本法
水解后剩余滴定法
Column Partition Chromatography, CPC
22mm 层 析 柱 200~300mm
60mm
玻 棉 4mm
21mm
350mm
压 榨 棒
⊙HPLC
阿司匹林栓 Aspirin suppositories 测定法 咖啡因乙醇溶液4mg/ml
5.0ml 对照品溶液：ASA对照品(约0.15g) 内标
(C3H7)2N SO2 COO 3 Fe
芳酸及其酯类药物的分析
、 2、 冰醋酸-氯仿液（1→10）洗 脱酰水杨酸游离，被氯仿洗脱。收集洗脱液， 乙 280nm波长处测定吸收度，按对照法计算含 量。
五、HPLC法
1. 阿司匹林栓剂 Ch.P（2005）
内标法定量
2. 丙磺舒原料 内标法定量
盐酸滴（0.02mol/L）定液不超过0.3ml
检查方法: 双相滴定法(Ch.P2005)
三、氯贝丁酯中特殊杂质的检查
合成路线：
OH CH3
Cl
缩合、水解
CH3COCH3, CHCl3,NaOH
酸化 HCl
Cl O C CH3 COOH
酯化
CH3 Cl O C CH3 COOC2H5
1、对氯酚（毒性大）
（1）
（2）含冰醋酸的乙醚（1→10）
紫色水杨酸铁配位化合物解离，
水杨酸游离。
（3）氯仿冲洗
收集洗脱液（游离水杨酸），306nm波 长处测定吸收度，不得超过标准溶液的 吸收度，限量：0.75%。
2、乙酰水杨酸的限量测定
样品的氯仿溶液[含1mL盐酸-甲醇（1→50）] 1、氯仿洗脱 乙酰水杨酸和水杨酸成钠盐保留于柱上，不 被氯仿洗脱。氯仿可除去中性或碱性杂质。
芳酸及其酯类药物的分析
药物结构
性质 分析方法
第一节 典型药物分类与理化性质 一、分类
结构特点：羧基(—COOH)、苯环（ ） 根据羧基与苯环的相对位置本类药物分为：
水杨酸类 苯甲酸类 其它芳酸
羧基直接与苯环相连接 羧基为磺酸基或其他基团 与苯环相连接
1、水杨酸类
代表药物
水杨酸（钠） 阿司匹林
OCOCH3 COO NHCOCH3
COO
-
O
Fe Fe 2 3
药物分析：第六章 芳酸及其酯类药物的分析
药物分析：第六章芳酸及其酯类药物的分析分类及各自特点：苯甲酸类：羧基与苯环相连，具有较强的酸性，可用于含量测定；水杨酸类：邻羟基苯甲酸结构，羟基与羧基形成分子内氢键，增强了羧基中氢氧键的极性，使酸性增强，当邻位羟基被酰化后酸性下降，但任强于苯甲酸；其他芳酸类：酸性最弱。
鉴别实验：与铁盐反应：水杨酸及其盐类—紫色配位化合物，苯甲酸盐的中性或碱性溶液—碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀，丙磺舒—黄色铁盐沉淀；重氮化-偶合反应：芳伯氨基，在酸性溶液中，与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成重氮盐，再与碱性B-萘酚偶合成橙红色沉淀；氧化反应：甲芬酸钠的硫酸溶液，加热后显黄色，并有绿色荧光，与重铬酸盐试液反应，呈深蓝色，随即变为棕绿色分解产物的反应：苯甲酸盐可分解为苯甲酸升华物，在试管内壁凝成白色物，含硫的药物高温加热时，可发生二氧化硫的特臭特殊杂质检查：阿司匹林中特殊杂质的检查：溶液的澄清度：检查碳酸钠试液中的不溶物，如未反应的酚类或脱羧副反应生成的苯酚，方法：取阿司匹林样品0.5g,加温热至约45度的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清；水杨酸：水杨酸在弱酸性溶液中与高铁盐反应呈紫堇色，而阿司匹林结构无游离酚羟基，不发生该反应。
方法：取本品0.1g，加乙醇10ml溶解后，加冷水适量使成50ml,立即加新制的稀硫酸铁铵溶液1ml，摇匀，30s内如显色，与对照液比较，不得更深，其限量为1%易炭化物：检查易被硫酸炭化呈色的低分子有机杂质对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查：双相滴定法：间氨基酚易溶于乙醚，而对氨基酚水杨酸钠不溶于乙醚的特性，用乙醚提取分离杂质后，乙醚提取液中加入适量水和指示剂后，用盐酸滴定液滴定，以消耗一定量盐酸滴定液来控制限量。
