细胞内吞的研究进展

收稿日期：2013-11-05

基金项目：国家自然科学基金项目(81041088) *通信作者：E-mail: hchen@ 细胞内吞的研究进展范真真，陈虹*，黄秉仁

(中国医学科学院&北京协和医学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室，北京 100005)

摘要：细胞外基质的各种分子经细胞膜进入真核细胞是一个复杂的过程。细胞内吞是通过细胞质膜的变形运动将细胞外物质转运入细胞内的过程。不同的细胞内吞途径需要不同的蛋白质分子参与，引起不同的信号转导通路。目前认为细胞内吞和膜转运是细胞对其信号转导过程的一种精密的组织安排，细胞内吞在细胞信号转导，维持机体动态平衡方面起着重要作用。细胞内吞途径通常可以分为网格蛋白依赖的内吞和非网格蛋白依赖的内吞，其中后者包括陷窝蛋白依赖和非陷窝蛋白依赖的内吞，以及巨胞饮介导的内吞。本文将就这几种主要细胞内吞途径及与细胞信号转导通路关系的研究进展予以介绍。

关键词：细胞内吞；网格蛋白；陷窝蛋白；发动蛋白；巨胞饮

Research progress of cell endocytosis

FAN Zhenzhen, CHEN Hong*, HUANG Bingren

(The National laboratory of Medical Molecular Biology, Department of Biochemistry & Molecular Biology,

Institute of Basic Medical Sciences, Chinese Academy of Medical Sciences & School of Basic Medicine,

Peking Union Medical College, Beijing 100005, China)

Abstract: It is a complex process for the movement of multiple extracellular matrix molecules crossing the eukaryotic cell membrane. Endocytosis is such a process, through which extracellular materials can be transported across the membrane. Different endocytosis pathways require the participation of diverse protein factors, which can activate different signaling pathways. Currently, endocytosis and membrane trafficking are considered to be precise and highly organized in cellular signaling transduction system. In addition, endocytosis plays key roles in cellular signaling and homeostasis. In general, endocytosis can be divided into two types: the clathrin-dependent and clathrin-independent endocytosis pathways. The clathrin-independent endocytosis pathways could be subdivided into three categories: caveolin-dependent endocytosis, caveolin-independent endocytosis and macropinocytosis. In this review, we will outline the research advance in the relationship be-tween the main endocytosis pathways and cell signaling transduction.

Key Words: cell endocytosis; clathrin; caveolin; dynamin; macropinocytosis

细胞内吞作用(endocytosis)长期以来一直被认为是细胞将营养物质和与膜相关分子内置化的一个简单过程。而就细胞信号转导而言，细胞膜受体介导的细胞内吞则被认为是通过内体到溶酶体，将膜受体及其配基-信号分子降解而使信号衰减或终止的过程。但是这种观点在过去的十余年间发生了根本的变化。1996年Vieira等[1]在Science 上首次报道了表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)由经典的网格蛋白(clathrin)依赖的内吞途径所产生的细胞信号转导级联反

范真真, 等. 细胞内吞的研究进展· 493 ·

应，指出细胞膜内吞转运活化的EGFR 不仅使EGFR 的信号衰减，而且在建立和调控特定的信号转导通路上发挥了关键作用。这一开创性的研究给人们以新的视野，认识到了细胞内吞、膜转运与信号转导网络之间存在的错综复杂的关系[2-5]。

目前一般把细胞内吞分为两种类型，网格蛋白依赖的内吞和非网格蛋白依赖的内吞，而非网格蛋白依赖的内吞主要包括陷窝蛋白(caveolin)依

赖的内吞、非陷窝蛋白依赖的内吞，以及介导大分子或病毒等进入细胞的巨胞饮(macropinocytosis)和吞噬(phagocytosis)等(图1)[6]。网格蛋白依赖的内吞是目前研究得最为清楚的一种内吞途径，它存在于所有已知的真核细胞中，需要多种蛋白质的参与。其它非网格蛋白依赖的内吞的研究也已取得了很大进展，但其具体的分子机制和运送物质的特异性尚不是很明确[7]

。

细胞内吞途径从左至右依次为：吞噬(phagocytosis)、巨胞饮(macropinocytosis)、网格蛋白依赖的内吞(clathrin-dependent endocytosis)、陷窝蛋白依赖的内吞(caveolin-dependent endocytosis)、非网格蛋白及陷窝蛋白依赖的内吞(clathrin-and caveolin-independent pathways)。

图1　细胞内吞途径示意图[6]

1 网格蛋白依赖的内吞

网格蛋白是由3条重链蛋白(相对分子质量约为190 000)和3条与重链蛋白紧密伴随的轻链蛋白(相对分子质量约为25 000)组成的蛋白质复合体，形成3个曲臂，而许多网格蛋白的曲臂部分交织在一起，就形成一个具有5边形网孔的笼子，因此网格蛋白有时也被称为笼形蛋白[8]。

网格蛋白依赖的内吞过程大体可以分为四个步骤[7-9]：(1)网格蛋白包被小窝的成核化(nucleation of clathrin-coated pits)：这是一个随机的过程，主要依赖于FCHo1/2(Fer/Cip4 homology domain-only proteins 1 and 2)、Eps l5(EGFR pathway sub-strate-15)和交叉蛋白-1(intersectin-1)组成的蛋白复合体参与。在网格蛋白包被形成前，这个复合体

汇集在包被小窝的核心位置，通过Eps l5上多个衔接蛋白-2(adaptor protein 2, AP-2)的结合位点，募集AP-2。随后网格蛋白再被AP-2募集到细胞质膜表面。参与网格蛋白招募过程的另一类结构和功能不同的重要蛋白是装配蛋白-180(assembly protein 180, AP180)。AP180不能识别被转运分子，但是它具有很强的组装蛋白活性，可以辅助网格蛋白形成具有一定大小的均匀包被结构。AP180是一种在神经组织特异性表达的蛋白。研究表明，AP180的N-端同源结构域[AP180 N-terminal homology (ANTH) domain]可以和小突触小泡蛋白II(synapto-brevin II)的可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体(soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor, SNARE)相互作用，不