药物性肾损伤的发生机制与防治原则

药物性肾损伤的发生机制与防治原则
▲１０００４５ 首都医科大学附属北京儿童医院肾内科 孟繁英
荩荩荩肾脏易发生药源性损伤的原因
肾脏血流丰富，虽仅占体重 的 ０．４％～０．５％，但其血流占心搏 出量的 ２０％～２５％，因此大量药物 可随血流到达肾脏引起病变。
肾脏耗氧量大，肾组织代谢 率高，多种酶作用活跃，故易受 损伤；若在缺血缺氧状况下，肾
按病情进展快慢可引起急 性和慢性肾衰。急性肾功能衰 竭多在服用中药后较短时间内 发生，常有明显的胃肠道症 状，很快出现氮质血症、少 尿、无尿。病理表现为急性肾 小管坏死，也可为急性间质性 肾炎，预后一般较好，及时停 药并给予支持治疗常可恢复。 慢性肾衰起病隐匿，呈进行性 发展，多表现为肾小管间质纤 维化，病变较难逆。
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２００９ 年 １１ 月 １５ 日
资料表明，近 １０ 余年 来药物性肾损伤发生率呈 上升趋势。能够导致不同 程度肾损害的药物达千余 种，它们通过一种或多种 致病机制发挥毒性作用导 致肾损害，在某些患者中 更容易发生药物相关性肾 损伤。因此，深入了解药 物性肾损伤的发病机制和 药物相关的危险因素，对 于药物性肾损伤的预防和 早期干预意义重大。
脏的负担加重，更易造成损伤。 肾脏的逆流倍增机制使许多
药物在肾小管腔内被浓缩，到达 肾髓质乳头区的浓度甚高，使肾 小管细胞变性坏死发生率增高。
肾脏为多种药物或其代谢产 物进行排泄过滤的场所，故药物
或其代谢产物在滤过、再吸收、
肾脏存在基础病更易引发药
排泄过程中易损伤肾脏，特别在 物性肾损伤。如肾功能不全患者
●马兜铃酸造成的肾损伤
常见的含马兜铃酸的中草 药有关木通、淮木通、广防己、 汉中防己、青木香、天仙藤、 朱砂莲等。中成药包括含关木 通的龙胆泻肝丸，含青木香的 冠心苏合丸、耳聋丸、大黄清 胃丸、分清五淋丸、当归四逆 丸、排石冲剂等。
根据马兜铃酸肾病病程进 展和病变程度，目前国内一般 将马兜铃酸肾病分为急性型、 慢性型和肾小管功能障碍型。 与其他药物引起的肾脏损害比 较，马兜铃酸肾病具有许多独 特之处，即使停药后很长一段 时间也可引起肾损害，且迁延 不愈，终致慢性间质纤维化和 肾功能衰竭。
质紊乱。重症、病情复杂者，常 例高度水肿呈肾病综合征表现。
不可恢复而逐渐演变成慢性肾功
急性梗阻性肾病 由于药物
能不全，需依靠透析治疗以维持 引起尿路梗阻，致使突然发生无
生命。
尿及血尿素氮迅速升高，一旦梗
急性间质性肾炎 ①全身过 阻解除，尿量增多，血尿素氮可
敏反应：主要是药物热、药疹、 降至正常。
血嗜酸粒细胞增多、淋巴结肿大
免疫炎症反应 药物可作为 伤与药物剂量无关。
半抗原，沉积在肾小球、肾小管
梗阻性病变 药物本身或其
基膜，从而激活补体引起损伤， 代谢产物引起机体代谢改变，于
损伤肾固有细胞又产生新抗原， 肾内形成结晶，造成阻塞性肾病
此外坏死肾小管上皮亦成为抗 变，如磺胺药引起结晶尿，抗肿
原，致使自身抗体形成。此类损 瘤药产生尿酸结晶阻塞致肾病变。
药物性肾损伤的防治原则
●严格掌握各种药物适应证，避免滥用。 ●药物应用中注意剂量、疗程，用药期间严密监测尿酶、尿 蛋白及肾功能。对某些有肾损害高危因素者，药物应慎用或减量。 如婴幼儿、营养状况差、肾功能不全者，应尽量避免使用本类药 物；必须要用的，应根据具体情况减量或延长给药间隔时间。 ●数种药物并用时，注意药物间的相互作用。 ●有些用药可采取预防措施，如磺胺等易在尿中形成结晶者， 用药期间多饮水、碱化尿液；使用两性霉素、环孢素 Ａ，可同时 用钙离子拮抗剂，以减轻其对肾的影响。 ●一旦发现有肾损害，应立即停药，根据不同药物种类及 其临床表现给予相应处理。
药物蓄积 由于药物在体 内排泄的时间不同，一些排泄 缓慢的药物，亦不能忽视其长 期累积所造成的不良反应，如 长期服用特别容易引起肾小管 及间质的病变。如国外研究就 有因长期服用含有防己、厚朴 的减肥中药而引起慢性间质性 肾炎的报告，再如朱砂及一些 含有朱砂的中成药可致汞毒性 肾损害。
药源品种 大多是滥用或 误用中草药而致。新近出版的 《中华本草》考证：正品木通为 木通科植物木通，含木通皂 苷，利尿作用确切；川木通为 毛茛科铁线莲属植物绣球藤； 而历代本草所载的木通也为木 通科植物木通，但目前商品流 通药材多为马兜铃科关木通， 具有肾毒性。