该法为双相滴定法，所生成的盐酸盐在乙醚中不溶，而转于水相中。
高效液相色谱法含量测定（各种方法的优缺点）：酸碱滴定法：直接滴定法：简单，但专属性差，易受阿司匹林的降解产物水杨酸及醋酸的干扰，故不适用于水杨酸含量较高的样品测定。
芳酸及其酯类药物的分析
缺点：不同物质，不同Rf值比较，
准确度差、直观性差。
3. 对照药物法
四、甲芬那酸中特殊杂质的检查
1. “铜盐”检查法——AAS Ch.P（2005）、BP（2004）
2. 有关物质 Ch.P（2005） HPLC法
HPLC在杂质检查中的应用
lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L） 相当于18.02mg的C9H8O4。
COOH OCOCH3
+NaOH
COONa OCOCH3
+H2O
（1）测定方法及计算
Ka=3.27×10-4 反应摩尔比为1∶1 （2）讨论
① 中性乙醇 溶解阿司匹林且防止酯
键水解。“中性”是对中和法所用的 指示剂而言
身对照法
适用于杂质结构不确定，无杂
质对照品的情况 方法：
S 供试品溶液 稀释 一定量供试品溶液 对照溶液
溶剂溶解
供 试 品
对 照 品
判断：
① 控制杂质斑点个数，控 制杂质种类 ② 供试品溶液所显杂质斑
点不得深于对照溶液的主斑点 （或荧光强度）
优点：以供试品的稀溶液作为
基的药物
R
NH2
Ar
HCl NH2 NaNO 2
OH 萘酚
-
重氮盐
橙黄～猩红色
重氮化试剂：HCl+NaNO2 偶合试剂：碱性-萘酚
直接：对氨基水杨酸钠、盐酸
普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁 卡因胺 间接：对乙酰氨基酚（扑热息 痛）、醋氨苯砜、贝诺酯
三、水解反应
阿司匹林 Ch.P（2005）
V C L 100% S 0.1 1 1000 100% 0.1 0. 1%
芳酸及其酯类药物分析.
（2） 三氯化铁反应（酚羟基）：多具有游离酚羟
基，可与三氯化铁试液作用，生成紫堇色的配位化
合物，可用于鉴别。
（3） UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环，有
UV和IR特征吸收。
（4） 重氮化-偶合反应：有些具有芳伯胺基或潜
在芳伯胺基。
实例分析—阿司匹林的质量分析
实例分析—阿司匹林的质量分析
【鉴别】
（ 2 ） 丙磺舒与氢氧化钠共热熔融，分解生成 亚硫酸盐，经硝酸氧化成硫酸盐，显硫酸盐的 鉴别反应。
（3）紫外-可见分光光度法测定
取本品，加含有盐酸的乙醇 [ 取盐酸溶
液 (9 → 1000)2ml ，加乙醇制成 100ml] 制成每
1ml中含20μg的溶液，照紫外-可见分光光度法
测定，在225nm与249nm的波长处有最大吸收，
HPLC--外标法：
待测物 精密 称量 精密 称量 配成溶液 注入仪器 色谱图 AX
对照品
配成溶液(CR)
注入仪器
色谱图 AR
CX AX CR AR AX C X CR AR
丙磺舒片
ChP（2015）
取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当 于丙磺舒 60mg ），置 200ml 量瓶中，加乙醇 150ml 与盐酸溶液 （ 9→100 ） 4ml ，置 70℃水浴上加热 30 分钟，放冷，用乙醇稀 释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，
▲苯甲酸类
▲水杨酸类 特点：羧基为磺酸基或通过烃氧基等与 苯环相连接的药物 ▲其它芳酸
一、苯甲酸类药物分析
（一）结构与性质
2、性质
（1） 弱酸性：可酸碱滴定测定含量；
（2） 三氯化铁反应：产物铁盐溶解度小，呈
第五章芳酸及其酯类药物的分析
■酸碱滴定法（以阿司匹林为例）■亚硝酸钠滴定法■双相滴定法似苯甲酸钠为例）■紫外分光光度法（丙磺舒，氯贝丁酯）■直接滴定法 ■ChP 用于阿司匹林原料药的测定■方法——以中性乙醇为溶剂,酚瞅为指示剂,每ml 氢氧化钠滴定液相当于18.02mg 阿司匹林: *用NaOH 标准溶液(O.lmSITL)直接滴定。
原理COOH OCOCH 3 + NaOH COONaOCOCH3应用范围：双水杨酸、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬等■水解后剩余滴定法（USP ）原理一一利用阿司匹林分子中的酯键，先加过量 定量的NciO H 溶液使之水解,然后用H2SO4滴定 剩余的NaOH,同时做空白。
2NaOH + H 2SO 4---------- ► Na 2SO 4T=MX 0.25x(1/1)=45.04 (mg/ml)还有哪个药 物也可用此 法测定含量?过量定量 OCOCH 3 + :?NaOH COONa+ CH 3COONa含量%=(Vo-V) xFxT/WxlOO^ <]COOHL ■两步滴定法■以阿司匹林片剂为例，片剂中除了加入少量酒石酸等稳定剂外，还有可能水杨酸、醋酸等水解产物产生，故不可以用直接滴定法，而选择两步滴定法■第1步 -- 中和■用NaOH 中和所有的游离酸,以酚駄为指示剂, 滴加NaOH 至显粉红色。
HO-CH-、 CH3COOH 丿 COOH 游离酸OCOCH 3水解与测定，采用剩余滴定法T=M X 0.05 x(1/0.5)= 18.02(mg)标示量%=(Vo-V) xFxTxW^W (Wx 标示量)X100%应用：阿司匹林肠溶片，氯贝丁酯OH + CH 3COONaa Na2SO 4J fcOONaWOHp 2NaOH + H 2SO 4 COONa亚硝酸钠滴定法■对氨基水杨酸具有芳伯氨基，能在盐酸存在下与硝酸钠定量的发生重氮化反应, 故可采用亚硝酸钠滴定法，永停法指示终点测定对氨基水杨酸及其制剂的含量。
第六章芳酸及其酯类药物的分析
芳酸及其酯类药物的分析概述? ?COOH共同点：苯环、羧基R不同点：不同的取代基（如酚羟基、芳伯氨基等）包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐固体：具有一定的熔点?溶解性：除钠盐溶于水外，一般溶于乙醇、乙醚等有机溶剂，含有游离羧酸的药物均可溶于氢氧化钠溶液第一节典型药物分类与理化性质苯甲酸类??水杨酸类?其他芳酸类苯甲酸类（一）典型药物结构苯甲酸及其钠盐（benzoic acid）苯甲酸类（一）典型药物结构药用辅料，防腐剂羟苯乙酯（ethylparaben）苯甲酸类（一）典型药物结构抗痛风药丙磺舒（probenecid）苯甲酸类（一）典型药物结构解热镇痛非甾体抗炎药甲芬那酸（mefenamic acid）苯甲酸类（二）主要理化性质 1. 酸性：苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸有与苯环直接相连的游离羧基，具有较强的酸性。
2. UV和IR光谱特性：结构中的苯环及其取代基，具有UV和IR特征吸收。
3. 分解反应特性：丙磺舒受热可分解生成亚硫酸盐。
水杨酸类（一）典型药物结构消毒防腐药水杨酸（salicylic acid）水杨酸类（一）典型药物结构解热镇痛非甾体抗炎药，抗血小板聚集药阿司匹林（aspirin）水杨酸类（一）典型药物结构抗结核病药对氨基水杨酸钠（sodium aminosalicylate）水杨酸类（一）典型药物结构消炎镇痛非甾体抗炎药双水杨酯（salsalate)水杨酸类（一）典型药物结构解热、消炎镇痛药贝诺酯（benorilate)水杨酸类（一）典型药物结构非甾体抗炎药二氟尼柳（diflunisal) 5-(2,4-二氟苯基)水杨酸水杨酸类（二）主要理化性质 1. 酸性：邻位羟基能与羧基形成分子内氢键，增强酸性；当邻位羟基被酰化后酸性下降，但仍强于苯甲酸。
水杨酸（pKa 2.95）；二氟尼柳（pKa 2.9）苯甲酸（pKa 4.26）阿司匹林（pKa 3.49）水杨酸类（二）主要理化性质 2. UV和IR光谱特性 3. 芳伯氨基特性：对氨基水杨酸钠；亚硝酸钠滴定贝诺酯；乙酰化芳伯胺基（鉴别）4. 酚羟基特性：三价铁离子；紫色配合物鉴别；游离水杨酸检查水杨酸类（二）主要理化性质 5. 水解特性：水杨酸酯易水解生成游离水杨酸；游离水杨酸受热易脱羧降解生成酚类。