为了避免中药对肾脏的损 害，应重视其预防措施。首 先，尽量不使用含肾毒性成分 的药物，如对于马兜铃酸肾 病，国外有学者甚至提出禁用 含马兜铃酸成分的药物。其 次，提高对中草药肾毒性的认 识，严格按《药典》规定剂量用 药，从小剂量开始，避免长期 服用。另外，要重视对中药肾 毒性的认识及安全用药教育， 注意患者的年龄、性别等，对 孕妇、儿童及过敏者慎用有毒 中药。最后，加强中草药不良 反应的监测。
缺血性损伤 药物可通过影 响肾血管或全身血管、血液动力学 改变致缺血性损伤。如环孢素引发 肾血管内皮细胞损伤，丙硫氧嘧 啶、甲硫咪唑通过抗中性粒细胞 胞浆抗体损伤肾血管内皮细胞。
代谢紊乱 抗肿瘤药物可引 起肿瘤细胞溶解综合征，表现为 尿酸增加、高血钙等，导致肾损 伤；糖皮质激素引起糖、蛋白质 代谢紊乱，利尿剂引起水电解质 紊乱，导致肾损伤。
肾功能不全时更明显。
抗菌药物不能正常排出，致使药
肾脏具有酸化尿液之功能， 物半衰期延长引起蓄积，导致肾
其 ｐＨ 的改变有可能影响药物的 损害；肾病综合征患者低白蛋白
溶解性，可发生肾小管内沉积、 血症，使循环中游离型药物浓度
堵塞而损伤肾脏。
增加，增加了肾损伤机会。
荩荩荩药物性肾损伤的发生机制
直接肾毒性 药物本身或其 代谢产物经肾排出时可直接产生毒 性作用。通过损及细胞膜，改变膜 的通透性和离子传输功能，或破坏 胞浆线粒体抑制酶活性和蛋白合 成，导致肾小管上皮细胞坏死。
马兜铃酸肾病以慢性肾衰 竭居多，其临床特征包括病人 早期表现为严重贫血、轻度蛋 白尿和管型尿，半数病人血压 正常，但肾活组织检查发现肾
皮质从深层到浅层的间质发生 广泛纤维化，萎缩的肾小管和 肾小球逐渐增加。近半数病人 肾盏和输尿管的上皮发生恶性 病变。有报道称尿中 β２ 微球 蛋白、视黄醇结合蛋白和 Ｃｌａｒａ 细胞蛋白在马兜铃酸肾 病早期出现异常，可作为本病 的早期监测指标。
抗肿瘤药 利尿剂
抗惊厥药 免疫抑制剂 抗甲状腺功能亢进药物 中草药及中药制剂
重金属
常用药物 氨基糖苷类、β－ 内酰胺类、磺胺类等 水杨酸类如乙酰水杨酸，类胺类如乙酰胺基酚， 吡唑酮类如保泰松，有机酸类如布洛芬等 顺铂、别嘌呤醇、甲氨蝶呤、环磷酰胺等 氨苯喋啶、呋塞米、噻嗪类、甘露醇、低分子 右旋糖酐等 苯妥英钠、卡马西平等 环孢素、他可莫司等 丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等 含马兜铃酸类中药，如关木通、广防己、青木香、 马钱子、雷公藤；中成药，如龙胆泻肝丸等 汞、铅、锂、金、砷等
药源污染 如生蜂蜜的蜜 源来自雷公藤、钩吻等有毒植物 之花，则可致中毒；或中药种植 过程中，使用农药过多；或种植 的土壤、大气、水质等受周围有 毒环境污染，使中药药源造成污 染，而引起服用中毒。
●中草药引起肾损伤的临 床表现
中药引起肾脏损害时表现各
异，通常有全身症状和泌尿系统 表现。全身症状有乏力、食欲不 振、恶心呕吐、皮肤瘙痒、贫 血、心慌、气短等，泌尿系统的 表现以肾衰和各种肾炎为主。
●治疗及预防
关于中草药引起肾损伤的 治疗，目前尚无成熟的治疗方 案。一般药物引起的肾损伤， 只要及时诊断，果断终止此类 药物的应用，肾功能可以迅速 改善，多数病人可完全恢复。 对于出现肾功能衰竭患者，急 性期可按急性肾小管坏死紧急 救治。鉴于小剂量肾上腺皮质 激素可以延缓早期慢性肾衰竭 进展，现国内外学者普遍主张 应用类固醇激素治疗慢性马兜 铃酸肾病，认为激素疗效可能 与抑制细胞因子及抗纤维化有 关。对于终末期肾脏疾病患者 行透析或肾移植。
其 他 可表现为尿崩症、
等；②肾脏表现：程度不一的蛋 水电解质紊乱或缓慢进展的肾功
白尿、血尿、白细胞尿、嗜酸细 能减退等。
荩荩荩常见有肾损伤倾向的药物
目前临床使用的药物中很大部分都有致肾损害的可能，将这些 常见药物根 常见有肾损伤倾向的药物
药物类别 抗生素类 非甾体类消炎药
常用中草药引起的药物性肾损伤
▲１０００４５ 首都医科大学附属北京儿童医院肾内科 周楠
●中药引起肾毒性的原因
用量过大 中药在短时间 内用量大是引起肾毒性的主要 原因。例如，《中华人民共和国 药典》规定木通的临床规定用量 为 ３～６ ｇ／ 日。但从文献报道 的木通中毒事例来看，每日服 用总量 １０～２０ ｇ，有人甚至达 到 ５０～２００ ｇ。
荩荩荩药物性肾损伤的主要临床类型
急性肾衰竭 药物肾毒性所 胞尿、肾功能减退直至肾衰竭。
致急性肾衰竭多为非少尿型，但
急性肾炎综合征或肾病综合
血肌酐、尿素氮快速升高，肌酐 征 由于药物引起免疫反应导致
清除率下降，尿比重及尿渗透压 肾小球肾炎临床表现呈蛋白尿、
下降，可伴代谢性酸中毒及电解 血尿、血压升高及水肿，少数病