第五章--芳酸及其酯类药物的分析
（四）含量测定
1.阿司匹林的含量测定
（1）原理：利用阿司匹林游离羧基的酸性，用氢氧化钠滴定液 直接滴定
COOH OCOCH3
+ NaOH
COONa OCOCH3
+ H2O
（四）含量测定
1.阿司匹林的含量测定
（2）方法：直接酸碱滴定法 取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显 中性）20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定 液（0.1mol/L）滴定。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L） 相当于18.02mg的C8H9O4
,2H2O
芳伯胺基： 重氮化-偶合反应
NH2
酚羟基： 三氯化铁显色反应
对氨基水杨酸钠
二、阿司匹林及其制剂的分析
（一）性状
1.外观与臭味 白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋
酸臭，味微酸；遇湿气即缓缓水解
二、阿司匹林及其制剂的分析
（一）性状
2.溶解度 本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚
中溶解，在水或无水乙醚中微溶；在 氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解， 但同时分解
其取代基，具有特征的紫外和红外吸收光谱，可用于鉴别和含 量测定。 （3） 溶解性 游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂； 芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂。 苯甲酸药物结构中，羧基直接与苯环相连，因此具有较强的酸性， 可用于含量测定。
2. 酸性 pKa：3～6
苯甲酸（ pKa：4.26 ） 阿司匹林（ pKa：3.49 ） 水杨酸（ pKa：2.95 ）
OH
COOH
O
O
O
HO
HO
COOH O
O COOH
COOH
水杨酸对人体有毒性，而且分子中的酚羟基在空气中被逐渐氧化 成一系列醌型有色（如淡黄、红棕甚至深棕色）物质，使阿司匹 林成品变色
第六章 芳酸及其酯类药物的分析
三、其他芳酸类 （一）典型药物
CH3 CHCH2 CH3
Cl
CH COOH 布洛芬
CH3
CH3 O C COOC2H5 氯贝丁酯
CH3
（二） 主要性质
布洛芬为苯乙酸衍生物，酸性较弱用于鉴别。
氯贝丁酯为苯氧基丙酸酯衍生物，易水解， 可用两步滴定法测含量，羟肟酸铁反应鉴别。 具有特征紫外和红外吸收，用于鉴别。
滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。
第一步 中和
酒石酸
枸 水橼 杨+酸 酸 NaOH
醋酸
COH OCO CH 3
+NaOH
钠盐 +H2O
CONa OCO CH 3
+H2O
第二步 水解后剩余滴定
水解：
CO ONa
CO ONa
OCC O3H
OH
+NaOH
(定量过 ©量）?
+C3H CO ONa
② 优点：简便、快速 缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快
速滴定） 酸性杂质干扰（如水杨酸）
③ 适用范围：不能用于含水杨酸过高或 制剂分析，只能用于合格原料药的含量测 定
（二） 水解后剩余滴定法 酯的一 般含量测定方法 阿司匹林
水解：
剩余滴定： 2NaOH（过量）＋H2SO4
＝Na2SO4＋2H2O
苯甲酸及钠盐的中性溶液与三氯化铁试剂反 应生成赭色沉淀；含硫的苯磺舒受热分解成亚 硫酸盐。这些性质可用于鉴别。
二 水杨酸类
（一）典型药物
COOH OH
COOH OCOCH3
水杨酸（pKa2.98） 阿司匹林（pKa3.49）
COONa OH
NH2 对氨基水杨酸钠?
芳酸及其酯类药物的分析
第六章 芳酸及其酯类药物的分析芳酸及其酯类药物分子结构的共性是，既具有苯环，又有羧基，或另有取代基。
游离羧酸呈酸性，可成盐或酯，而取代基往往决定各药物的特性。
大多数药物中羧基直接与苯环相连，如水杨酸类和苯甲酸类药物；而羧基为磺酸基或通过烃氧基等与苯环相连者，常归为其他芳酸及其酯类药物。
本章重点讨论上述三类药物的分析。
第一节 典型药物分类与理化性质一、水杨酸类（一）典型药物COOHOH COOH OCOCH 3 COOHOHNH 2水杨酸 阿司匹林 对氨基水杨酸钠（salycylic acid ） (aspirin) (sodium aminosalicylate)COOH OH O C O OCOCH 3COO NHCOCH 3双水杨酯 贝诺酯(salsalate) (benorilate)（二）主要理化性质水杨酸类药物如水杨酸，阿司匹林、对氨基水杨酸钠、双水杨酯和贝诺酯等均为固体，具有一定的熔点。
分子结构中具有苯环和特征官能团，均具有紫外和红外特征吸收光谱，已为一些国家药典收载用于鉴别。
除对氨基水杨酸钠易溶于水以外，其他药物在水中微溶或几乎不溶，而能溶于乙醇、乙醚、氯仿等有机溶剂中。
溶解行为常可作为供试品溶液的配制或含量测定时滴定介质选择的依据。
水杨酸类药物的酸性受苯环、羧基或取代基的影响。
取代基为卤素、硝基、羟基时能降低苯环电子云密度，使羧基中羟基氧原子的电子云密度降低，从而增加氧氢键极性，较易离解出质子，故酸性较苯甲酸强；反之，取代基为甲基、氨基时能增加苯环电子云密度从而降低氧氢键极性，使酸性较苯甲酸弱。
水杨酸结构中的羟基位于苯甲酸的邻位，不仅对羧基有邻位效应，还由于羧基中的氢能与羧基中碳氧双键的氧形成分子内氢键更增强羧基中氧氢键的极性，使酸性增强，因此水杨酸的酸性（pKa2.95）比苯甲酸（pKa4.26）强得多。
阿司匹林为水杨酸乙酰化物，酸性(pKa3.49)较水杨酸要弱些，但比苯甲酸的酸性强。
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第六章芳酸及其酯类药物的分析一、最佳选择题(从A、B、c、D、E五个备选答案中选择一个最佳答案)1．芳酸类药物绝大多数是指( )。
A．分子中有羧基的药物B．分子中有苯环的药物C．A+BD．具有酸性的药物E．A+B且A与B直接相连的药物2．下列药物的酸性强弱顺序正确的是( )。
A．水杨酸>苯甲酸>阿司匹林B．水杨酸>阿司匹林>苯甲酸C．阿司匹林>水杨酸>苯甲酸D．苯甲酸>阿司匹林>水杨酸E．苯甲酸>水杨酸>阿司匹林3．对氨基水杨酸钠中检查的特殊杂质是( )。
A．水杨醛B．间氨基酚C．水杨酸D．苯甲酸E．苯酚4．两步滴定法测定阿司匹林片是因为( )。
A．片剂中有其他酸性物质B．片剂中有其他碱性物质C．需用碱定量水解D．阿司匹林具有酸碱两性E．使滴定终点明显5．阿司匹林中应检查的杂质是( )。
A．苯甲酸B．对氨基酚C．间氨基酚D．水杨酸钠E．水杨酸6．某药物与碳酸钠试液加热水解，放冷，加稀硫酸酸化后，析出白色沉淀并有醋酸臭气产生，则该药物是( )。
A．阿司匹林B．盐酸普鲁卡因C．对氨基水杨酸钠D．醋酸E．盐酸利多卡因7．鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试液是( )。
A．碘化钾B．碘化汞钾C．三氯化铁D．硫酸亚铁E．亚铁氰化钾8．苯甲酸钠与三氯化铁试液作用生成碱式苯甲酸铁盐，其颜色是( )。
A．紫堇色B．蓝紫色C．紫红色D．紫色E．赭色9．用双相滴定法测定苯甲酸钠的含量时，所用溶剂为( )。
A．水—乙醇B．水—氯仿C．水—乙醚D．水—冰醋酸E．水—甲醇10．苯甲酸钠的含量测定可采用( )。
A．非水碱量法B．直接中和滴定法C．水解后剩余滴定法D．两步滴定法E．双相滴定法11．用双相滴定法测定苯甲酸钠的含量，下列叙述不正确的是( )。
A．在乙醚液中可增大滴定的突跃B．滴定过程中产生的苯甲酸不溶于水C．以甲基橙为指示剂D．终点时水相显橙红色E．析出的苯甲酸在水中酸性较强时影响滴定终点12．对于两步滴定法下列叙述不正确的是( )。
A．适用于片剂的测定B．以消耗总的氢氧化钠滴定液的体积计算含量C．不受水杨酸等杂质的影响D．以水解时消耗氢氧化钠滴定液的体积计算含量E．以酚酞做指示剂13．用两步滴定法滴定阿司匹林片的含量，是因为( )。
A．方法简便、结果准确B．片剂中有淀粉影响测定C．阿司匹林片易水解D．是片剂就要用两步滴定法E．片剂中有构橼酸、酒石酸等稳定剂影响测定14．水杨酸的酸性比苯甲酸的酸性强，其原因是( )。
A．水杨酸邻位上有羟基B．水杨酸有两个羧基C．水杨酸分子间有羟基D．水杨酸对位上有羟基E．水杨酸间位上有羟基15．某药物的碱性水溶液或中性溶液，与三氯化铁试液生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀，则该药物为( )。
A．苯甲酸B．阿司匹林C．水杨酸D．对氨基水杨酸钠E．双水杨酯16．丙磺舒加少量氢氧化钠试液使生成钠盐后，在pH为5.0～6.0水溶液中与三氯化铁试液反应，生成沉淀，该沉淀的颜色为( )。
A．紫堇色B．紫色C．紫红色D．米黄色E．绿色17．氯贝丁酯成品中药典规定检查的特殊杂质为( )。
A．对氯酚B．间氯酚C．邻氯酚D．间苯酚E．对苯酚18．对氨基水杨酸钠中应对哪个特殊杂质进行限量( )。
A．对氯酚B．间氯酚C．邻氯酚D．间氨基酚E．对苯酚19．取乙酰水杨酸1.5040g，准确加入氢氧化钠滴定液(0.5mol／L)50.0ml，水浴上煮沸15min，放冷后以酚酞为指示剂，用硫酸滴定液(0.25mol／L，F＝1.004)滴定，并将滴定结果用空白试验校正，每1mL 氢氧化钠滴定掖(0.5mol／L)相当于45.04mg乙酰水杨酸．样品消耗硫酸滴定液(0.25mol／L，F＝1.004)17.05mL，空白消耗49.95mL，本品含量为( )。
A．49．46％B．51．15％C．95．7％D．100．3％E．98．9％20．用柱色谱层析—紫外分光光度法，检查乙酰水杨酸中水杨酸等杂质时，采用含有三氯化铁—尿素试掖的硅藻土为固定相，用氯仿洗脱时( )。
A．水杨酸被洗脱B．乙酰水杨酸被洗脱C．其中杂质被洗脱D．尿素被洗脱E．三氯化铁被洗脱21．柱分配层析—紫外分光光度法测定乙酰水杨酸含量时，以加有碳酸氢钠的硅藻土为固定相，用氯仿洗脱的是( )。
A．乙酰水杨酸B．水杨酸C．中性或碱性杂质D．水杨酸和乙酰水杨酸E．酸性杂质22．在本类药物的酸碱滴定中，要求采用中性乙醇做溶剂，所谓“中性”是指( )。
A．pH=7 B．对所用指示剂显中性C．除去酸性杂质的乙醇D．对甲基橙显中性E．相对被测物而言二、多项选择题(从A、B，C、D、E五个备选答案中选择所有正确的答案)23．下列药物属于芳香酸类药物的是( )。
A．阿司匹林B．水杨酸钠C．苯甲酸钠D．对氨基水杨酸钠E．酚磺乙胺24．能与三氯化铁试液显紫堇色的药物有( )。
A．对氨基水杨酸钠B．阿司匹林C．苯甲酸钠D．水杨酸钠E．盐酸普鲁卡因25．加热水解后，再加入三氯化铁试液，显紫堇色的药物是( )。
A．阿司匹林B．对乙酰氨基酚C．水杨酸钠D．酚磺乙胺E．贝诺酯26．直接能与三氯化铁产生颜色反应的药物有( )。
A．水杨酸B．盐酸普鲁卡因C．对氨基水杨酸D．对氨基酚E．阿司匹林27．能发生重氮化—偶合反应的药物有( )。
A．水杨酸B．阿司匹林C．对氨基水杨酸钠D．对氨基酚E．盐酸普鲁卡因28．适用于双相滴定法测定的是( )。
A．水杨酸钠B．阿司匹林C．苯甲酸钠D．盐酸利多卡因E．酚磺乙胺29．阿司匹林片剂可以采用的含量测定方法为（）。
A．亚硝酸钠法B．水解后剩余滴定法C．紫外分光光度法D．紫外分光光度法E．非水碱量法30．两步滴定法测定乙酰水杨酸片含量时，第一步消耗的NaOH的作用是( )。
A．中和乙酰水杨酸分子中的游离酸B．水解酯键•C．中和游离水杨酸D．中和片剂中可能加入的有机酸E．中和游离醋酸31．乙酰水杨酸制剂可采用的含量测定方法有( )。
A．非水滴定法B．水解后剩余滴定法C．两步滴定法D．柱色谱法E．双相滴定法32．药用芳酸一般为弱酸，其酸性( )。
A．较碳酸弱B．较盐酸弱C．较酚类强D．较醇类强E．较碳酸强33．乙酰水杨酸原料需要作澄清度检查，这项检查主要是检查( )。
A．酚类杂质B．游离水杨酸C．游离乙酸D．苯酯类杂质E．苯甲酸三、问答题34．阐述芳酸类药物的结构特点和主要理化性质．35．乙酰水杨酸及其制剂中的游离水杨酸是如何引入的?简述检查方法的原理及其限量36．酸碱滴定法测定乙酰水杨酸的含量，加中性乙醇的作用是什么?37．用水解后剩余滴定法测定乙酰水杨酸含量时要进行同样条件下的空白试验，为什么?38．对氨基水杨酸钠中的特殊杂质是什么?试述检查这种杂质的方法和原理．39．阿司匹林含量测定通常采用哪几种方法?各有何优缺点?参考答案一、最佳选择题1．E；2．B；3．B；4．A；5．E；6．A；7．C；8．E；9．C；10．E；11．E；12．B；13．E；14．A；15．A；16．D;17．A；18．D；19．C；20．B；21．C；22．B。
二、多项选择题23．A、B、C、D；24．B、D；25．A、B、C、D、E；26．A、C、D；27．C、D、E；28．A、C；29．C、D；30．A、C、D、E；31．C、D；32．A、B、C；33．A、D。
三、论述题34．(1)物理性质：①具有一定的熔点；②溶解性：游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金属盐及其他盐易溶于水，难溶于有机溶剂。
(2)化学性质：①芳酸具游离羧基，呈酸性，其pKa为3～6，属中等强度的酸或弱酸；一X；一NO2、一OH等吸电子取代基存在使酸性增强，一CH3、一NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱。
邻位被取代基取代后酸性增强的程度大于间位、对位取代，尤其是邻位被酚羟基取代，由于形成分子内氢健，酸性大为增强。
②芳酸碱金属盐易溶于水，水解，溶液呈碱性，但碱性太弱，所以其含量测定方法为双相滴定法或非水碱量法。
③芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别；利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质，芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量；芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质。
④芳酸类药物分子结构中有共轭体系，在紫外光区一定波长处有特征吸收，可用作鉴别和含量测定的依据；本类药物有特征官能团，在红外光区有吸收，可用红外光谱法鉴别本类药物。
⑤取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定。
如具有酚羟基的药物可用FeCI3反应鉴别；具有芳伯氨基的药物可用重氮化—偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。
35．原料残存(生产过程中乙酰化不完全)、水解产生(贮存过程中水解产生)。
选用的检查方法为对照法。
反应原理为三氯化铁反应。
限量：0.1％；阿司匹林片：0.3％；阿司匹林肠溶片：1.5％；阿司匹林栓：1.0％(HPLC法)。
36．溶解阿司匹林且防止酯键水解。
“中性”是对中和法所用的指示剂而言。
37．为了消除在实验过程中吸收的二氧化碳的影响。
38．对氨基水杨酸钠中的特殊杂质是间氨基酚。
ChP(2000)采用的方法为双相滴定法。
利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，间氨基酚溶于乙醚的性质，使二者分离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴定，控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量．39．(1)直接酸碱滴定法：优点是简便、快速；缺点是酯键水解干扰(不断搅拌、快速滴定)，酸性杂质干扰(如水杨酸)。
不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定。
(2)水解后剩余滴定法：优点是消除了酯键水解的干扰，缺点是酸性杂质干扰。
•(3)两步滴定法：其优点是消除了酯键水解的干扰和酸性杂质干扰。
(4)HPLC法：优点是具有分离杂质的能力。